Патент ссср 366609
О П И С А Н И Е 366609
ИЗОЬЕЕтКН ИЯ
Союз Соеетскиз
Социалистическиа
Республик
Н ПАТЕНТУ
Зависимый от патента ¹â€”
Заявлено 19.Х1.1970 (¹ 1494507/23-4)
Приоритет 20.Х1.1969, № 17273 69, Швейцария
Опубликовано 16.1.1973. Бюллетень № 7
Дата опубликования описания 25.1V.1973
М. Кл. С 07d 5/36
С 07d 63/08
С 07с1 63/18
Комитет по делам изобретении и открытий при Совете Мииистрое
СССР
УДК 547.722.3 725 728.1(088.8)
547.733 735 (088.8) Авторы изобретения
Иностранцы
Эрнст Хабихт (Швейцария) Бернард Либис (Франция) и Янош Цергений (Венгерская Народная Республика) Иностранная фирма
«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ
КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ
Z1 В
С=С
02N
ООН
Предлагается способ получения новых соединений — гетер оци клич еских карбоновых кислот формулы где Х вЂ” атом кислорода или серы;
Y — атом водорода или метил;
Z> — атом фтора или хлора, метил или
iMетоксигруппа;
Zq — атом водорода или метил;
R — алкил с 1 — 5 атомами углерода, или их солей.
Эти соединения обладают ценными фармакологическими свойствами.
Группы Z> и Zz занимают 4, 6 или 7 положение. R может означать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор- или трет-бутил, пентил, 2-метилпентил, изопентил, 2,2-диметилпропил, 1-метилбутил, 1этилпропил, 1,2-диметилпропил или трет-пентил.
Способ основан на известной в органическом синтезе реакции гидролиза эфиров карбоновых кислот.
Предлагаемый способ заключается в том, 5 что сложный эфир карбоновой кислоты указанной формулы гидролизуют и выделяют целевой продукт или переводят его в соль обычными приемами.
Гидролпз мокино проводить в кислой или щелочной среде при 20 — 130 С, преимущественно при температуре кипения растворителя.
Процесс можно вести, например, в разбавленной соляной кислоте или в смеси ледяной уксусной и концентрированной соляной кислот. При необходимости эту смесь разбавляют водой. Гпдролиз можно проводить в алканольных или водно-алканольных растворах щелочных или щелочноземельных металлов или в соответствующих растворах карбонатов.
При гидролизе в щелочной среде получают сначала растворы солей кислот указанной формулы со щелочными или щелочноземельными металлами, из которых затем можно получить кислоты.
В приведенных ниже примерах описан процесс получения как целевых, так и исходных веществ.
366609
Пример 1. А. 2,0 г этилового эфира 2,3дигидро-5- (2-нитро-! -пропенил) - 6,7-диметилбензофуран-2-карбоновой кислоты и смесь
10 лл ледяной уксусной кислоты, 10 лл воды и 1 ял концентрированной соляной кислоты кипятят в течение 1 час с обратным холодильником. Затем реакционную смесь вылиB;lIoT в воду, полученную эмульсию перемешивают до кристаллизации сырого продукта.
Сырой продукт фильтруют на путче, промывают небольшим количеством воды, сушат под вакуумом водоструйного насоса и перекристаллизовывают из бензола. Получают
J,6 г (88% от теоретического) 2,3-дчгидро-5(2-нутро-1- пропенил) - 6,7-диметилбензофуран2-карбоновой кислоты; т. пл. 163 †1 С.
Б. Этиловый эфир 2,3-дигидро-5- (2-нитро1-пропепил) - 6,7-диметилбензофурап-2-карбоновой кислоты получают следующим образом. 45,0 г 2,3-диметилфенола и 50,0 г яблочной кислоты измельчают и хорошо смешивают.
К смеси добавляют 100 ял концентрированной серной кислоты и при перемешивании нагревают так, чтобы через 30 лгия температура равнялась 130 С. Эту температуру поддерживают еще 30 чин, затем раствор выливают на 1 кг льда и полученную суспензшо перемешивают 30 чин. Выпавшие кристаллы фильтруют на нутче и перекристаллнзовывают из этанола. Получают 7,8-диметплкумарип: т. пл. 128 — 130 С.
В. 34,8 г полученного 7,8-диметилкумарпна растворяют в 60 лл хлороформа, к раствору добавляют по каплям 32,5 г брома в 20 ял хлороформа при постоянном перемешивапии и охлаждении так, чтобы температура составляла 20 — 25 С. Смесь перемешивают еще
20 мин при комнатной температуре. Затем хлороформ полностью выпаривают под вакуумом. Остаток добавляют порциями к смеси 90,0 г гидроокиси калия и 300 лл этанола.
При помощ и охлаждения льдом поддерживают реакционную твмпвратуру 30 — 40 С.
После этого смесь перемешивают 30 иия при
40 С и 30 яин при 80 С и выливают в 2 л ледяной воды. Водно-щелочный раствор промывают два раза эфиром по 400 лл концентрированной соляной кислотой, устапавл™вают значение рН 2 — 3 и полученную суспензию перемешивают 0,5 час при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы фильтруют на путче и перекристаллизовывгнот из этанола. Получают 6,7-диметилбензофуран-2карбоновую кислоту; т. пл. 237 — 239 С.
Г. 37,8 г карбоновой кислоты, полученной по пункту В, растворяют в 500 ял насыщенного водного раствора бикарбоната натрия.
Раствор охлаждают на ледяной бане до 5 С, добавляют к нему 500,0 г 5% -ной амальгамы натрия, через 2 «ас удаляют баню и смесь оставляют на сутки при 20 С. Затем раствор отделяют от ртути, фильтруют и с помощью концентрированной соляной кислоты устанавливают рН 1. Выпавший осадок фильтруют, промывают 300 мл воды, сушат и перекри5
l0
l5
60 сталлизовывают из этанола. Г1олучают 2,3дигидро-6,7-диметилбензофуран - 2 - карооновую кислоту; т. пл. 182 С.
Д. 5,0 г кислоты, полученной по пункту Г, растворяют в 13 ял нитробензола, раствор охлаждают до 0 С и добавляют к нему порциями 10,5 г хлористого алюминия, поддерживая температуру при 0 — 10 С, без доступа влаги. Затем в течение 20 лин при 0 — 3 С прикапывают 4,5 г дпхлорметилметилового эфира, смесь нагревают до 20 С, перемешивают еще 30 яин и осторожно выливают на
500 г льда. Полученную водную суспензию два раза экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты (по 250 ял) . Раствор этилового эфира уксусной кислоты дважды встряхивают с концентрированным водным раствором бикарбоната натрия (по 00 ял), с помощью 4 н. соляной кислоты устанавливают значение рН 2, выпавшую карбоновую кислоту фильтруют на нутче, сушат в вакууме при
60 С и перекристаллизовывают из оепзола и этанола. Получают 2,5 г 2,3-днгидро-5-формил - 6,7 - диметилоензофуран - 2 - карбоновой кислоты; т. пл. 194 — 196 С; вы.;.од 45% от теоретического.
Е. 30,0 г карбоновой кислоты, полученной по пункту Д, кипятят в 400 ял аосолютного этанола с 30 мл концентрированной серной кислоты в течение 3 «ас с ооратным холодиль иком, затем отгоняют 300 ял этанола под вакуумом, а остаток распределяют между
300 л л воды и 300 л л эфира. Эфирную фазу промывают 200 л л воды, дважды {по 100 лл) насыщенным раствором бикарооната натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают.
Остаток перегоняют в глубоком ваку.уме и получают этиловый эфир 2,3-дигидро-5-формил - 6,7 — диметилбензофуран - 2 - карбоновой кислоты; т. кпп. 132 — 135 С (0,02 мм pz. ст., выход 26 г (77% от теоретического).
Я. 20,0 г сложного эфира, полученного по пункту F, кипятят 2 час с обра ным холодильником с 5,3 г бутиламина в 100 льг бензола. Образующуюся воду удаляют азеотропной дистилляцией, затем отгоняют бензол и получают этиловый эфир 2,3-дигидро-5- (Хбутилиминометил) - 6,7 — диметилбензофуран2-карбоновой кислоты; выход 31,2 г.
9,2 сырого продукта растворяют в 30 . .л ледяной уксусной кислоты, к раствору доб-.âляют 9 г нитроэтана, смесь кипятят 10,11ия с обратным холодильником, затем ее выливают в 100 л л ледяной воды, а сырой продукт экстрагируют 100 л л эфира. Эфирный раствор промывают 50 л л воды, затем концентрированным раствором бикарбоната натрия, сушат его над сульфатом магния и выпарива ют. Получают 9,1 г этилового эфира 2,3-дигидро-5-(2- нитро-1-пропенил) - 6,7 - диметплбензофуран-2-карбоновой кислоты.
П р и и е р 2. Аналогично примеру 1 Л из !,5 г этилового эфира 2,3-дигидро-5-(2-нитро1-бутенил) - 6,7 - диметилбензофуран-2-карбоновой кислоты, 10 мл ледяной уксусной кис
