Вптб10й €51д;г.тг;!г?5т?яш145исп511

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистиыеских

Республик

Заг.исимый от патента №

Заявлено 07.VII.1969 (№ 1345273/23-4)

Приоритет 12Л П.1968, № А 6777/68, Австрия

Опубликовано 20.111.1973. Бюллетень № 15

Государственный квинтет

Совета Министров СССР оо делаы изаоретений и открытий

Дата опубликования описания 12.IV 1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Карл-Хейнц Вебер, Херберт Мерц и Карл Цейле (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«К. Х. Боерингер Зон» (Федсратпвная Республика Германии) г

- .,;,lÄ i(iii i 4>

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5-АРИЛ-1Н-1,5-БЕНЗОДИАЗЕПИ Н-2,4-(3Н,5Н)-ДИОНА

R> — атом водорода или метил;

Ка — нафтил, пиримидинил, ппразинил, пиридазинил, тиенил, фурил или ппридил, причем пиридил может быть замещсн метилом или атомом галогена, или группа

« 1 5 — («

R4 — атом водорода, метил, метокси-, трифторметнльпая или циангруппа, атом галогена, низшая ацильная или алкоксикарбонильная группа;

Ка — атом водорода, метил, этил, метокси-, трифторметильная, циано- пли нитрогруппа, низшая ацильная или алкоксикарбонильная группа, атом галогена; гп

Rg — атом водорода, метильная, этильная или метоксигруппа, атом галогсна, заключается в том, что IН-1,5-бснзодиазепин2,4-дион общей формулы II

3т 0

Ц.сн-в, (и) g — c»

7 11

R, У О

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в медицине в качестве лекарственных препаратов.

Способ получения производных 5-арил- I Н1,5-бензодиазепин-2,4- (ЗН,5Н) -диона общей формулы 1 о

II — С сн-8< (И, l

Я вЂ” С

В О где К1 — прямой или разветвленный алкильный радикал с 1 — 4 атомами углерода, который может быть замещен окси-, алкокси- или ацилоксигруппой, диалкиламиногруппой с 2 — 4 углеродными атомами или пяти- или шестичленным гетероциклическим кольцом, связанным через атом азота с алкильной цепью; аллильный радикал, замещенный одной или двумя метильными группами или атомом хлора; циклогексил, циклоалкилметил, циклоалкенилметил с 4 — 7 атомами углерода; арил, замещенный одной или двумя метильными или метоксигруппами или атомом галогена; фенилалкил с 7 — 8 атомами углерода; гетероарил;

I .Ч. Кл. С 07d 53/04 (1

) ! УД1(547.891.2 (088.8) 374825 где Ri, Ra и R4 имеют указанные значения, а

Y — атом водорода, щелочной металл или ацильная группа, подвергают взаимодействию с арилгалогенидом общей формулы III:

Х вЂ” Ra, где Ra имеет указанные значения, а

Х вЂ” атом галогена, при 90 — 180 С с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

Процесс можно проводить в присутствии порошка,мсди или ее солей, или их смесей. Процесс можно проводить с применением избытка или эквимолскулярного количества арилгалогенида общей формулы III: Х вЂ” R, (в случае применения полярного апротонпого растворителя). В качестве растворителя применяют диметилформамид, дпмстилсульфоксид.

Пример 1. 7-хлор-1-метил-5- (2-пиридил)1Н-1,5-бензодиазсшш-2,4- (ЗН,5Н) -диоп.

225 г (1 моль) 7-хлор-1-мстил-1Н-1,5-бензодиазепин-2,4- (ÇH,5Н) -диона, 147 г (1,5 моль) ацетата калия, 225 г (1,6 моль) о-бромпиридиня, 180 г порошка меди и 1300 мл димстилформамида в течение 15 час нагревают, размешивая до температуры 160 С. Смесь отсасывают в горячем виде пад небольшим количеством инфузорной земли и промывают

200 мл горячего димстилформамида. При охлаждении выделяется кристаллический продукт. Добавляют 2 л раствора аммиака, разбавленного вдвое, размешивают еще в течение 15 мин, отсасывают, промывают водой до свободного от меди состояния и псрекристаллизовывают полученный конечный продукт из ацетонитрила и, в заключение, из метиленхлорид-петролейного эфира. Выход 50 — 55% от теоретического т. пл. 231 — 233 С.

Исходный материал может быть получен следующим образом.

373 г (2 моль) 2-нитро-4-хлор-N-метилянилина, кипятят с 330 г моноэтилэфирхлорида малоповой кислоты в 1500 мл бензола в течение 2 — 3 час с обратным холодильником. После охлаждения, вымывания и выпаривания получают 590 г моноэтилэфиранилида 2-нитро4-хлор-N-метилмалоновой кислоты. 200 г этого эфира при гидрпровании в метаноле с никелем Ренея при 5 ати 20 С дают 137 r этилэфиранилида 2-амино-4-хлор-N-метилмалоновой кислоты с т. пл. 114 — 117 С.

В раствор из 81,5 г натрия в 7,25 л этапола при комнатной температуре добавляют 872,2 г аминоэфира. Натрисвая соль 7-хлор-1-метил1Н-1,5-бензодиазспин-2,4- (ÇH,5Н) -диона выпадает. Ее отсасывают, растворяют в 3 л воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой, отсасывают и высушивают при 100 С в вакууме.

Выход 596 г (82% от теоретического), т. пл.

215 — 217 С.

П р и м е,р 2. 1-метил-5-фснил-7-трифторметил-1Н-1,5-бензодиазепин-2,4 — (ÇH,5Н) — дион.

257 г (1 моль) 1-метил-7-трифторметил-1Н1,5-бснзодиазспип-2,4- (ЗН,5Н) -диона с т. пл.

192 — 194 С растворяют или суспепзируют в

1500 мл бромбензола и после добавления

150 г ацстатя калия и 250 г порошка меди кипятят с обратным холоди.;ьш ком в течение

3 — 4 чяс. После охлаждения разбавляют метилснхлоридом, отсасывают над покрытым инфузорной землей фильтром и фильтрат промывают 2 н. раствором едкого патра и водой. Органическую фазу высушивают, мстилепхлорид и бромбепзол отсасывают н остаток перекристаллизовывают из этанола и, в заключение, из метилснхлорид - изопропнлэфира. Выход

250 г (75% от теоретического), т. пл. 204—

205 С.

Пример 2а. 1-метил-5-фснил-7-трифтормстил-1Н-1,5-бепзодиязспип-2,4- (ÇH,5Н) - дион.

2,6 г (0,01 моль) 1-метил-7-трифторметил1Н-1,5-бепзодиазспнн-2,4- (ЗН,5Н) -диона, 10 мг свободного от воды сульфата меди и 50 мл бромбснзола кипятят с обратным холодильником в тсчснпс 10 час. Затем разбавляют метиленхлоридом, промывают разведенным аммиаком и, J3 заключение, раствором едкого натра и нодон. Высушенную органическую фазу выпаривают и остаток доводят изопропилэфиром до кристаллизации. Выход 1,5 г (45% от теоретического), т. пл. 204 — 205 С.

Пример 3. 7-хлор-1-мстил-5-фенил-1Н1,5-бензодиазепин-2,4- (ЗН,5Н) -дион.

245 г (1 моль) натрисвой соли 7-хлор-1-метил-1Н-1,5-бснзодиазепин-2,4 - (ÇH,5Н) - диона с 1,2 л бромбензола и 250 г порошка меди кипятят с обратным холодильником в течение

3 — 4 час. Обработка происходит аналогично примеру 2. После перскристаллизации из мстиленхлорид-изопропилэфира получают 122 г (40% от теоретического) конечного продукта, т. пл. 182 — 184 С.

П р и м с р 4. 7-хлор-1-мстил-5-фенил-1Н1,5-бепзодиазспин-2,4- (ÇH,5Н) -дион.

10 г 5-ацетил-7-хлор- I -метил- I Н-1,5-бепзодиазепин-2,4- (ЗН,5Н) -диона, 15 r ацетата калия, 10 г порошка меди и 60 мл бромбспзола кипятят с обратным холодильником в тсчение

6 час. Затем отсасывают над инфузорной землей, промывают мстилснхлоридом и выпаривают. После перекристаллизации из изопропаноля получают 8 г конечного продукта, т. пл.

180 — 182 С.

П р и м с р 5. 7-хлор-1,5-дифенил-1Н-1,5бспзодиазепин-2,4- (ЗН,5Н) -дион.

10 г 1-бснзоил-7-хлор-5-фепил-1Н-1,5-бснзодназепип-2,4- (ÇH,5Н) -диона подвсргают реакции обменного разложения с 60 мл бромбензола при условиях примера 4. Из метилепхлорид-изопропилэфира получают 6 г основного соединения с т. пл. 255 С.

Аналогично описанному способу получают следующие соединения (см. таблицу).

П р и м с р 5а. 1-метил-5- (2-нитрофснил) -7трифторметил-1,5-бензодиазепин-2,4- (ЗН,5Н) дион.

26 г (0,1 моль) 1-метил-7-трифтормстил-1,5бензодиазспин-2,4 (ÇH,5Н) -диона нагревают с

13 г ацстата калия, 1 г свободного от воды сульфата меди и 350 г о-хлорбензола в течение

1 час до 150 С. Затем, разбавляют мстиленR, 7 — Cf

7 — CI

7 — С!

СНз

7 — Cf

7 — Cf

10

7 — CI сн

7 — Cf

CH„, 7 — CI

СНз

7 — CI

14

Промер

СНз

СНЗ

СНЗ

СНз

Точка плавления, С

209 †2

173 †1

164 — 166

216 †2

225 †2

203 †2

201 †2

200 †2

190 †1

7 — Cf

15 сн

179 †1 н

16 сн

205 †2 сн, 17

126 †1

175 †1

7 — CI

222 †2

191 — 192

7 — CI

7 — Cl сн, 21

227 †2 сн

7 — Cl

202 †2

192 — 193

7 — Cl

40а

7 — Cl

206 †2

Пример

R, сн, сн3 сн, сна

СН3

СН3

374826

С.гН 5 осн, 0СН

Продолжение

Точка плавления, С

374825

Пример

R, R2

R3

С! ЕЗ

209 †2

7 — Cl

ОСН, С! ЕЗ

7 — Cl

183 †1

С вЂ” СН

II

27

СН

7 — Cl

205 †2

28

Сн.Н-, С,Е-Е5

Н

7 — С!

7 — CI

227 — 228

197 †1

7 — С!

177 †1

С5Н, 31

7 — CI

143 †1

158 †1

203 †2

С5Н, С"5.Н, 32

Н

7 — Cf

7 — Cl — С5Н

231 †2

7 — CI — С,Н, 244 †2

8 — С!

С) сн, — СнН

243 †2

8 — CI — СнН, 192 — 194

195 †1 — СН вЂ” СН, 7 — CI

201 †2

7 — С!

Н вЂ” C5H.;

176 †1

8 — СР3

38

39

41

42

43

44

46

47

48

49 — СН,— СНз — СН2 — СН2 — СНз — СН,— СН,.-СН, CH3 — СН сн, — (CHã13 — СН3 — СН2 — СН = СН, -« н «> сн г " сн, — СНз

СН3 — СНЗ вЂ” СН, — СН, — СН3 — СНз — СН, — СН, — СН вЂ” CH3 — СН вЂ” СН,— СНз — СН,— СН

Н

Н

Н

Е-I

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н вЂ” СН вЂ” С5Н5 — С5Н, — С,5Н . — С5Н, — С,.Н,— С,Н, — С„,Н, — С, Н 5 — С,,.Н, — С,Н, — С,Н5 — С,Н, г

СН5 СН3

8 — CF, 8 — ОСНз

7 — СН, Н

7 — ОСНз

8 — Cl

8 — СН, 6 — Cl

7 — F

7 — Br

7 — СО,СН, 7 — CI

П р 0 3 0 1 ill C H ll C

ТОЧК<1 ПЛаВЛЕния, C

130 — 131

162 — 164

194 †1

170 †1

132 †1

161 †1

154 †1

172 †1

185 †1

202 †2

145 †1

218 †2

374825

Пример

R, Q

7 — CF3

164 — 168 — СН

53 — С,н, 7 — CI

СНг Сон, 54

181 †1

8 — CI

194 †1 6

7 — CI

194 †1 съ

7 — С!

196 — 198

7 — Cl

148 — 149

8 — Cl — С,.Н

203 †2

7 — CF, — СН, 164 †1

7 — CI

204 †2

7 — Br

242 †2 — CH3

7 — С! — СН, 243 †2

Н

7 — CI

190

С,Н, 7 — CI

213 — 216

66

Н

C„H;

СгН, 7 — С!

7 — Cl

208 — 210

175 †1

С,;Н, 7 — Cl

148 †1 — СНг — СНз — СН,— СНз — СН,— СН, — (Снг) 3 — Сн3

Н,С

СН,— CH,—

Н.С вЂ” СН,— СН,— ОН вЂ” СНг — CH ОСНз бCH3

--СН,— Сн,— N.

СН

Продолжение

Точка плавления, - С

374825

R, Пример!!3

R) 69

С,Н, 7 — CI

210 †2

Снз

194 †1

0СН, 221 †2

СН3

8 — CI

С;Hз

208 †2

7 — Cl

СНз

190 †1

СН, 75

163 — 164

СН

Н сн

173 — 174

7 — С!

СН, С,Н, 155 †1

СН3

С,Н, 79

1!6

СНЗ

222 †2

Снз

207 †2

7 — Cl

СН вЂ” CH

Сн, СН, — СН3 — СНз — СН,— СН, — СН,— СНз — СН,— СН,— СН, CH3 — НС

СН, — СН,— СН3

СН3

Ф б

,б

7 — Cf

7 — СОСН, 7 — С!

7 — CI

Продолжение

Тоука плавления, С

165 †1

134 †1

374825

16

Пример

R(R3 г СН3 — НС

СН, 7 — Cl

Н

215 — 217

СьНь

7 — Br

201 — 203

Снз

7 — Cl

153 †1

С,Н, 7 — Cf

7 — CI

154 †1

153 †1

С,Н3

197 †1

7 — CI

С,Нь

7 — Cl

192 †1

89

197 †1

7 — Cl

156 — 158

7 — Cl

91

92

С.Н, С,нь

СВН4

175 — 178

164 — 165

135 †1

Н

Н

7 — CI

7 — CI

7 — Cl

С,Н

145

7 — CI

7 — С!

С,нз

156 †1

СНз

175 — 177

7 — СРз

СН3

7 — СРз

194 †1

I — СН,— СН3

СН вЂ” сн, снс

Сиз — СН,— CH = CH Cl

СНз ! — СН вЂ” CH,— Он — СН,— СНз — ОН

СН3

1 — Сн — СН,— ОН вЂ” СН,— СН,— ОСН3 — СН, ОСН, — СН,— СН,— ОС,Н3

С,Нь — СН.— СН,— N С,Н, — СН,— СН,— СН,— Cl

Пр одолжени"

Точка плавления, -С

Пример

R, Ra

7 — Вг

СН3

205 †2

7 — F

СН

190 †1

7 — CI

СН3

195 †1

100

7 — CF3

СН3

184 †1

101

7 — Cl

134 †1

105

7 — Cl

Сзн, 142 †1

106

175 †1

7 — СР, СНз

107

7 — CI

176 †1

108

7 — СРз

153 †1

109

7 — CI

216 †2

110

102

103

104 — (СНз)з — ОН вЂ” (CHà)ç ОН вЂ” CH СЙз — OH

СНз — СН,— СН,— N

СН вЂ” СН,— СН,— ОН сн,—, Н

Н

Сзнз

Сзна

С.нз

7 — CI

7 — СРз

7 — CF, Проди лжение

Точка плавления, С

211 †2

157 †1

153 †1

374825

Паоло 1жени"

Точка плавления, С

R, R, Пример

149 †1

7 — СРз — СН,— СН,— ОН

О

11 — СН,— СНз — Π— С вЂ” СНз

196 †1

7 — Cl

7 — CI

162 †1 — (СНз)зОН

yl02

7 — CI

182 — 183

114

7 †

260 †2

С,Н, сн

115

50 хлоридом, промывают разведенным аммиаком, раствором едкого патра и водой, высушивают органическую фазу и выпаривают растворитель. В остаток осторожно примешивают петролейный эфир, причем выпадает основное соединение, которое перекристаллизовывают из метиленхлорид-изопропилэфира. Выход 30 г (80% от теоретического), т. пл. 230 — 232 С. 40

Аналогично описанному способу получают следующие соединения (см. таблицу).

Предмет изобретения

1. Способ получения производных 5-арил- 45

1Н-1,5-бензодиазепин-2,4- (ЗН,5Н) -диона общей формулы 1 где Rl — прямой или разветвленный алкильный,радикал с 1 — 4 атомами углерода, который может быть замещен 60 окси-, алкокси- или ацилоксигруппой, диалкиламиногруппой с 2 — 4 углеродными атомами или пяти- или шестичленным гетероциклическим кольцом, связанным через атом азо- 65 та с алкильной цепью; аллильный радикал, замещенный одной или двумя метильными группами или атомом хлора; циклогексил, циклоалкилметил, циклоалкенилметил, с

4 — 7 атомами углерода; арил, замещенный одной или двумя метильными или метоксигруппами или атомом галогена; фенилалкил с

7 — 8 атомами углерода; гетероарил;

R> — атом водорода или метил;

R3 — нафтил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тиенил, фурил или пиридил, причем пиридил может быть замещен метилом или атомом галогена, или группа

R4 — атом водорода, .метил, метокси-, трифторметильная или циангруппа, атом галогена, низшая ацильная или ал,коксикарбонильная группа;

Ка — атом водорода, метил, этил, метокси-, трифторметильная, циано, или нитрогруппа, низшая ацильная или алкоксикарбонильная группа, атом галогена;

374825

9 0

1 II. СГCH BP (0) х с

И

Y О

Составитель Т. Архипова

Редактор Т. Загребельная Техред д. Куклина Корректор М. Лейзерман

Заказ 658/! Изд № 572 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государствен ого комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, )К-35, Раушская наб., 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Rg — ятом Водорода, мстильняя, этильняя или мстоксигруппа, атом галогена, отличающийся тем, что соединение общей формулы 11 где R1, Ез и R4 имеют указанные значения, Y — атом водорода, щелочной металл или ацильная группа, подверга1от взаимодействию с арилгалогенидом общей формулы III:

Х вЂ” 14, где Rз имеет указанные значения, а

Х вЂ” атом галогена, при 90 — 180 С с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии порошка меди, сс солей или их смесей.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что

5 арилгалогенид общей формулы III: Х вЂ” R3 применяют в избытке.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят с эквимолекулярным количеством арилгалогенида общей формулы 111:

l0 Х вЂ” R3 в случае применения полярного апротонного растворителя, например диметилформамида.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что, если в исходном соединении общей формулы

15 II значение Y — атом водорода или ацильная группа, процесс проводят в присутствии щелочного агента, например ацетата щелочного металла, алкоголята щелочного металла, карбоната щелочного металла или бикарбонат

20 щелочного металла.