Способ получения 2-оксо-зн-1,2,4,5-тетрагидро-1,5- бензодиазепинов

г:1сеооюзная

na;;:.- -,—; .:"::. àñêàë и о и л о т ю ч г

326I9I

Союз Советских

Социалистических

Республик

ИЗОБРЕТЕНЙЯ

Х АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕХЬт,ТЗУ

Зависимое от авт. свидетельства М

Заявлено 12 111.1970 (Ле 1411607/23-4) с присоединением заявки ¹

Приоритет

Опубликовано 19.1.1972, Бюллетень ¹ 4

Дата опубликования описания 28.11,197"

М. Кл. С 07d 53/04

Комитет по делам иаобретений н открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.891,2 (088.8) Авторы изобретения

Заявители

A. H. Кост, 3. Ф. Соломко и Л. H. Половина

Днепропетровский государственный университег и Московский государственныч университет

СПОСОЬ ПОЛУЧЕНИЯ

2-ОКСО-ЗН-1,2,4,5-ТЕТРАГИДPO-1,5-БЕНЗОДИЛЗEП И НОВ

Изобретение касается способа получения новых 2-оксо-8Н-1,2,4,5-тетрагидро-1,5-бензодиазепипов, которые могут найти применение в качестве лекарственных препаратов.

Известен способ получения соединений ряда 5

2-оксо-1,5-бензодиазепина путем взаимодействия о-нитроанилина с пропионовой кислотой с последующей восстановитсльной внутримолекулярной циклизацией полученного соединения в присутствии разбавленной соляной кис- 10 лоты.

В предлагаемом способе используют эфиры и амиды 6- (0-нитрофениламино) -пропионовой кислоты, что дает возможность получать новые соединения ряда 2-оксо-1,5-бензодиазепи- 15 на.

Способ получения 2-оксо-ЗН-1,2,4,5-тетрагидро-1,5-бензодиазепинов заключается в том, что эфиры или амиды N- (о-нитрофенил) + алапина или их замещенные, содержащие за- 20 местители в ароматическоът кольце, подвергают восстановительной циклизации с последующим выделением целевого продук га обычными способами.

1I р и м е р 1. Получение 2-оксо-ЗН-1,2,4,5- 25 тетрагидро-1,5-бензодиазе1 ина.

К смеси 2,24 г (0,01 моль) метилового эфира N-(о-нитрофенил)+аланина в 30 лтл метилового спирта и 18 м г концентрированной соляной кислоты прибавляют небольшими пор- 30 цпямп 4 г цинковой пыли в течение 0,5 «ас.

Реакционную смесь кшштяг 5 час. Окраска раствора изменяется от темно-вишневой до светло-желтой. Реакционную массу нейтрализуют содой до рН 7 — 8. Фильтрат упаривают и полученньш 2-оксо-31-!-1,2,4,5-тетрагидро-1,5бензодиазешш экстрагир ют Йензолом. Выход

1,12 г (69 " ), т. пл. 140,5 — 141 "С (из бензола), чго соответствует литературным данным.

l i ð и м с р 2. К 2,09 г (0,01 лоль) амида

Х-(о-ш|трофенил)-р-аланпна в 80,ил метанола и 18 лл концентрированной соляной кислоты прибавляют небольшими порцпявш 4 г цинковой пы,ш в течение 0,5 «ас. Реакционную смесь кипятят 5 — -6 час. Окраска раствора изменяется от темно-вишневой до светло-желтой.

Реакционную массу нейтрализуют содой до рН--8. Фильтрат упаривают, а 2-оксо-8Н-1,2, 4,5-тетрагидро-1,5-бензодиазешш экстрагируют бензолом. Выход 0,99 г (61Я>), т. пл. 140—

141 C (пз бензола).

1! р и м е р 3. I Iîëóчение 8-метоксп-2-оксо1,2,4,5-тетрагпдро-1,5-бензодпазеппна.

I(i,62 г (0,03 лоль) метилового эфира

N- (2-пптро-4-метоксифенил) +аланина в 90 лл метанола и 54 лл концентрированной соляной кислоты прибавляют небольшими порциями

12 г цинковой пыли в течение 0,5 «ас. Реакционную смесь кипятят 5 час. Окраска раствора изменяется от вишневой до светло-хкелтой.

326191

Предмет изобретения

Составитель Т. Архипова

Техред А. Камышникова Корректор H. Шевченко

Редактор 3. Горбунова

Заказ 501/12 Ид, № 118 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета llo делам изобретений и открытий прн Совете Министров СССР

Москва, УК-35., Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Реакционную массу нейтрализуют содой до рН 7 — 8. Фильтрат упаривают, а полученный

8-метокси - 2 - оксо - ЗН - 1,2,4,5-тетрагидро-1,5бензодиазепин зкстрагируют бензолом. Выход

2,94 г (51 /о), т, пл. 146,5 — 147 С. При хроматографировании в тонком слое окиси алюминия Rf 0,62 в системе бензолспирт (5:1).

Найдено, %. С 62,73, 62,98; Н 6,50, 6,71;

N 14,93, 15,02.

С оНт МзОа.

Вычислено, /о . .С 62,5; Н 6,25; N 14,58.

Пример 4. Получение 8-нитро-2-оксо-1,2, 4,5-тетрагидро-1,5-бензодиазепина.

В трехгорлую колбу с мешалкой, обратным холодильником, термометром и трубкой для ввода газа помещают смесь 5,08 г (0,02 люль) амида N-(2,4-динитрофенил)+аланина, 28 лл этанола и 24 мл водного аммиака (d=0,9 г/смз). Смесь нагревают до 45 С и пропускают ток сероводорода, поддерживая температуру реакционной смеси не выше 55 С.

Исходный амид растворяется, а по охлаждении раствора выпадает амид N- (2-амино-4нитрофенил)-Р-аланина. Выход 4,22 г (94%), т. пл. 202,5 — 203 С (из этанола). При хроматографировании в тонком слое окиси алюминия К1 0,21 в системе бензол — спирт (5:1).

Найдено, /о.. N 24,89, 25,01.

СзНт И40з.

Вычислено, %. N 25,0.

Смесь 1 г (0,004 л1оль) амида N-(2-амино4нитрофенил)галанина, 0,6 г серной кислоты и 7,2 мл воды кипятят 3 час. По охлаждении раствор нейтрализуют аммиаком до рН 8. Выпавший осадок отфильтровывают. Выход

8-нитро-2-оксо-1,2,4,5 - тетрагидро-1,5-бензоди1о азепина 0,76 г (91 /о), т. пл. 274,5 — 275 C (из зтанола). При хроматографировании в тонком слое окиси алюминия Rf 0,64 в системе бензол — спирт (5:1) .

Найдено, %. С 52,70; Н 4,6; N 20,3; 20,55.

15 С..Н,МзОз.

Вычислено, /о. С 53,15; Н 4,4; N 20,29.

20 Способ получения 2-оксо-ЗН-1,2,4,5-тетрагидро-1,5-бензодиазепинов, отличающийся тем, что эфиры или амиды N- (о-нитрофенил)+ алапина или их замещенные, содержащие заместители в ароматическом кольце, подверга25 ют восстановительной циклизации с выделением целевого продукта известными приемами.,