Способ получения циклических диамидоэфиров

3666I3

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Соеетскиз

Социалистическыз

Реслублиы

Зависимый от патента ¹вЂ”

М. Кл. С 07d 105/04

Заявлено 11Х11.1967 (М 1172379/23-4)

Приоритет 11 VII.1966, № А52989, IVd/12р, ФРГ

Опубликовано 16.1.1973. Бюллетень № 7

Дата опубликования описания 25.IV.1973 йомитет ио делам изобретений и открытий ори Совете Министров

СССР

УДК 547.241 118.07

;(688.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Херберт Арнольд, Норберт Брок, Хайнц Бекель (Федеративная Республика Германии) и Фридрих Бурсо (Бельгия) Иностранная фирма

«Аста-Верке Акциенгезельшафт» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛИЧЕСКИХ ДИАМИДОЭФИРОВ

ФОСФОРНОЙ КИСЛОТЫ

СН2СН С1

1 ,.N CHzG- СН - Сн — Н вЂ” Р=О CHz

Π— CH

;Х

С1-СН2- СН2-И-Р=о

I "Х

R) NH (CHz )з OH

Изобретение относится к способу получения новых циклических диам идоэфиров фосфорной кислоты общей формулы 1: где К вЂ” водород, метильная или 8-хлорэтильная пру п па.

Новые соединения общей формулы I могут быть получены по известнюй реакции дигалоидангидридов амидофосфорной кислоты общей формулы II: где Х вЂ” атом галоида, предпочтительно хлор, а R — имеет указанное выше значение, с алканоламином общей формулы Ш: где R — В-хлорэтильная или этилевиминная группа; в присутствии связывающего кислоту с,р ед ств а.

Преимущественно реакцию проводят в инертном растворителе, например в низкомолекулярном галоидном алкпле,,например хлороформ, хлористый метилен, или в ароматическом углеводороде, например .в бензоле нли толуоле, или простом эфире, или диоксане. Связывающее кислоту средство обычно берут в количестве, соответствующем минимально 2 молярным эквивалентам, чтобы образующаяся во время реакции кислота НХ полностью улавливалась.

В качестве связывающих кислоту средств могут применяться многочисленные основные соединения, например карбонаты H бикарбонаты щелочных металлов, и особенно третичные амины, например триэтилампн или пиридин.

Реакция может проводиться при комнатной температуре или повышенной тем пе ратуре.

Изготовляемые соединения формулы 1 представляют большой, интерес в медицине и ветеринарном деле как соединения с цитостатическпм действием. В таблице приведены результаты фармакологических испытаний с предлагаемыми соединениями. цифровые показатели лечебного и летального действия различных циклических фосфамндэфиров формулы

366613

10 Летальная Лечебная, доза 50 (!) доза:0 !4) I

1 о ц) 1 и

Ю О, 0зй!

160 0,57

75 023

А — C H,CH.,Ñ!

1 — СН.,СН С!

4 — Н вЂ” H

СН2СНЗС! — CH CH.„,CI

0,04

0,025

160 0,61 12

0,046 при внутрибрюшинном применении

Соединение из примера 1,отличается очень хорошей химиотерапевтической эффективностью на стойких к химиотерапии опухолях у мышей саркоме 37 и карциноме Эрлиха, на которых известное сравнительное вещество (вещество A) является неэффективным или действует лишь в субтоксической дозе. Соединение,из примера 4 в !противоположность сравнительному веществу отличается тем, что накопление токсической действующей компо,ненты в,опыте со смертельным исходом значительно меньше. Так, летальная доза 50 (4) для вещества А составляет 140 мг/кг и тем самым ниже, чем велиаи на летальной дозы

50 (1), в то время как при использовании соединения из,примера 4 величина летальной дозы 50 (4) составляет 190 мг/кг и выше, чем величина летальной дозы 50 (I). Менее значительное токсичеакое накспление .имеет значение при более продолжительном применении.

К роме того, соединение из примера 4 хо-! рошо растворяется в ваде и представляет новый тип с цитостатическим действием, в котором обе группы 2-хлорэтила находятся не у однопо и того же атома а зота, как при соединен!иях азотистого иприта, а у двух различных имеющих амидную связь атомов азота.

Кроме того, соединения, согласно изобре тению, в противоположность хорошо известным на практике, имеющим цитостатическое действие N,N-бис-р-хлорэтиламин - N, О-пропилен-диамидам фоофорной кислоты (испытуемое вещество А), отличаются большей устойчивостью в водном растворе.

Пример 1. N,N,N -три-(2-хлорэтил) -N, О-пр опилендиамид ф осфорной .кислоты. 259 г (1 моль) дихлорангидрида N, N-бис- (2-iëîðэтол) - амидофосфорной кислоты, 209 г (1,2 моль) хлорпидрата N- (2-хлорэтил) -И(З-оксиаропгил)-амина, 1000 мл хлористого метилена, 344 г (3:4 моль) триэтиламина.

Дихлоран! идрид N, N-бис-(2-хлорэтил)амидофосфорной кислоты растворяют в хло,ристом метилене, хлорпидрат N- (2-хлорэтил)N- (3-окоинропил) -амина суапенди!руют в это.! растворе и при перемешиван ии прикапывают триэтиламин. Раствор доводят до кипения. 3атем нагревают еще 6 час при кинении, за ночь охлаждают до 0 С и осадок хлоргидрата триэтиламина отсасывают. Раствор хлорист ого метилена упаривают, осадок суспенд|и руют (370 г) в 3,2 л эфира, нагревают до кипения. Эфирный раствор декантируют от нерастворимой части (90 г), устанавливают при помощи эфирного раствора соляной кислоты величину рН 6,5 — 7 и фильтруют раствор через уголь, затем у паривают. При этом температура не должна превышать 40 С. Остаток

20 „растворяют в 0,5 кратном количестве простого эфира (240 г в 120 мл), охлаждают до — 5 С и вносят затравку. Через 24 часа выкристаллизовывается 143 г. После отсасывания маточный раствор разбавляют до 5-кратното объема непростым эфиром, фильтруют через уголь, снова упаривают и затем растворяют в половинном объеме эфира. Повторным охлаждением до — 5 С и затравкой получают еще 18 г.

Выход 161 г (50 /а от теоретического), т, пл. 50 — 51 С.

Пример 2. N,X,Х -три-(2-хлорэтил)-N, О- прапилендиамид фосфорной кислоты.

64,7 г (0,25 моль) дахлораигидрида N, Хз5 бис - (2 - хлорэтил) - амидофосфорной кислоты, 130 мл диоксана, 25,2 г (0,25 моль) этилениминпропанола, 25,2 г (0,25 моль) триэтилам ина, 50 мл диоксана. Раствор этилениминпропанола и трлэтиламина в 50 мл диоксана прикапывают при перемешивании в раствор дихлорангидрида N, N-бис- (2-хлорэтил) -амидофосфорной .кислоты в 130 мл диоксана. Температура охлаждения 50 С. По окончании прикапывания еще 3 часа перемешивают при

45 50 С, охлаждают и отсасывают осажденный хло!ргидрат триэтиламин. Маточный раствор упаривают B,Bàêóóìå, а остаток растворяют в

500 мл простого эфира. Этот ipacxaop трииды промывают водой, затем разбавленным,раст50 вором соды и еще раз водой. Потом сушат.над сульфатом натрия и упаривают до 130 г. Этот раствор охлаждают до — 5 С и вносят затрав ку, выкристалли зовываются 28 г. Маточный раствор разбавляют до 5-кратного объе55 ма простым эфиром, фильтр уют через уголь и упыри!вают. Остаточек растворяют затем в половинном объеме простого эфира и снова охлаждают до — 5 С. Помысле затравки выкристаллизовывается еще 10 г. Выход 38 г (47е/а от теоретического), т. пл, 50 — 51 С.

Пример 3. Х-х!епi i- х, N -бис-(2-хлорэтил) -N, О-пропилен-диамид фосфорной кислоты.

В суспензию из 52,2 г хлоргидрата 2-хлорэтил-3-оксипропиламина в 210 мл хлористого

366613

СН2СН2С1

I, Х вЂ” С Н2

С1- СН2-СН2 — Я вЂ” Р=О СН2

Π— СН 2

10,Х

С1-СН,— СН2-1 -Р=0

"Х

20

R1 NH-(СН2-)3 ОН

Составитель И. Головникова

Техред Г. Дворина

Корректор Н. Прокуратова

Редактор Т. Иванова

Заказ 130/562 Изд. № 136 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип Харьк. фил. пред. Патент метилена добавляют 90,8 г триэтиламина и прика пывают при перемеш ивании pаствор

52,5 г дихлоран гидрлда Х-метил-N- (2-хлорэтил)-амидофосфорной кислоты в 52,5 мл хлористото метилена. При этом смесь закипает.

По окончаниии прикапывания еще 5 час .нагревают при кипении и после охлаждения отсасывают осадок хлоргидрата триэтиламина.

Фильтрат последовательно промывают разбавленной соляной кислотой, водой, 2н-раствором соды,и еще два раза водой. После сушк; над Na SO4 раствор упаривают в вакууме и маслянистый остаток растворяют в 12-кратном количестве простого эфира, фильтруют раствор через уголь и снова упаривают. Бесцветное масло сушат в вакууме.

Выход 52 г (75,5о/0 от теоретического), а" = 1,5038.

Пример 4. iN,N -ouc- (2-хлорэтил) -ii, О-пропилеи-д иамид фосфорной кислоты. В раствар из 41,2 г N-(2-хлорэт ил)-N-(3-оксипропил) -амина в 200 мл хлористого метилена прикапывают при леремешивании раствор

19,6 г дихлорангидрида N-(2-хлорэтил)-амидофосфорной кислоты в 50 мл хлористого метилена. Охлаждают при +5 С. По окончании лрикапывания еще 4 часа перемешивают,при комнатной температуре. После этого продукт тр1иж ды взбалтывают с 50 мл воды, органический слой сушат над сульфатом натрия. Раствор упаривают в вакууме и маслянистый остаток экстрагируют в перфораторе простым эфиром. Маслянистый экстракт в холодильчом шкафу до водят до кристаллизации растиранием. Через несколько часов производят отсасьгвание. Выход 11 г (42,2 /р от теоретического), т. пл. 42 — 44 С.

Пред м ет изобретения

С пособ получения циклических диамидоэфиров фосфорной кислоты общей формулы I: 5 где R — водород, метильная ил и 8-хлорэпильная группа, от.гичающийся тем, что дигалоидангидрид фосфорной кислоты общей формулы П: где R имеет указанное выше значение, а

25 Х вЂ” агом галоида, предпочтительно хлор, подвергают взаимодействию с оовд инением общей формулы III: где R, — 8-хлорэтильная илп этилениминная группа; в присутствии связывающего кислоту

35 средства в среде инертного растворителя.