Патент ссср 354651

35465I

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Сова Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 28.VI1.1970 (№ 1466963 23-4)

Приоритет 05Х111,1969, № P 1939809.5, ФРГ

М, Кл. С 07с 93/00

Комитет по делам иаобрвтений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.23.3.07(088.8) Опубликовано 09.Х.1972. Бюллетень № 30

Дата опубликования описания 8.11.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Эрих Мюллер, Роланд Майер и Вилли Дидерен (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томэ ГмбХ» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Р-АРИЛ-2-АМИНОАЛКОКСИСТИРОЛОВ

3 — C -=-C

1 !

AI. Rq

Рб

ОСН - СН вЂ” (СНя)„-N

1 I Ъ7

В4 Въ где Аг — фенил, 2-, 3- или 4-пиридиловый ос- 2s таток, который в случае необходимости может быть замещен низшим алкилом, 2-хинолинили 2-пиразиниловый остаток, который может быть замещен низшим алкилом, пиримидиловый остаток. замещенный в случае необходи- 30

Изобретение касается способа получения новых Р-арил-2-аминоалкоксистиролов, которые обладают физиологической активностью и могут найти применение в медицинской практике.

Получение этих соединений основано на известной реакции — дегидратации сс-оксипроизводных бензола в прйсутствии обезвоживающего средства.

С использованием этой реакции получены пе описанные в литературе соединения, которые обладают физиологической активностью и могут найти применение в медицине.

Сущность описываемого способа заключается в получении соединений общей формулы 1 мости низшим алкилом, 2-бензимидазолильный остаток, который может быть замещен галоидом, низшим алкилом или трифторметильной группой, 2-фурил- или 2-тиениловый остаток, 5 5-изоксазолиловый остаток, замещенный в случае необходимости низшим алкилом или фенилом, 5-(1,2,4-оксадиазолил)-остаток, замещенный в случае необходимости низшим алкилом; R>, R2, R4 и R5 — водород или низший ал10 кил; R3 — водород или низшая алкоксигруппа; Кс и R7 — одинаковые или различные— водород, низшие алкил-, алкенил-, оксиалкил-, алкоксиалкил- группы или аралкиловые группы, причем Ко и R7 вместе с находящимся ме15 жду ними атомом азота могут образовывать насыщенное гетероциклическое 5 — 7-членное кольцо, которое в случае необходимости может содержать атом кислорода или атом азота; и — целое число 0 или 1, и их солей.

20 Соединения общей формулы 1 получают путем отщепления воды из соединений общей формулы I I

3546Я

25

3 в которой все обозначения соответствуют указанным. Дегидратацию проводят в присутствии водоотнимающего средства, например фосфорной, полифосфорной и серной кислот или пятиокиси фосфора, Наиболее целесообразно использовать 85%-ную фосфорную кислоту.

Реакция протекает при повышенной температуре, предпочтительно при 70 — 130 С.

Соединения общей формулы 1 образуются в виде смеси их иис- и транс-изомеров. Если

RI и R — водород, то в основном образуются транс-соединения.

Цис- и транс-изомеры можно разделить путем фракционированной кристаллизации. Целесообразно использовать для этого их соли, например хлоргидр аты.

Соединения общей формулы 1 могут быть переведены в соли при действии на них неорганических и органических кислот, например соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, винной и п-толуолсульфоновой.

Пример. 20,2 г 1-пиразинил-2- (2-диметиламиноэтоксифенил) -этанол-2 смешивают с

60 мл 85%-ной фосфорной кислоты, причем смесь нагревают до 70 С. Затем в течение

1 час нагревают до 110 С, после охлаждения растворяют в 300 мл воды, нейтрализуют и насыщают карбонатом калия.

Образовавшийся реакционный продукт экстрагируют три раза (каждый раз 50 мл простого эфира), сушат над безводным карбонатом калия и фильтруют углем. Остаток от упаривания отгоняют в вакууме. Получают 13,25 г (соответственно 70,2, от теоретического) светло-желтого масла с т. кип. при 143—

150 С/0,01 мм рт. ст. Масло растворяют в

250 мл ацетона и осторожно прибавляют только такое количество раствора хлористого водорода, чтобы смесь начала желтеть. После охлаждения в ледяной бане отделяются белые кристаллы, количество которых можно увеличить путем добавления 150 мл простого эфира.

После отсасывания и сушки получают 13,9 г (соответственно 88,2% от теоретического в отношении к образованию хлоргидрата) 2-(2-(2диметиламиноэтокси) - стирил) - пиразинмонохлоргидрата с т. пл. 194 — 195 С.

Аналогично описанному получают следующие вещества.

Из 1- (хинолил-2) -2- (2-диметиламиноэтоксифенил) -этанола-2 (желтого неперегоняемого масла, однородного в тонкослойной хроматограмме) получают 2- (2- (2-диметиламиноэтокси) -стирил)- хинолинмонохлоргидрат с т. пл.

188 С, выход 87%.

Из 1- (6-метилпиридил-2) -2- (о-диметиламиноэтоксифенил) -этанола-2 (светло-желтые кристаллы с т. пл. 228 С) получают 2- (2- (2-диметиламиноэтокси) -стирил) - 6 - метилпиридинмонохлоргидрат с т. пл. 200 С, выход 20%.

Из 1- (4,6-диметилпиридил-2) -2- (о-диметиламиноэтоксифенил) -этанола-2 (светло-желтое неперегоняемое масло, однородное в тонкоcJIoHHoH хроматограмме) получают 2- (2- (2-ди40

4 метиламиноэтокси) -стирил) -4,6- диметилпиридиндихлоргидрат с т. пл. 177 С, выход 81%.

Из 1- (2-пиридил) -2- (2-диметиламиноэтоксифенил) -этанола-2 (желтого неперегопяемого, однородного в тонкослойной хроматограмме масла) получают 2-(2- (2-диметиламиноэтокси)-стирил)-пиридинмонохлоргидрат с т. пл.

183 С, выход 88%.

Из 1- (5 - метилпиразинил-2) - 2- (2-диметиламиноэтоксифенил) -этанола-2 (бесцветного неперегоняемого, однородного в тонкослойной хроматограмме масла) получают 2-(2-(2-диметиламиноэтокси) - стирил) - 5 - метилпиразин-2дихлоргидрат — смолянистое белое вещество, однородное в тонкослойной хроматограмме, выход 65%.

Из 1- (4-метилпиримидил-6) - 2- (2 - диметиламиноэтоксифенил) -этанола-2 (неперегоняемого прозрачного желтого масла, однородного в тонкослойной хроматограмме) получают

6-(2- (2 — диметиламиноэтокси) - стирил) - 4 - метилпиримидин с т. пл. 234 С, выход 87%.

Предмет изобретения

1. Способ получения р-арил-2-аминоалкоксистиролов общей формулы 1 в которой Аг — фенил, 2-, 3- или 4-пиридиловый остаток, который может быть замещен низшим алкилом, 2-хинолин- или 2-пиразиниловый остаток, который может быть замещен низшим алкилом, пиримидиловый остаток, замещенный в случае необходимости низшим алкилом, 2-бензимидазолильный остаток, который может быть замещен галоидом, низшим алкилом или трифторметильной группой, 2-фурил- или 2-тиениловый остаток, 5-изоксазолиловый остаток, который может быть замещен низшим алкилом или фенилом, 5-(1,2,4-оксадиазолил)-остаток, замещенный в случае необходимости низшим алкилом; Rz, Ra, R4 и Rs— одинаковые или различные — водород или низший алкил; R3 — водород или низшая алкоксигруппа; R<, R7 — одинаковые или различные — водород, низшие алкил-, алкенил-, оксиалкил-, алкоксиалкил-группы или аралкиловые группы, причем R, и К7 вместе с находящимся между ними атомом азота могут образовывать насыщенное гетероциклическое 5 — 7-членное кольцо, которое в случае необходимости может содержать атом кислорода или атом азота; n — число 0 или 1, или их солей, отличающийся тем, что соединения общей формулы П

35465! щенной температуре с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде соли с разделением в случае необходимости смеси иис- и тракс-изомеров фракционирг ванной кристаллизацией.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в в которой все обозначения соответствуют ука- ка;сстве обезвохкивающего средства применязанным, подвергают дегидратации в присутст- 10 ют фосфорную, полифосфорную, серную кисвии отщепляющего воду средства при новы- лоты или пятиокись фосфора.

Составитель И. Гудкова

Редактор Т. Загребельная Техред А. Камышникова Корректор О. Тюрина

Заказ 233/19 Изд. № 1584 Тираж 406 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2