Патент ссср 309516
309516
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Йоветскик
Социалистическик
Реслублик
Зависимый от патента №
МПК С 074 53/06
Заявлено 20.1Х.1968 (№ 1272981/23-4) Приоритет 02.11.1967, № 70798/1967, Япония
Опубликовано 09.VII.1971. Бюллетень № 22
Дата опубликования описания 20. IX.1971
УДК 547.8.07(088.8) Авторы изобретения
Иностранцы
Хисао Ямамото, Сигехо Инаба, Тадаси Окамото, Тосиюки Хирохаси, Кикуо Исизуми, Мисихиро Ямамото, Изаму Маруяма, Казуо Мори и Цуеси Кобаяси (Япония) Иностранная фирма
«Сумитомо Кемикал Ко., Лтдл (Япония) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА
Изобретение может найти широкое применение в фармацевтической промышленности.
Известен способ получения производных бензодиазепина общей формулы
СН
11 — С
Rs где R) — водород, галоген, нитрогруппа и др.;
R2 — водород, низший алкил и др.
Способ заключается в том, что из 2-aMmoбензофенона и хлорангидрида фталилглицидина получают 2-фталилглициламинобензофенон. Последний нагревают в присутствии гидразингидрата. Полученные промежуточные продукты непосредственно после этого подвергают щелочному гидролизу. Целевые продукты выделяют известными приемами.
С целью упрощения технологического процесса предлагается способ получения производных бензодиазепина общей формулы
Комитет оо делам изобретений и открытий лри Совете Министров
СССР
Св Нб
N сн
Я-С ! II а,о
10 где Х вЂ” атом галогена;
R< — атом водорода, низший алкил, имеющий 1 — 3 углеродных атома, или циклоалкилметил, имеющий 4 — 7 углеродных атомов;
Rz — атом водорода или галогена.
Способ заключается в том, что 2-аминометилиндольные производные общей формулы
25 где Х, Rg u Rg имеют указанные выше значения, обрабатывают окисляющим агентом, например хромовой кислотой, озоном, перекисью водорода. Реакцию проводят при комнатной
309516
20 температуре в присутствии растворителя с последующим выделением целевого продукта известными приемами.
Пример 1. К раствору 3 г хромового ангидрида в 3 мл воды постепенно добавляют раствор 2,9 г 2-аминометил-5-хлор-3-(о-хлорфенил)-индола в 20 мл уксусной кислоты.
Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 26 час. В реакционную смесь добавляют 10 мл воды, затем 50 мл 28О/о-ного раствора гидроокиси аммония при перемешивании и охлаждении. Смесь экстрагируют хлороформом, органический слой отделяют, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают посредством хроматографии на силикагеле. Получают 7-хлор-5(о-хлорфенил)-1,3-дигидро -2Н-1,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 199 — 201 С.
Пример 2. К раствору 40 г хромового ангидрида в 30 мл воды постепенно добавляют суспензию 40 г 2-аминометил-5-хлор-3- (офторфенил) -индолхлоргидрата в 400 мл уксусной кислоты при температуре 15 — 20 С. Смесь перемешивают при комнатной температуре всю ночь, а затем добавляют 850 мл 28 /о-ного раствора гидроокиси аммония, 850 мл воды и 700 мл хлористого метилена при перемешивании и охлаждении.
Водный слой отделяют и экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой объединяют и концентрируют в вакууме. Остаток растирают с бензолом, затем фильтруют, промывают бензолом и сушат. В результате получают 18 г сырого продукта, который перекристаллизовывают и получают 4,5 г 7-хлор5- (о-фторфенил) - 1,3 - дигидро - 2Н - 1,4 - бензодиазепин-2-она хлоргидрата с т. пл. 205 С (разложение).
Пример 3. Раствор 3 г хромового ангидрида в 3 мл воды постепенно добавляют к суспензии 3,6 г 1-циклопропилметил-2-амино-3- (о - фторфенил) -5 - хлориндолхлоргидра га при температуре ниже 25 С. После перемешивания при комнатной температуре всю ночь реакционную смесь выливают в ледяную воду, подщелачивают водным раствором гидроокиси аммония и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой сушат сульфатом натрия, и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографически. Получают 1-циклопропилметил-5- (офторфенил) -7-хлор - 1,3 - дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он. Ультрафиолетовый спектр поглощения liravc 229,314 тр. Инфракрасный спектр поглощения v„„", 3080, 1670 см — .
Найдено, /о. С 61,42; Н 4,58; N 8,04.
C 9H )gNgOC IF.
Вычислено, %. С 61,57; Н 4,70; N 8,17.
Пример 4. Раствор 60 г хромового ангидрида в 40 мл воды постепенно добавляют
4 к суспензии 60 г 2-аминометил-1-метил-5-хлор3- (о-фторфенил) -индолхлоргидрата в 600 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре всю ночь. К реакционной смеси добавляют 1,1 л эфира и 1 л воды, а затем 800 мл 28%-ного раствора гидроокиси аммония небольшими порциями. Эфирный слой отделяют, промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении.
Остаток (51,8 г) растворяют в 100 мл этанола, и в раствор добавляют 20О/О-ный раствор этилового спирта, насыщенного хлористым водородом. Смесь охлаждают. Осадок собирают путем фильтрации. Получают 46,5 г
1-метил-7-хлор-5 - (о-фторфенил) - 1,3 - дигидро2Н-1,4-бензодиазепин-2-он хлоргидрата с т. пл.
218 С (разложение). После перекристаллизации из этанола т. пл. 218,5 — 219 С (разложение).
Найдено, /О. С 56,72; N 8,13.
C,gH,gN OCIF НСI.
Вычислено, /о. .С 56,65; N 8,26.
Аналогичным образом получены следующие соединения:
5- (о-хлорфенил) - 1,3 - дигидро - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
5- (о-фторфенил) — 1,3 - дигидро - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
5- (о-хлорфенил) - 7 - хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4бензодиазепин-2-он;
5- (о-фторфенил) — 7-хлор-1,3 - дигидро-2Н-1,4бензодиазепин-2-он;
5- (о-бромфенил) -7-хлор - 1,3-дигидро-2Н-1,4бензодиазепин-2-он;
5- (о-хлор фени л) — 7 - хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4бензодиазепин-2-он;
5-(р-хлорфенил) -7-бром-1,3 - дигидро-2Н-1,4бензодиазепин-2-он;
1-метил-5- (о-хлорфенил) -7 - хлор - 1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
1-метил -5 -(о-фторфенил) -7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
1-метил-5 - (о-фторфенил) -7-бром-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
1-этил-5- (о-фторфенил) -7 — хлор-1,3-дигидро2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
1-пропил-5- (о-фторфенил) - 7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
1-циклопропилметил -5- (о-фторфенил) -1,3дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
1-циклопропилметил - 5 - (о - хлорфенил)-1,3дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
1-циклопропилметил — 5-(о в фторфенил) -7хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
1-циклопентилметил -5-(о - фторфенил) -7хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
1-циклопропилметил - 5 - (о - хлорфенил) - 7хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
1 - циклопропилметил -5-(о -фторфенил) -9хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
1- циклопропилметил - 5 - (о - фторфенил) - 7бром-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
1-циклобутилметил -5- (о-фторфенил) -7-хлор1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
309516
Предмет изобретения
М CH2NH2
R, R2 где х — галоид;
Составитель Л. Малышева
Редактор Н. Вирко Техред Л. Л. Евдонов Корректор Н. Рождественская
Заказ 2520/14 Изд. № 1065 Тираж 473 Подписное
ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР
Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Типография, пр. Сапунова, 2
1- циклопентилметил - 5 - (о - фторфенил) - 7бром-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;
1-циклогексилметил - 5 - (о — фторфенил) - 7хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.
Способ получения производных бензодиазепина общей формулы
Ri — водород, низший алкильный радикал, содержащий 1 — 3 углеродных атомов или циклоалкилметильный радикал, содержащий
4 — 7 углеродных атомов;
5 Кз — водород или галоид, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, производные 2-аминометплиндола общей формулы
15 где Х, Кт и R имеют указанные выше значения, обрабатывают окисляющим агентом, например хромовой кислотой, озоном, перекисью водорода, с последующим выделением целе20 вого продукта известными приемами.
