Способ получения галогенпрегнадиенов

 

Сом Соеетсюа

Соцналистичеснил

Ресаублнн

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 26.VI.1969 (№ 1344001/1449141/23-4) М. Кл. С 07с 169/30

Приоритет 28.VI.1968, № 9707/68, Швейцария

Комитет оо делам изобретений и открытий ори Совете Министров

СССР

Опубликовано 14Л11.1972. Бюллетень № 10

Дата опубликования описания 11.IV.1972

УДК 547.689.6(088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Георг Аннер и Людвиг Эманн (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба АГ> (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛОГЕНПРЕГНАДИЕНОВ

О

Изобретение относится к способу получения новых галогенпрегнадиенов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

В результате применения широко известных реакций, в частности присоединение галоида по двойной связи стероидного соединения, получены новые соединения.

Описываемый способ получения галогенпрегнадиенов формулы 1 где RI — атом водорода, метил или атом галогена;

R2 — атом водорода, или а-, или р-метил;

R — свободная или этерифицированная в 25 сложный эфир оксигруппа;

R4 — свободная или этерифици рова иная оксигруппа;

Х, Y — атом галогена, заключается в том, что соединение формулы где R>, R2, Ra, R4, Х, Y имеют вышеуказанные значения, вводят в реакцию с хлором, от полученного 1,2-дихлорпроизводного отщепляют хлористый водород, целевой продукт выделяют в свободном виде или переводят его в эфиры известными приемами.

Этерифицированные в сложный эфир гидроксильные группы представляют собой производные органических кар боновых кислот алифатического, алициклического, ароматического или гетероциклического ряда, в частности с 1 — 18 атомами углерода, например муравьиной, уксусной и т. д., или сульфоновых

332622 кислот, например бензолсульфоновых, или неорганических кислот, например фосфорных или серных, или ортокарбоновых кислот, в частности ортомуравьиной, ортоуксусной или ортопропионовой, причем эти кислоты, как и вышеуказанные дикарбоновые кислоты, могут давать циклические 17,21-сложные эфиры.

Этерифицированные в простой эфир оксигруппы являются производными низших алифатических спиртов с 1 — 8 атомами углерода, циклических, аралифатических или гетероциклических спиртов.

Под атомами галоидов следует понимать атомы брома, хлора или фтора.

Реакцию присоединения хлора можно проводить в инертном растворителе, например в пропионовой кислоте, при низкой температуре в темноте. Отщепление хлористого водорода от 1,2-дихлорсоединений осуществляют действием основания, например триэтиламина, пиридина или коллидина. Свободные гидроксильные группы этерифицируют в сложный эфир в положении 17 и 21. Можно получить также 17я- или 21-моно сложные эфиры, а также 17а,21 сложные диэфиры. Для получения 21-сложных моноэфиров 21-оксисоединения вводят в реакцию с реакционными функциональными производными карбоновой кислоты преимущественно с ангидридом или галогенидом кислоты.

Свободную оксигруппу в 17а-положении можно селективно этерифицировать в сложный эфир. Например, получают 17а,21-сложный диэфиры путем ацилирования ангидридом карбоновой кислоты, например ацетангидридом, в присутствии сильной кислоты, например и-толуолсульфоновой кислоты, в качестве катализатора, а затем омыляют в мягких условиях. Для этого используют, например, растворы карбоната или бикарбоната щелочных металлов в водном алифатическом алкоголе — в метаноле или этаноле.

17я-сложные моноэфиры можно также получить следующим способом.

Из соединений структурной формулы I, имеющей в положениях 17а и 21 свободные оксигруппы, при введении их в реакцию со сложным ортоэфиром типа

R — С (OR" ) з где R означает атом водорода или алкиловый остаток, а R" — алкиловый остаток, в присутствии сильной кислоты, например и-толуолсульфоновой, в качестве катализатора, в инертном растворителе, например бензоле, получают циклические 17а, 21-сложные ортоэфиры. При действии слабой органической кислотой, например щавелевой, 21-сложноэфирная группа селективно гидр олизуется, при этом получают 17а-сложный моноэфир.

21-оксигруппу этерифицируют в простой эфир преимущественно реакционными производными вышеназванных спиртов, 21-тетрагидропираниловые сложные эфиры получают, например, действием дигидропирана в среде

65 тетрагидрофурана, диэтилового простого эфира или хлороформа в присутствии фосфороксихлорида.

П р и м ер 1. 50 г Л 4-6я-фтор-9я,11р-дихлор-1 ба-метил-17я-окси - 21-ацетокси - 3,20диоксопрегнадиена растворяют в 250 мл диоксана. По охлаждении до начала кристаллизации диоксана в течение 8 дней добавляют при Π— 5 С в темноте 215 мл раствора 72 г хлора в 1000 мл пропионовой кислоты порциям по 20 — 30 мл. Затем реакционный раствор приливают к 3 л ледяной воды, несколько раз экстрагируют хлористым метиленом и вымывают экстракты поочередно водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. Вымытые, соединенные экстракты высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают полностью в вакууме при температуре ванны 30 — 35 С.

Полученный еще сырой Л 4-6 - я - фтор1,2,9а,11р-тетрахлор - lба-метил - 17-я-окси21-ацетокси-3,20-диоксопрегнена (9,5 г) растворяют в 300 мл пиридина и оставляют стоять 20 час при комнатной температуре, причем цвет начинает постепенно переходить из желто-коричневого в темно-коричневый.

Затем реакционный раствор вносят в б л нормальной, охлажденной льдом соляной кислоты, 4 раза экстрагируют хлористым метиленом по 1 л и вымывают экстракты поочередно охлажденной льдом, нормальной соляной кислотой, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой.

Вымытые, соединенные экстракты высушивают над сульфатом натрия и полностью выпаривают в вакууме.

Для очистки полученный сырой продукт (6,27 г) растворяют в хлористом метилене, фильтруют через столб силикагеля и далее элюируют хлористым метиленом. Тонкослойчо хром атографически одинаковая средняя фракция перекристаллизовывается из хлористого метилена — простого эфира и дает

Л 4-6а-фтор-2,9а,11р- трихлор - lбя - метил17а-окси-21-ацетокси-3,20-диоксопрегнадиен с т. пл. (247 С) 248 — 249 С (с разложением).

Из маточного раствора получают при переработке дополнительное количество того же продукта.

Аналогичным способом из Л 4-6а, l l р-днфтор-9я-бром - lба-метил - 17а-окси- 21- ацетокси-3,20-диоксопрегнадиена или из соответствующего 9-хлор-соединения получают Л" ба,11р-дифтор-2-хлор - 9а - бром-lбя- метил17а-окси-21-ацетокси- 3,20 - диоксопрегнадиен и Л 4-6а-11р-дифтор-2,9а - дихлор-lба-метил17а-окси - 21- ацетокси - 3,20- диоксопрегнадиен.

Пример 2. 2,60 г Л 4-6а-фтор-2,9я,11(трихлор - lба - метил-17а-окси - 21 - ацетокси3,20-диоксопрегнадиена растворяют в 200 мл метанола при нагревании до кипения и при пропускании азота. Полученный раствор охлаждают под азотом до 1 — 3 С и затем добавляют по каплям в течение 30 — 60 мин рас332622

5 твор 0,50 г бикарбоната натрия в 10 лл воды.

Реакционный раствор в течение ночи перемешивают при 1 — 3 С под азотом, причем реакционный продукт кристаллизуется. Процесс омыления контролируют путем тонкослойной хроматографии на силикагеле с толуол-этилацетатом (1: 1) в качестве растворителя. После омыления в течение 10 — 15 час в реакционном растворе нельзя более обнаружить исходный материал. В этот момент реакционную смесь вносят в 1500 мл воды, несколько раз экстрагируют хлористым метиленом, экстракты вымывают несколько раз поочередно водой, высушивают их над сульфатом натрия, фильтруют и полностью упаривают. Выход кристаллического продукта 2,4 г, т. пл. 232—

233 С. Продукт чист с точки зрения тонкослойной хроматографии (силикагель, толуолэтилацетат, 1: 1). В целях дальнейшей очистки легко желтый продукт кристаллизуют из метанола, причем сперва образуется 1,0 г

Л 4-6m - фтор-2,9а,11р - трихлор - 16а — метил17а,21-диокси-3,20-диоксопрегнадиена с т. пл. (231 С) 232 — 233 С. Маточный раствор дает после концентрирования дополнительное количество того же продукта.

Пример 3. 1,3 мл хлорида триметилуксусной кислоты растворяют при перемешивании в атмосфере азота в 25 мл чистого сухого пиридина при 0 С. В полученный прозрачный бесцветный раствор в течение 5 мин добавляют раствор 1,0 г Л 4-6а-фтор-2,9а,11р-трихлор-16а-метил - 17а,21-диокси -3,20 - диоксопрегнадиена в 15 мл чистого сухого пиридина при постоянном перемешивании при 0 С в атмосфере азота. Реакционный раствор перемешивают 8 — 12 час при 0 С в атмосфере азота. После этого в реакционной смеси нельзя более путем тонкослойной хроматографии (силикагель, толуол-этилацетат, 1: 1) определить исходный материал. Реакционный материал добавляют к ледяной воде и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Продукты реакции экстрагируют этилацетатом и вымывают экстракты этилацетата поочередно разбавленной соляной кислотой, водой, разоавленным раствором соды, водой, высушивают их над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Белый мелкокристаллический остаток (1,3 г) перекристаллизовывают из этилацетата. Образуется чистый Л -6а-фтор2,9,11р-трихлор-16а-метил — 17а - окси - 21триметилацетокси - 3,20 - диоксопрегнадиен с т. пл. 215 — 217 С.

Аналогичным способом из Л 4-6а-фтор2,9а,11р-трихлор-16я-метил - 17а,21 - диокси3,20-диоксопрегнадиена получают путем введения в реакцию с хлоридом ундециленовой кислоты Л 4-6о.-фтор-2,9а,11P - трихлор - 16аметил-17а - окси-21 - ундециленоилокси -3,20диоксопрегнадиен, с ангидридом янтарной кислоты — Л 4-6m - фтор - 2,9а,11р - трихлор16а - метил - 17 -окси-21-гемисукциноилокси3,20-диоксопрегнадиен, с ангидридом дигликолевой кислоты — Л -ба - фтор-2,9сс,11р-тр -.

60 б5 хлор-16а - метил - 17а-окси-21 - гемидигликолоилокси-3,20-диоксопрегнадиен, с ангидридом хинолиновой кислоты — Л 4-ба - фтор2,9а,11р-трихлор - 11а-метил - 17я-окси -21гемихинолиноилокси-3,20-диоксопрегнадиен, с ангидридом пропионовой кислоты — Л 4-6афтор - 2,9а,11р-трихлор-lб-метил - 17а-окси21 - пропионокси - 3,20 - диоксопрегнадиен, с хлоридом бензойной кислоты — Л -6а-фтор2,9а, 11р - трихлор-16а-метил - 17а-окси - 21бензоилокси-3,20 - диоксопрегнадиен, с хлоридом Р-фенилпропионовой кислоты — Л 4-6афтор-2,9а, 11Р-трихлор - 16а-метил - 17а-окси21+фенилпропионилокси - 3,20-диоксопрегнадиен, с хлорацетилхлоридом — Л 4-6а-фтор2,9а, 11р-трихлор - 16а-метил - 17а-окси - 21хлорацетокси-3,20-диоксопрегнадиен.

Пример 4. 4,8 г Л -6а-фтор-2,9а, 116-трихлор-16а - метил - 17а,21-диокси-3,20-диоксопрегнадиена, 0,025 г и-толуолсульфоновой кислоты, 6,0 мл диметилформамида, 6,0 мл триэтилового сложного эфира ортопропионовой кислоты нагревают совместно при перемешивании в атмосфере азота 4 час до 115 С.

Прозрачный реакционный раствор охлаждают, добавляют 0,5 мл пиридина и выпаривают полностью в вакууме, Кристаллический остаток перетирают с 25 л л метанола, фильтруют на путче, вымывают слегка охлажденным метанолом и высушивают в вакууме IIpH

60 — 70 С. Образуется чистый Л 4-бс;-фтор2,9я, 1 1P-трихлор-16о. - метил - 17а,21-(1 -этокси) - припилидендиокси - 3,20 - диоксопрегнадиен в виде тонких игл.

Аналогичным способом из Л"-6а - фтор2,9а, 11Р-трихлор - 16а-метил - 17а, 21-диокси3,20-диоксопрегнадиена получают путем введения в реакцию с триэтиловым сложным эфиром ортоуксусной кислоты Л 4-6о.-фтор2,9а, 11р - трихлор - 16а-метил-17а,21-(1 -этокси)-этилидендиокси - 3,20-диоксопрегнадиен, реакцией с триметиловым сложным эфиром ортовалериановой кислоты — Л -6а - фтор2,9а, 116-трихлор - 16с -метил - 17o,21-(1 -метокси) - пентилиденокси - 3,20 - диоксоппегнадиен, реакцией с триэтиловым сложным эфиром ортобензойной кислоты — Л 4-6 -фтор2,9сс, 11р-трихлор - 16а-метил - 17а,21-(1 -эгокси) — бензилидендиокси - 3.20 - диоксопрегнадиен, реакцией с циклопентанондиэтилацетатом — Л 4-6а- фтор-2,9а, 1113 - трихлор - 16cxметил - 17а,21-циклопентилидендиокси - 3,20диоксопрегнадиен, реакцией с бензальдегиддиэтилацеталом — Л 4-6к-фтор — 2,9а, 116 -трихлор - 16а-метил - 17а,2!-бензилидендиокси3,20-диоксопрегнадиен и реакцией с триметиловым сложным эфиром Р-карбометоксиоотопропионовой кислоты — Л 4-6а-фтор-2,9х, l l l3трихлор - 16а-метил - 17а,21-(1 -метокси - 3 карбометокси) -пропилидендиоксипрегнадиен.

Смесь Л 4-6а-фтор-2,9а, 115 — тпихлор -16яметил - 17o.,21- (1 -метокси-3 - карбометокси)пропилидендиокси-3,20-диоксопрегнадиена в метаноле с водным раствором бикарбоната натрия перемешивают под азотом до тех пор, 332622 пока путем тонкослойной хроматографии не будет определяться исходный материал. Раствор выливают в ледяную воду, подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом. Образующийся по выпаривании маслянистый остаток растворяют в метаноле, причем выкристаллизовывается

Л 4-6а-фтор - 2,9а, 11р - трихлор-16а - метил17а,21-(1 -метокси - 3 - карбокси) - припилидендиокси-3,20 - диоксопрегнадиен. Новое соединение растворяется в водном растворе бикарбоната натрия.

Пример 5. Взвесь Л 4-6а-фтор-2,9а, l l ртрихлор - 16а-метил - 17а, 21- (1 -этокси) -пропилидендиокси - 3,20 - диоксопрегнадиена в метаноле вводят в реакцию с 2 н. раствором щавелевой кислоты в воде при 45 С до тех пор, пока не образуется прозрачный раствор.

Затем раствор выливают на насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют хлористым метиленом, Экстракты вымывают водой, высушивают и выпариваю г.

По перекристаллизации остатка из этилацетата получают Л 4-6а-фтор-2,9а, l l р-трихлор16а-метил - 21-окси - 17а- пропионокси - 3,20диоксопрегнадиен.

Аналогичным способом из Л 4-6а-фтор2,9а,11 - трихлор - 16а-метил-17а,21-(1 -метокси-3 -карбокси) - пропилидендиокси - 3,20диоксопрегнадиена получают путем расщепления разбавленной водной щавелевой кислотой Л 4-6а-фтор - 2,9а, 11Р-трихлор-lба-метил-21 - окси - 17а-гемисукциноилокси - 3,20диоксопрегнадиен, растворяющийся в водном растворе бикарбоната натрия, из Л"-6а-фтор2,9а,11р - трихлор - 16а-метил-17а,21-(1 -метокси) - пентилидендиокси - 3,20-диоксопрегнадиена — Л л-ба- фтор - 2,9а, 11р - трихлор16а-метил - 21-окси - 17а-и- валерианилокси3,20-диоксопрегнадиен, из Л 4 - 6а - фтор2,9а, l l р-трихлор-16а-метил - 17а, 21 - бензилидендиокси - 3,20 - диоксопрегнадиена — Л 6а-фтор - 2,9а,11 - трихлор-16а- метил -21окси- 17а - бензоилокси - 3,20 - диоксопрегнадиен и из Л 4-6а-фтор-2,9а, l l р-трихлор-16аметил - 17а, 21 - (1 - этокси) - этилендиокси3,20 - диоксопрегнадиена — Л 4 - ба - фтор2,9а, l l р-трихлор - 16а-метил - 21-окси - 17аацетокси-3,20-диоксопрегнадиен.

Пример 6. Л 4-6а-фтор-2,9а, l l р-трихлор16а-метил - 17а,21 - диокси-3,20-диоксопрегнадиен растворяют в метилйодиде с добавлением диметил форм амида и перемешивают при комнатной температуре после добавления окиси серебра до тех пор, пока путем тонкослойной хроматографии нельзя определить исходный материал. Серебряные соли отделяют, реакционный раствор полностью выпаривают и остаток хром атографически очищают на силикагеле. Средняя фракция дает по перекристаллизации из метанола

Л 4-ба-фтор - 2,9а,11 - трихлор-16а- метил17а-окси-21-метокси-3,20-диоксопрегнадиен.

Аналогичным способом из Л 4-6а-фтор2,9а, l l р-трихлор-lба-метил - 17а, 21 — диокси5

3,20-диоксопрегнадиена получают введением в реакцию с этилйодидом Л"-6а - фтор2,9а, 11P - трихлор - 16а-метил-17а-окси - 21этокси-3,20 - диоксопрегнадиен, с аллилйодидом — Л 4-6n - фтор - 2,9а, 11р-трихлор - 16аметил - 17а-окси - 21-аллилокси-3,20- диоксопрегнадиен, с бензилйодидом — Л 4-6а-фтор2,9а,11р - трихлор - lба-метил-17а-окси -21бензилокси-3,20-диоксопрегнадиен.

Пример 7. Л 4-6а-фтор-2,9а, l l р-трихлор16а-метил - 17а,21- диокси-3,20 - диоксопрегнадиен перемешивают в 3,4-дигидропиране с добавлением моногидрата а-толуолсульфоновой кислоты при комнатной температуре до тех пор, пока путем тонкослойной хроматографии нельзя обнаружить исходный материал. Вошедшую в реакцию и-толуолсульфоновую кислоту нейтрализуют пиридином и реакционный раствор полностью выпаривают в вакууме. Остаток дает по перекристаллизации из этилацетата чистый Л 4-6а-фтор2,9а, 11Р-трихлор - 16а-метил - 17а - окси-21(2 -тетрагидропиранилокси) -3,20 - диоксопрегнадиен.

Аналогичным способом из Л 4-ба-фтор2,9а, 11р-трихлор - lба-метил - 17а, 21-диокси3,20-диоксопрегнадиена получают введением в реакцию с 2,5-дигидрофураном Л"-6а-фтор2,9а, l l р-трихлор - 16а-метил-17а-окси - 21(2 - тетрагидрофуранилокси) - 3,20 - диоксопрегнадиен, с .простым метилвиниловым эфиром — Л 4-6а-фтор - 2,9а, 11р - трихлор - 16иметил - 17а-окси - 21-(1 -метоксиэтокси)-3,20диоксоп реги адиен, с фенилвиниловым простым эфиром — Л 4-6а- фтор - 2,9а,11р - трихлор-16а - метил-17а-окси - 21- (1 - феноксиэтокси) - 3,20-диоксопрегнадиен, с и-бутилвиниловым сложным эфиром — Л 4-6а-фтор2,9а, 11Р-трихлор - 16а-метил-17а-окси-21- (1 и-бутоксиэтокси) — 3,20-диоксопрегнадиен, с изобутилвиниловым простым эфиром — Л 4ба-фтор-2,9а, 11Р - трихлор-lба- метил - 17аокси-21-(1 - изобутоксиэтокси) - 3,20 - диоксопрегнадиен, с и-цетилвиниловым простым эфиром — Л 4-6а - фтор - 2,9а, 11р - трихлор16а - метил-17а-окси-21- (1 -цетилоксиэтокси)3,20-диоксопрегнадиен, с и-октадецилвиниловым простым эфиром — Л"-6а-фтор-2,9а,11ртрихлор - 16а-метил-17а - окси-21-(1 -октадецилоксиэтокси) - 3,20 - диоксопрегнадиен, с бензилвиниловым простым эфиром — Л 4-6афтор - 2,9а, 11р-трихлор - 16а-метил-17а-окси21- (1 -бензилоксиэтокси) - 3,20 -диоксопрегнадиен. и р и м е р 8. 25,4 г Л 4-6а, 11Р-дифтор-2хлор - 9а-бром - lба-метил-17а-окси-21- ацетокси-3,20-диоксопрегнадиена растворяют в

200 мл метанола при нагревании до кипения и при прохождении азота. Полученный раствор охлаждают под азотом до 0 С и в течение 30 — 60 мци добавляют по каплям раствор

0,50 г бикарбоната натрия в 10 мл воды. Реакционный раствор перемешивают при 0"С под азотом всю ночь. Процесс омыления контролируют пос,".сдствсм тонкослойной хрома332622

10 тографии. После 10 — 15 час омыления в реакционном растворе больше не обнаруживается исходный материал. Реакционную смесь выливают в 1520 мл воды, затем несколько раз экстрагируют хлористым метиленом, вымывают экстракты несколько раз водой, высушивают их над сульфатом натрия и полностью выпаривают. Выход сырого продукта — Л"ба, 11р - дифтор - 2-хлор-9а-бром-lба-метил17а,21-диокси - 3,20-диоксопрегнадиена 2,5 г.

Перекристаллизацией из метанола из этого продукта выделяют чистый Л 4-6а, l l р-дифтор - 2-хлор - 9а-бром-lба-метил-17а,21-диокси-3,20-диоксопрегнадиен.

Для получения Л 4-6а, l l р-дифтор-2-хлор9а-бром-lба-метил - 17а-окси - 21- триметилацетокси-3,20 диоксопрегнадиена 1,3 мл хлорида триметилуксусной кислоты растворяют при 0 С в 25 мл пиридина. Затем приливают раствор 0,9 г Л -ба, 11Р-дифтор-2-хлор-9абром-lба-метил - 17а,21-диокси-3,20-диоксопрегнадиена в 15 мл пиридина при 0 С и перемешивают 10 — 15 час при 0 С. Для разделения реакционный раствор выливают на ледяную воду, экстрагируют выпавшие реакционные продукты этилацетатом, вымывают экстракты поочередно разбавленной соляной кислотой, водой, разбавленным содовым раствором и водой, высушивают их полностью, упаривают. Белый мелкокристаллический остаток перерастворяют из этилацетата: он дает чистый Л 4-6а-, 11р-дифтор-2-хлор - 9абром-lба - метил-17а - окси-21-триметилацетокси-3,20-диоксопрегнадиен.

Аналогичным способом из Л"-ба, l l р-дифтор-2-хлор - 9а-бром - lба-метил-17а,21-диокси-3,20-диоксопрегнадиена реакцией с хлоридом и-валериановой кислоты получают

Л 4-6а,11р - дифтор-2 - хлор-9а-бром-lба- метил-17а - окси-21 - и -валероилокси- 3,20- диоксопрегнадиен, с хлоридом ундециленовой кислоты — Л 4- ба, 11р - дифтор - 2-хлор - 9абром - lба-метил - 17а-гидрокси-21-ундециленоилокси-3,20-диоксопрегнадиен, с бензоилхлоридом — Л -ба, 11P - дифтор - 2-хлор-9абром-lба - метил-17а-21 - бензоилокси - 3,20диоксопрегнадиен, с хло ридом р-фенилпропионовой кислоты — Л 4-6а, 11Р -дифтор - 2хлор-9а - бром-1 ба - метил-17а-окси-21-р -фенилпропионилокси - 3,20-диоксопрегнадиен, с хлорацетилхлоридом — Л 4-6а, 11Р-дифтор - 2хлор-9а - бром-lба - метил-17а-окси- 21-хлорацетокси-3,20-диоксопрегнадиен и с метансульфохлоридом — Л 4-6а,11р - дифтор-2-хлор9а - бром-lба - метил-17а-окси-21 -метилокси3,20-диоксопрегнадиен.

1,0 г Л 4-6а, 11Р-дифтор-2-хлор-9а-бромlба-метил-17а, 21 - диокси - 3,20-диоксопрегнадиена вместе с 1,0 г ангидрида янтарной кислоты в 25 мл пиридина нагревают несколько часов на кипящей водяной бане. Реакционный раствор охлаждают, в большой степени упаривают в вакууме, остаток раствора этилацегата по вымывании разбавленной соляной кислотой и водой концентрируют до начала

65 кристаллизации. Получают Л 4-6а, 11Р-дифтор - 2-хлор - 9а-бром-lба-метил-17а- окси21- гемисукционилокси - 3,20 - диоксопрегнадиен.

Аналогичным способом из Л 4-6а, 11Р-дифтор-2-хлор - 9n-бром - lба-метил-17Р,21-диокси-3,20-диоксопрегнадиена реакцией с ангидридом гликолевой кислоты получают Л 4ба-, 11р-дифтор-2 - хлор - 9а-бром-1 ба-метил17а - окси-21 - гемидигликолоилокси-3,20- диоксопрегнадиен, с ангидридом фталовой кислоты — Л 4-6а-, 11р - дифтор - 2-хлор-9а-бромlба - метил-17а - окси-21- гемифталоилокси3,20-диоксопрегнадиен, с ангидридом хинолиновой кислоты — Л 4-6а, 11р-дифтор - 2-хлор9а - бром-lба-метил - 17а-окси-21 - гемихинолинилокси-3,20 - диоксопрегнадиен, с ангидридом пропионовой кислоты — Л 4-6а, 11Р-дифтор-2 - хлор-9а - бром-lба-метил-17а - окси21-пропионилокси-3,20-диоксопрегнадиен.

5,0 г Л 4-6а, l l р-дифтор-2-хлор-9а-бром-1баметил-17а - 21-диокси - 3,20-диоксопрегнадиена, 0,02 г моногидрата и-толуолсульфоновой кислоты, 6,0 мл диметилформамида и 6,0 мл триэтилового сложного эфира ортопропионовой кислоты нагревают при перемешивании в атмосфере азота 4 час до 110 С. Прозрачный реакционный раствор охлаждают, добавляют

0,5 мл пиридина и упаривают полностью в вакууме. Кристаллический остаток растирают с 25 мл метанола, фильтруют на нутче, вымывают слегка охлажденным метанолом и высушивают в вакууме при 60 — 70 С. Образуется чистый Л 4-6а, 11р-дифтор - 2-хлор-9а-бромlба-метил - 17а, 21-(1 -этокси)- пропилидендиокси-3,20-диоксопрегнадиен в виде тонких игл.

Аналогичным способом из Л 4-6а, 11р-дифтор - 2-хлор-9а - бром-lба — метил - 17а,21диокси-3,20-диоксопрегнадиена реакцией с триэтиловым сложным эфиром ортоуксусной кислоты получают Л 4-6а, 1113-дифтор-2-хлор9а - бром - l ба-метил - 17а, 21 - (1 - этокси)этилидендиокси-3,20-прегнадиен, с триэтиловым сложным эфиром ортобензойной кислоты — Л 4-6а, 11р- дифтор - 2-хлор - 9а- бромl ба-метил - 17а,21 - (1 - этокси) - бензилидендиокси - 3,20-диоксопрегнадиен, с триметилоBbIM сложным эфиром орто-и-валериановой кислоты — Л 4-6а, 11Р-дифтор - 2- хлор - 9абром- l ба - метил-17а, 21- (1 -метокси) -пентилидендиокси-3,20-диоксопрегнадиен, с циклопентанондиэтилацеталем — Л 4 - ба -, 11р - дифтор - 2-хлор - 9n-бром-lба-метил-17а,21-циклопентилидендиокси-3,20-диоксопрегнадиен, с бензальдегиддиэтилацеталем — Л 4 - ба, 11Pдифтор - 2-хлор - 9а-бром-17а-21-бензилидендиокси-3,20-диоксопрегнадиен и с триметиловым сложным эфиром Р-карбометоксиортопропионовой кислоты — Л 4-6а, 11р-диктор-2хлор - 9а-бром - lба-метил-17а,21- (1 - метокси-3 - карбометокси) -пропилидендиокси-3,20диоксопрегнадиен.

Смесь Л 4-6а,llew-дифтор-2-хлор - 9а-бромlба-метил - 17а,21-(1 -метокси -3 - карбометокси) - пропилидендиокси-3,20- диоксопрегнадиена в метаноле с водным раствором бикарбоната натрия перемешивают под азотом до тех пор, пока путем тонкослойной хроматографии нельзя определить исходный материал. Реакционный раствор выливают в ледяную воду, подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом. Полученный по выпаривании вымытого несколько раз водой экстракта остаток растворяют в метанол-этилацетате, причем выкристаллизовывается чистый Л -6а, 11р-дифтор-2-хлор - 9а-бром-16а-метил-17а,21 - (1 метокси-3 -карбокси) - пропилидендиокси-3,20диоксопрегнадиен. Новое соединение растворяют в водном растворе бикарбоната натрия.

Взвесь Л 4-6а, 11Р-дифтор-2-хлор-9а-бром16сс - метил-17а, 21- (1 - этокси) - пропилидендиокси-3,20-диоксопрегнадиена в метаноле вводят в реакцию при 45 С с 2 н. раствором щавелевой кислоты в воде до тех пор, пока не образуется прозрачный раствор. Затем раствор выливают на водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты вымывают водой, высушивают и упаривают. По перекристаллизации остатка из этилацетата получают чистый Л 46а, 11р-дифтор - 2-хлор - 9а-бром-16а-метил21-окси - 17а-пропионокси-3,20 -диоксопрегнадиен.

Аналогичным способом из Л 4-6а, 11Р-дифтор - 2-хлор-9а-бром - 16а-метил-17а, 21 (1 метокси) - пентилидендиокси-3,20- диоксопрегнадиена получают частичным расщеплением посредством разбавленной водной щавелевой кислотой Л 4-6а, 11Р-дифтор-2-хлор - 9а-бром16а-метил - 21-окси - 17а-н-валероилокси-3,20диоксопрегнадиен, из Л 4-6и, 11Р-дифтор-2хлор-9а - бром-16а - метил-17а, 21-(1 -этокси)бензилидендиокси - 3,20-диоксопрегнадиена—

Л"-ба, 11P - дифтор-2-хлор - 9а-бром-16а-метил - 21-окси - 17n-бензоилокси-3,20- диоксопрегнадиен, из Л"-6а, 11Р-дифтор-2-.хлор-9абром-16а - метил-17а, 21- (1 -метокси-3 - карбокси) - пропилидендиокси-3,20 -диоксопрегнадиена — Л 4,6а, 11р-дифтор-2-хлор - 9а - бром16а-метил - 21-окси - 17а-гемисукциноилокси3,20-диоксопрегнадиен.

Пример 9. Л 4-6а, 11р-Дифтор-2,9а-дихлор-16а - метил-17а- гидрокси-21 - ацетокси3,20-диоксопрегнадиен омыляют согласно примеру 2 бикарбонатом натрия в метаноле. По перекристаллизации из метанола образуется чистый Л 4-6а, 11Р-дифтор-2,9а-дихлор-16аметил-17а, 21-диокси-3,20-диоксопрегнадиен.

Л 4-6а, 11Р-Дифтор - 2,9а-дихлор-16а-метил17а, 21 - диокси-3,20-диоксопрегнадиен дает при введении в реакцию с триметилацетилхлоридом в пиридине, аналогично примеру 3, Л 4-6а, 11P - дифтор-2,9а-дихлор -16 . - метил1?а - окси-21-триметилацетокси - 3,20-диоксопрегнадиен, с бензоилхлоридом — Л 4-6а, 11Рдифтор-.2,9я - дихлор-16а-метил-17а-окси - 21бензоилоксп - 3,20-диоксопрегнадиен, с хлори332622

ЗО

12 дом каприновой кислоты — Л 4-6а, 115-дифтор2,9а-дихлор-16а - метил-17а-окси-21-каприноилокси-3,20-диоксопрегнадиен, с ундециленовой кислотой — Л 4-6а, 11Р-дифтор-2,9а-дихлор - 16а-метил - 17а-окси-21-ундециленоилокси - 3,20-диоксопрегнадиен, с хлоридом фенилпропионовой кислоты — Л 4-6а, 11Р-дифтор-2,9а - дихлор-16сс-метил-17а-окси - 21+ фенилпропионилокси-3,20-диоксопрегнадиен, с метансульфохлоридом — Л 4-6а, 11P - дифтор2,9а - дихлор-16а - метил-17а-окси-21-мезилокси - 3,20-диоксопрегнадиен, с ангидридом дигликолевой кислоты — Л 4-6а,11р-дифтор2,9а-дихлор - 16сс - метил-17а-окси-21-гемидигликоилокси - 3,20-диоксопрегнадиен, с ангидридом янтарной кислоты — Л 4-6а, 11 Р-дифтор - 2,9а-дихлор-16а-метил-17а-окси- 21-гемисукциноилокси - 3,20-диоксопрегнадиен, с ангидридом тетрагидрофталевой кислоты—

Л 4-6а, 11р - дифтор-2,9а-дихлор -16а - метил17а- окси - 21 - гемитетрагидрофталоилокси3,20-диоксопрегнадиен, с ангидридом фталевой кислоты — Л 4-6а, 11Р-дифтор-2,9а-дихлор16а-метил - 17а-окси-21 - гемифталоилокси3,20-диоксопрегнадиен, с ангидридом хинолиновой кислоты — Л -ба, 11Р-дифтор-2,9я-дихлор-16и - метил-17а-окси-21-гемихинолиноилокси-3,20-диоксопрегнадиен„с ангидридом пропионовой кислоты — Л 4-6а, 11Р-дифтор2,9а-дихлор-16а - метил-17а - окси-21 - пропионилокси-3,20-диоксопрегнадиен, с хлорацетилхлоридом — Л 4-6а, 11P-. дифтор - 2,9а - дихлор - 16а-метил-17а-окси -21 - хлорацетокси3,20-диоксопрегнадиен, с хлоридом циклопентилпропионовой кислоты — Л 4-а,llP-дифтор2,9а-дихлор - 16а-метил-17a - окси-21 - циклопентилпропионилокси-3,20-диоксопрегнадиен.

Л 4-6а, 11р-Дифтар-2 9а-дихлор - 16а-метил17а, 21 - диокси-3 20-диоксопрегнадиен дает при введении в реакцию с метилйодидом в присутствии окиси серебра и диметилформамида Л 4-6а, 11Р-дифтор - 2,9а-дихлор-16аметил-17а-окси-21-метокси - 3,20 -диоксопрегнадиен, с этилйодидом — Л 4-6а, 11Р-дифтор2,9а-дихлор-16а-метил - 17а-окси-21 - этокси3,20-диоксопрегнадиен, с аллилйодидом — Л ба, 11р - дифтор-2,9а-дихлор-16а-метил - 17аокси-21-аллилокси - 3,20-диоксопрегнадиен, с бензилхлоридом — Л 4-6а,11р -дифтор - 2,9ядихлор-.16а - метил-17а,-окси-21 - бензилокси3,20-диоксопрегнадиен.

Л -6а, 11Р-Дифтор - 2,9и-дихлор-16а-метил17а, 21-диокси - 3,20-диоксопрегнадиен перемешивают в 3,4-дигидропиране с добавлением моногидрата и-толуолсульфоновой кислоты при комнатной температуре до тех пор, пока путем тонкослойной хроматографии нельзя определить исходный материал. По нейтрализации и-толуолсульфоновой кислоты пиридином реакционный раствор полностью упаривают в вакууме. После перекристаллизации остатка из этилацетата получают чистый

Л"-6а, 11р - дифтор-2,9а-дихлор-16а - метил17а-окси - 21- (2 - тетрагидропиранилокси)3,20-диоксопрегнадиен.

13

Тем же способом из Л 4-6я, 11Р-дифтор2,9а-дихлор - 1 ба-метил-17а, 21 - диокси-3,20диоксопрегнадиена реакцией с 2,5-дигидрофураном получают Л 4-ба, 11Р-дифтор-2,9а-дихлор- 1 ба - метил-17а-окси-21- (2 - тетрагидрофуранилокси) -3,20 - диоксопрегнадиен, с метилвиниловым простым эфиром — Л 4-ба, 11Рдифтор - 2,9а-дихлор-1 ба-метил-17а-окси - 21(1 -метоксиэтокси) - 3,20-диоксопрегнадиен, с фенилвиниловым простым эфиром — Л 4ба, 11Р-дифтор - 2,9а-дихлор-lба-метил - 17аокси - 21- (1 -феноксиэтокси) -3,20 -диоксопрегнадиен, с к-бутилвиниловым простым эфиром — Л 4-6а, 11р-дифтор - 2,9а-дихлор - lбаметил-17а-окси - 21- (1 -н-бутоксиэтокси) -3,20диоксопрегнадиен, с изобутилвиниловым простым эфиром — Л 4-ба, l l р-дифтор-2,9а-дихлор - 1 ба-метил-17а-окси -21 - (1 - изобутилоксиэтокси) -3,20-диоксопрегнадиен, с ацетилвиниловым простым эфиром — Л 4-6а, l l р-дифтор - 2,9а-дихлор-1 бя-метил-17а-окси-21- (1 цетилоксиэтокси) - 3,20-диоксопрегнадиен, с и-октадецил виниловым простым эфиром—

Л 4-6а, 11P - дифтор-2,9а-дихлор- l ба - метил17а - окси-21- (1 -н-октадецилоксиэтокси) -3,20диоксопрегнадиен и с бензилвиниловым простым эфиром Л 4-6а, l l р-дифтор-2,9а-дихлорlба-метил - 17а, 21-диокси-21-(1 - бензилоксиэтокси) -3,20-диоксопрегнадиен.

Л 4-6а, 11Р-Дифтор-2,9а-дихлор-1 ба - метил17а, 21-диокси - 3,20-диоксопрегнадиен вводят в реакцию с триэтиловым сложным эфиром ортопропионовой кислоты согласно примеру 4, получают Л 4-6а, 11Р-дифтор-2,9а-дихлор - lба - метил-17а, 21-(1 -этокси) -пропилидендиокси-3,20-диоксопрегнадиена; из него путем частичного омыления получают согласно примеру 5 (разбавленной щавелевой кислотой в метаноле) Л"-ба, l l р-дифтор-2,9а - дихлорl ба - метил-21-гидрокси-17а-пропионокси-3,20диоксопрегнадиен и путем последующей этерификации в сложный эфир ангидридом пропионовой кислоты в пиридине — Л 4-6а, l l рдифтор-2,9а - дихлор- 1 ба -метил - 17а, 21 - дипропионилокси-3,20-диоксопрегнадиен.

Тем же способом из Л 4-6а, 11Р-дифтор2,9а - дихлор-lба-метил-17а,21-диокси - 3,20диоксопрегнадиена реакцией с триметиловым сложным эфиром ортовалериановой кислоты получают Л 4-6а, 11Р-дифтор-2,9а-дихлор-lбаметил - 17а,21-(1 -метокси) - пентилидендиокси-3,20 - диоксопрегнадиен, из него — Л 4ба, 11P - дифтор-2,9а-дихлор-lба - метил - 21окси - 17а-н-валероилокси-3,20-диоксопрегнадиен и Л 4-6а, l l р-дифтор-2,9а-дихлор-1 ба-метил - 17а-валероилокси-21-пропионилокси-3,20диоксопрегнадиен, реакцией с триэтиловым сложным эфиром ортобензойной кислоты—

Л 4-6а, 11Р-дифтор - 2,9а-дихлор- l ба - метил17а, 21 - (1 -этокси) - бензилидендиокси - 3,20диоксопрегнадиен, из него — Л 4-6а, l l р-дифтор - 2,9а-дихлор- 1 ба-метил-21-окси-17а-бензоилокси - 3,20 - диоксопрегнадиен и Л 4за, 11P - дифтор-2;9а-дихлор- l ба-метил - 17абензоилокси - 21-пропионилокси-3,20 - диоксо332622

14 прегнадиен, с циклопентанодиэтилацетатом—

Л 4-ба,llP - дифтор-2,9а-дихлор-lба -метил17а,21-циклопентилидендиокси - 3,20- диоксопрегнадиен, с циклогексанондиэтилацеталем—

5 Л 4-6а, l l p - дифтор-2,9а-дихлор-1 ба - метил17а,21-циклогексилидендиокси - 3,20-диоксопрегнадиен, с бензальдегиддиэтилацетатом—

Л 4-ба,11р-дифтор - 2,9а-дихлор-lба -метил)7а, 21-бензилидендиокси-3,20 - диоксопрегна10 диен, с триметиловым сложным эфиром Р-карбометоксиортопропионовой кислоты — Л 4ба, 11р - дифтор - 2,9а - дихлор - lба- метил17а, 21- (1 -метокси-3 -карбометокси) - пропилидендиокси-3,20-диоксопрегнадиен и из него

15 при помощи омыления бикарбонатом натрия — Л 4-6а, 11р - дифтор-2,9а -дихлор - lбаметил-17а, 21- (1 -метокси-3 - карбокси) - пропилидендиокси-3,20-диоксопрегнадиен, из которого частичным гидролизом получают Л"20 ба, 11р-дифтор-2,9а - дихлор - lба- метил - 21окси - 17а- гемисукциноилокси - 3,20 - диоксопрегнадиен.

Предмет изобретения

25 1. Способ получения галогенпрегнадиенов формулы

О

31 где R> — атом водорода, метил или атом галогена;

40 R — атом водорода, или а-, или р-метил;

R3 — свободная или этерифицированная в сложный эфир оксигруппа;

R4 — свободная или этерифицированная оксигруппа;

45 Х и Y — атом галогена, отличающийся тем, что соединение формулы

60 где Ri, К, R>, R4, Х, Y имеют вышеуказан ные значения, вводят в реакцию с хлором, от полученного 1,2-дихлорпроизводного отщепляют хлористый водород с выделением целевого продукта в свободном виде или перево65 дом его в эфиры известными приемами,