Способ получения производных 2-(низший алкил)- -3-(низший алкил)-4-фенил-3- или 4-циклогексен-

 

36874I

О П И CA Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Соеетскит

Социалистическиз

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 14Х.1969 (¹ 1330096/23-4)

Приоритет 14.V.1968, ¹ 728.900, США

М. Кл, С 07с 67/00

С 07с 69/74

С 07с 69/76

Комитет ло делам изобретений н открытий лри Совете Министров

СССР

Опубликовано 26.1.1973. Бюллетень № 9

УДК 547,595.3(088.8) Дата опубликования описан ия 4.IV.1973

Автор изобретения

Иностранец

Джордж Кармас (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Орто Фармасьютикал Корпорейшн» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-(НИЗШИЙ АЛКИЛ)-3-(НИЗШИЙ АЛКИЛ)-4-ФЕНИЛ-3- ИЛИ 4-ЦИКЛОГЕКСЕНКАРБИ НОЛОВ сн,он

H " В сн,о-с-н

В" O О

Изобретение относится к способу получения соединений общей формулы

R в которой R — водород, гидроксил, низшая алкоксигруппа, содержащая до 8 атомов углерода, низший алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или низший алкиламино, содержащий до 4 атомов углерода;

R — алкил или алкенил, содержащий до

20 атомов углерода, низший алкилциклоалкил, содержащий до 3 атомов углерода в алкиле, адамантил, пиридил, фурил, низшие алкилкарбоновые кислоты, соли щелочных металлов, сложные эфиры и карбаматы;

R" и R" — одинаковые или разные, низшие алкилы, содержащие до 3 атомов углерода.

Эти соединения по сравнению с известными производными 2-(низший алкил) -3-(низший алкил) -4-фенил-3- или 4-циклогексенкарбоновой кислоты обладают более интересной физиологической активностью.

Они являются сложными эфирами 2- (низший алкил)-3-(низший алкил)-4-фенил-3- илп

4-циклогексенкарбинола и поэтому могут быть получены этерификацией карбинола общей формулы где R, R" R" имеют вышеуказанные значения, кислотами общей формулы R СООН, галоидангидридами кислот общей формулы R ÑÎÕ, ангидридами кислот общей формулы

0 0 !! !!

R — С вЂ” 0 — С вЂ” R, и кетенами общей формулы O=C=CHR, 15 где R имеет вышеуказанные значения;

Х вЂ” галоид, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

Используемый в примерах (2-метил-3-этил4-фенил-4- илп 3-циклогексенпл-1) -метанол синтезируют согласно патенту США № 3.344.147.

Пример 1. (2-Метил-3-этил-4-фенил-3-циклогексенил-1) -метплацетат.

0,35 г (2-метил-3-этил-4-фенил-3-циклогексенпл-1)-метанола и 50 лтг и-толуолсульфокис лоты в 10 лтл уксусной кислоты нагревают

15 л. ин с обратным холодильником, разбавляют водой и экстрагируют гексаном. Экстракт

30 дважды промывают разбавлсшгым раствором

368741

3 карбоната калия, сушат и выпаривают. Маслянистый остаток перегоняют и получают

0,30 г ацетата, бесцветное масло, т. кип. 85—

90 С!0,001 л л .

Найдено, %: С 79,14; Н 8,64.

С18Н2402.

Вычислено, %: С 79,73; Н 8,88.

Пример 2. (2-Метил-3-этил-4-фенил-3-циклогексенил-1) -метилкаприлат.

Раствор 4 г Л4-циклогексенилкарбинола в

15 мл сухого пиридина перемешивают прп

0 — 5 С; добавляют к нему 1,5 мол. эквивалента хлорангидрида каприловой кислоты, образующуюся вязкую смесь перемешивают 15 мин при 25 С, нагревают 15 мин при 90 — 95 С и охлаждают. Добавляют 5 мл воды, энергично перемешивают 2 час, разбавляют 150 л л эфира, эфирный слой дважды промывают холодным 5%-пым раствором соляной кислоты для улаления пиридина и зачем дважды холодным

5%-ным раствором гидроокиси натрия. После сушки и выпаривания маслянистый остаток растворяют в смеси бензол-гексан и пропускают через колонку с окисью алюминия, элюируя бензолом и эфиром. Маслянистый сложный эфир перегоняют в высоком вакууме и получают целевой продукт, т. кип. 138—

140 С/0,002 мм.

Найдено, %: С 80,25; Н 9,81.

С Нз О .

Вычислено, %: С 80,44; Н 9,83.

Пример 3. (2-Метил-3-этил-4-фепил-4-циклогексенил-1) -метилоктанат получают, как в примере 2, при использовании хлорангидрида октановой кислоты. Соединение представляет собой масло с т. кип. 150 — 155 С/0,001 мл .

Найдено, %. С 80,66; Н 10,28.

СыНз60 .

Вычислено, %. С 80,85; Н 10,18.

Пример 4. (2-Метил-3-этил-4-фенил-4-циклогексенил-1) -метилэйкозанат получают аналогично примеру 2 при использовании хлорангидрида эйкозановой кислоты. После перекристаллизации из гексана получают целевой продукт в виде белых чешуек с т. пл. 47 — 48 С.

Найдено, ", С 82,25; Н 11,38.

СаеНаоОа.

Вычислено, %. С 82,38; Н 11,52, При мер 5. (2-Метил-3-этил-4-фенил-4-циклогексенил-1) -метил-2-этилгексанат.

2,0 г (2-метил-3-этил-4-фенил-4-циклогексенил-1)-метанола и 6,3 мл 20%-ного раствора бутилэтилкетена в толуоле выдерживают 1 час при 25 С и 1 час при 100 С, Г1осле добавления метанола для разрушения избытка кетена толуольный раствор выпаривают и маслянистый остаток разделяют хроматографически на окиси алюминия, используя в качестве элюента смесь бензол-гексан. Выделенный сложный эфир дважды перегоняют и получают 1,7 г бесцветного подвижного масла, т. кип. 150—

154 С/0,001 мм.

Найдено, %: С 81,16; Н 10,24.

СааНаеОа.

Вычислено, %: С 81,76; Н 10,29.

4

Алкилзамещенные сложные эфиры основного карбинола могут быть синтезированы из соответствующих кетена, кислоты, ее хлорангидрида или ангидрида кислоты Л - и Л"-аналоги образуются при использовании соответствующего карбинола.

Пример 6. (2-Метил-3-этил-4-фенил-4-циклогексенил-1)-метилбензоат получают, как в примере 2, используя хлорангидрид бензойной кислоты, в виде бесцветного вязкого масла с т. кип. 180 — 185 С/0,001 мм.

Найдено, %: С 82,38; Н 7,71.

СазНмО .

Вычислено, %: С 82,59; Н 7,84.

Пример 7. (2-Метил-3-этил-4- (м-толил) -4циклогексенил-1J -метилоктанат получают из (2-метил-3 - этил - 4-я-толил)-4 - циклогексенил-1J-метанола и хлорангидрида октановой кислоты по методике, указанной в примере 2.

Зто соединение представляет собой светложелтое масло с т. кип. 155 — 165 С 0,001 мм.

Найдено, %: С 81,05; Н 10,36.

С Нз80 .

Вычислено, %: С 81,03; Н 10,34.

Сложные эфиры, имеющие другие низшие, алкильные заместители в мета-, орто- и параположении фенильного кольца, могут быть синтезированы аналогично примеру 2 из соответствующего карбинола.

Пример 8. (2-Метил-3-этил-4- (n-диметиланилино) -3- и 4-циклогексенил-1) -метилвалерат.

К перемешиваемому раствору 3,0 г смеси 2метил-3-этил-4- (и-диметиланилино) -3- и 4-циклогексенкарбоновых кислот в 120 мл тетрагидрофурана осторожно прибавляют 3,0 г литийалюминийгидрида, перемешивают 20 час при 25 С и гидролизуют большим объемом льда и воды. Гидролизованную смесь фильтруют, остаток тщательно промывают эфиром, дважды экстрагируют фильтрат эфиром и объединенные эфирные вытяжки сушат и выпаривают. Маслянистый остаток перегоняют и получают 2,5 г очень вязкого желтого масла с т. кип. 140 — 145 С/0,001 мм, которое представляет собой смесь 2-метил-3-этил-4 (п-диметиланилино) -3- и 4-циклогексенил-1-метанолов.

Найдено, : С 79,08; Н 9,91.

CsaHnON.

Вычислено, %: С 79,07; Н 9,95.

Раствор 1,0 г полученного смешанного карбинола и 20 мл пиридина перемешивают и охлаждают на ледяной бане, добавляют 3 мл хлорангидрида валерьяновой кислоты, выдерживают при 20 С 3 час и гидролизуют водой и гексаном при перемешивании в течение 1 час.

Гексановый слой отделяют, дважды промывают разбавленным раствором гидроокиси натрия, сушат и выпаривают. Маслянистый остаток хроматографируют на колонке с нейтральной окисью алюминия, элюируя эфиром.

Г1осле перегонки элюата получают целевой продукт в виде желтого масла с т. кип. 160—

165 С/0,001 мл, 368741

СН20-С-11

В В lj

60

СН ОН

8" В

5

Найдено; %: С 77,82; Н 9,95.

СззНззОа.

Вычислено, %: С 77,26; Н 9,07.

Пример 9. (2-Метил-3-этил-4-фенил-3-циклогексенил-1) -метил-1-адамантат синтезируют из (2-метил-3-этил-4-фенил-3-циклогексенил-1) -метанола и хлорангидрида адамантановой кислоты по методике примера 2. Т. пл.

75 — 76 С.

Найдено, %. С 82,37; Н 9,41.

Сз7НзеОз.

Вычислено, %: С 82,60; Н 9,24.

Пример 10. (2-Метил-3-этил-4- (и-анисил)4-циклогексенил-1) -метил-1-адамантат получают, как в примере 2, из 2-метил-3-этил-4-(панисил) -4-циклогексенил-1-метанола и хлорангидрида адамантановой кислоты в виде вязкого масла с т. кип. 200 — 220 С/0,002 мм.

Найдено, %: С 79,23; Н 9,09.

С28Нз803.

Вычислено, %: С 79,58; Н 9,06.

П р и м ер 11. (2-Метил-3-этил-4-(п-анисил)3-циклогексенил-1) - метилциклопентилпропионат получают из хлорангидрида циклопентилпропионовой кислоты и 2-метил-3-4-(n-анисил)-3-циклогексенил-1-метанола аналогично примеру 2 в виде масла с т. кип. 160 †1 Cl

0,001 мм, Найдено, %: С 78,04; Н 9,49.

С25Нззоз.

Вычислено, %: С 78,08; Н 9,44.

Пример 12. (2-Метил-3-этил-4-фенил-4циклогексенил-1) -метилникотинат получают, как в примере 2, используя хлорангидрид никотиновой кислоты, но исключив промывку соляной кислотой. Продукт представляет собой желтое масло с т. кип. 175 — 180 C/0,001 мм.

Найдено, %. С 78 54; Н 7,57.

СззНззОз.

Вычислено, %: С 78,77; Н 7,51.

Пример 13. (2-Метил-3-этил-4-фенил-4циклогексенил-1) -метил-2-фуранат получают по методике примера 2 при использовании хлорангидрида 2-фуранкарбоновой кислоты.

Он представляет собой белые гранулы с т. пл.

70 — 72 С.

Найдено, %: С 77,81; Н 7,54.

С21 Н2403.

Вычислено, %: С 77,75; Н 7,46.

Пример 14. (2-Метил-3-этил-4-фенил-4циклогексенил-1) -метилгемисукцинат.

Раствор 3,1 г карбинола и 9,0 г янтарного ангидрида в 60 мл пиридина нагревают 1 час при 90 — 95 С, добавляют 9 мл воды и нагревают еще 15 мин. Смесь разбавляют гексаном, гексановый раствор четыре раза промывают водой для удаления янтарной кислоты, сушат и выпаривают. При перегонке маслянистого остатка получают 3,4 г гемисукцината в виде бесцветного масла с т. кип. 180 †1 С/

0,001 мм.

Найдено, %: С 72,61; Н 8,05.

С20 Н2604.

Вычислено, %: С 72,70; Н 7,93.

6

Пример 15. (2-Метил-3-этил-4-фенил-4циклогексенил-1) -метилэтилсукцинат. (2-Метил-3-этил-4-фенил-4 - циклогексенил1) -метилполуамидсукцинат и тионилхлорид нагревают 20 мин с обратным холодильником, разбавляют 20 мл толуола и выпаривают.

Маслянистый остаток хлорангидрида кислоты растворяют в 10 мл пиридина, содержащего 3 мл этанола, проводят синтез и выделяют продукт, как в предыдущих примерах. Получают светло-желтое масло с т. кип. 145—

150 С/0,001 мм.

Найдено, %: С 74,23; Н 8,54.

СззНзоО .

Вычислено, %: С 73,71; Н 8,44.

IIример 16. (2-Метил-3-этил-4-фенил-3циклогексенил-1) -метилсукцинат получают при использовании хлорангидрида янтарной кислоты по методике, указанной в примере 2. Продукт очищают при хроматографировании на окиси алюминия. Выделяют желтое масло.

Найдено, % . .С 80,61; Н 9,06.

Сзз НавОз.

Вычислено, %: С 79,66; Н 8,54.

Пример 17. (2-Метил-3-этил-4-фенил-3циклогексенил-1) -метил-10-ундеценат получают аналогично примеру 2 при использовании хлорангидрида ундеценовой кислоты. Выделяют бесцветное масло с т. кип. 175 — 180 С/

0,001 мм.

Найдено, %: С 81,68; Н 10,23.

Сз7НмО .

Вычислено, %: С 81,76; Н 10,17.

Предмет изобретения

Способ получения производных 2-(низший алкил) -3- (низший алкил) -4-фенил-3- или 4циклогексенкарбинолов общей формулы где R — водород, гидроксил, низшая алкоксигруппа, содержащая до 8 атомов углерода, низший алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или низший алкиламино, содержащий до 4 атомов углерода;

R — алкил илп алкенил, содержащий to

20 атомов углерода, низший алкилциклоалкил, содержащий до 3 атомов углерода в алкиле, адамантил, пиридпл, фурил или низшие алкилкарбоновые кислоты, соли щелочных металлов, сложные эфиры и карбаматы;

R" и R" — одинаковые или разные, низшие алкилы, содержащие до 3 атомов углерода, о>личпющийся тем, что соединения общей формулы где R, R" и R" имеют вышеуказанные значения, этерифпцируют кислотами общей форму 368741

Составитель Н. Токарева

Редактор Т. Шарганова Техред Т. Миронова Корректоры: А. Степанова и Н. Стельмах

Заказ 739!18 Изд. ¹ 176 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35,. Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

7 лы R СООН, галоидангидридами кислот общей формулы К СОХ, ангидридами кислот общей формулы

О 0

1((R — С вЂ” 0 — С вЂ” R, 8 или кетенами общей формулы O=C=CHR, где R имеет вышеуказанные значения;

Х вЂ” галоид, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.