Способ получения 7-цианацетиламиноцефалоспора-

2I2I63

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ.

К ПАТЕНТУ

Союз Соеетсних

Социалистических

Республик

Зависимый от ¹â€”

Заявлено 20.Х.1965 (Ле 1057152/23-4) с присоединением заявки №

Приоритет

Опубликовано 1911,1968. Бюллетень № 8

Кл. 12р, 4/01, МПК С 07d

УДК 547.869.07(088.8) Комитет по делам изобретений и открытий при Спеете Мииистрое

СССР

Дата опубликования описания 27Х.1968

Авторы изобретения

Иностранцы

Ганс Бикель, Рольф Боссхардт, Бруно Фехтиг, Карл Шенкер и Якоб Урех (Швейцария) Иностранная фирма

«ЦИБА АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-ЦИАНАЦЕТИЛАМИНОЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ а-АЛКИЛ- ИЛИ

АР ИЛ П РОИЗ В ОДН ЫХ в

N=C-С вЂ” Со-хн-Сн-Сн Сн, /

1, С вЂ” 1Ч. -CH;à, о

Изобретение относится к области получения новых ациламиносоединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предложен способ получения 7-цианацетиламиноцефалоспорановой кислоты или ее а-алкил- или арилпроизводных общей формулы и К вЂ” водород или замещенные одно 1 валентные или двухвалентные углеводородные радикалы, или связанные через углерод одновалентные гетероциклические радикалы; 20

Кз — свободная или этерифицированная карбоновой кислотой гидр оксильная группа, в которой сло>кноэфирные кислородные атомы могут быть замещены 25 атомами серы;

Х вЂ” замещенная карбамоилоксигруппа, в которой кислородные атомы могут быть замещены серой или гуанилмеркапто-, или ииминоалкил-, или аралкилмеркаптогруппа,,вторичная, третичная или четвертичная аминогруппа, например алифатическая, ароматическая или гетероциклическая меркаптогруппа, имеющая остаток простого эфира, азидную группу или тиосульфатную группу;

К,— гидроксильная группа;

R и К вЂ” вместе — лактонный кислород — Π—.

Способ заключается в том, что на 7-аминоцефалоспорановую кислоту действуют хлорангидридами или смешанными ангидридами соответствующих кислот в присутствии третичных аминов в среде инертных растворителей, например в хлористом метилене или тетрагпдрофуране; полученную таким образом 7-цианацетиламиноцефалоспорановую кислоту обрабатывают альдегидами или кетонами.

Пример 1. 13,6 г (0,05 моль) 7-аминоцефалоспорановой кислоты растворяют в смеси

150 мл хлористого метилена и 19,5 мл трибу 212163

3 тиламина (0,12 моль) и при помешивании при

0 С разбавляют раствором 8,4 г цианцетилхлорида (0,07 моль) в 100 мл хлористого метилена. После. этого смесь размешивают в течение 1/2 час при 0 С и 1/2 час при 20 С. Реакционный раствор выпаривают в вакууме и получающийся остаток растворяют в 10%-ном водном растворе двузамещенного фосфата калия. Водную фазу промывают эфиром уксусной кислоты, подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 2 и извлекают эфиром уксусной кислоты. После сушки над сульфатом натрия н выпарки в вакууме экстракт дает в качестве твердого остатка 14,7 г неочищенной 7-цианацетиламиноцефалоспорановой кислоты, которую благодаря хроматографии очищают на 30-кратном количестве силикагеля. Из элюированных смесью хлороформа с ацетоном (7: 3) фракций получают продукт, который кристаллизуется в виде игл из смеси ацетона — простого эфира, т. пл, 168—

170 С (с разложением).

Пример 2, Раствор 62,6 г (0,73 моль) циануксусной кислоты и 185 мл (0,76 моль) трибутиламина в 600 мл абсолютного хлорисгого метилена при температуре — 10 С при размешивании разбавляют 865 мл 10и -ного раствора хлорангидрида триметилуксусной кислоты (0,72 люль) в хлористом метилене. Оставляют раствор в течение 1/2 час на холоду.

Затем ее медленно примешивают к холодному, как лед раствору 150 г (0,55 моль) 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 393 мл (1,6 моль) трибутиламина в 2 л хлористого метилена. После размешивания в течение

1/2 час при 0 С исходную смесь выпаривают в вакууме и перерабатывают аналогично примеру 1. Получают 163 г неочищенной 7-цианацетиламиноцефалоспорановой кислоты.

Прим ер 3. 75 г циануксусной кислоты и

112 мл триэтиламина растворяют в 500 мл тетрагидрофурана и при — 40 С разбавляют

272 мл 50%-ного раствора трихлорацетилхлорида в тетрагидрофуране. Реакция продолжается в течение 20 мин на холоду. После этого к смеси при — 40 С добавляют раствор

109 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и

196 мл триэтиламина в 1,6 л хлористого метилена. Исходную смесь размешивают 45 ман при — 20 С и затем выливают на нейтральный фосфатный буферный раствор. Органические растворители удаляют в вакууме и промывают оставшуюся водную фазу эфиром уксусной кислоты. Водную фазу экстрагируют при рН2 эфиром уксусной кислоты и полученный экстракт высушивают сульфатом натрия и выпаривают. Сырой остаток от выпаривания подвергают хроматографии как в примере 1, и чистый продукт кристаллизуется. Получают

7-цианацетамидоцефалоспорановую кислоту с почти количественным выходом.

П р и м ер 4. Аналогично примеру 3 из 3,7г тиенилциануксусной кислоты, 3,4 г трихлор10

4 ацстилхлорида и 2,8 мл триэтиламина в 25 м г тстрагидрофурана получают смешанный ангидрид и подвергают его реакции с раствором

2,7 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и

3,5 мл триэтиламина в 50 мл хлористого метилена. После аналогичной переработки получают 7-тиенил- (2) -цианацетиламиноцефалоспорановую кислоту.

Пример 5. 27,2 г (0,1 моль) 7-аминоцефалоспорановой кислоты (I) растворяют в смеси 250 мл абсолютного хлористого метилена, 71,5 м г (0,3 моль) трибутиламина и при размешивании при — 10 С разбавляют раствором

14,7 г (0,125 люль) а-цнанпропионилхлорида в

120 мл хлористого метилена. Массу размешивают в течение 1/2 час при — 10 С и 1 час при 22 С. Исходную смесь выпаривают при давлении 0,1 мм рт. ст., остаток растворяют в

500 мл 10%-ного водного раствора двузамещенного фосфата калия и промывают эфиром уксусной кислоты. Водные фазы экстрагируются при рН2эфиром уксусной кислоты. Сушка экстракта над сульфатом натрия и выпаривание в вакууме дает 19,18 г неочищенной 7-(ацианпропионамида) -цефалоспорановой кислоты (II). Продукт очищают при помощи хроматографии на 30-кратном количестве силикагеля. Он элюируется хлороформом-ацетоном (8:2) и кристаллизуется из ацетона — простого эфира; т. пл. 160 — 164 С (с разложением).

Спектр абсорбции в ультрафиолетовой области в 0,1 н, растворе бикарбоната натрия дает максимум абсорбции при 260 ммк (в=9500).

Хроматография в тонком слое на силикагеле (системы, как указано в примере 4) следующая, Rq величины:

Вещество Система 1

1 0,08

II 0,27

Пример 6. 8,1 г (30 ммоль) 7-аминоцефалоспорановой кислоты (I) растворяют в смеси 150 мл абсолютного хлористого метилена и 22 мл (90 ммоль) трибутиламина и при размешивании при — 10 С ацилируют раствором

5,4 г (300 ммоль) фенилцианацетилхлорида в

30 ил хлористого метилена как в примере 5, и перерабатывают. Сырой продукт подвергают хроматографии на 30-кратном количестве силикагеля. Чистую 7-феиилцианацетиламиноцефалоспорановую кислоту (II) элюируют при этом хлороформом-ацетоном (98: 2) . Хроматограмма R; величины в тонком слое на силикагеле (системы по примеру 4):

Всщество Система 1 Система 2

1 0,09 0,42

II 0,48 0,80

Пример 7. Растворяют 27,2 г (0,1 моль)

7-аминоцефалоспорановой кислоты в смеси

250 мл абсолютного хлористого метилена и

71,5 мл (0,3 моль) трибутиламина и разбавляют при 0 С до — 10 С при размешивании в течение 1/2 час раствором 14,7 г (0,125 моль) 212163

5 цианпропионилхлорида в 100 мл хлористого метилена. После добавления исходную смесь размешивают 1/2 час при О С и 1 час при

20 С, затем выпаривают при давлении

0,1 торр. О таток растворяют в 10%-íoì водном растворе двузамещенного фосфата калия и промыва.от эфиром уксусной кислоты. Во",ную фазу экстрагируют при рН 2, эфиром уксусной кислоты. Сырой экстракт подвергают хромагографии на силикагеле, при этом продукт элюируют смесью хлороформа с ацетоном в соотношении 8: 2. Кристаллизацией из ацетона — простого эфира получают чистую

7- (а - цианпропиониламино) — цефалоспорановую кислоту; т. пл. 160 — 164 С (с разложением).

Спектр абсорбции в ультрафиолетовой области в 0,1 н. растворе бикарбоната натрия:

> с 260 ммк (в=9300) .

Пример 8. 15 г 7-цианацетиламиноцефалоспорановой кислоты и 3 г безводного ацетата аммония растворяют в смеси 300 мл ацетона и 200 мл диметилформамида и, оставляют на 16 час,при 24 С. Выпаривают в вакууме, растворяют остаток в 10%-ном двузамещенном фосфате калия и промывают эфиром уксусной кислоты. Водную фазу экстрагируют при рН 2 на холоду эфиром уксусной кислоты и экстракт высушивают и выпаривают.

Сырой продукт (15,4 г) очищают при помощи хроматографии на 30-кратном количестве силикагеля, При этом смесью хлороформа с ацетоном (98: 2) элюируют чистую 7-(а-циано+ диметилакриламино) -цефалоспорановую кислоту (II), Хроматография Rt величины в тонком слое на силикагеле (системы как указано в примере 4) следующая:

Вещество Система 1 Система 2

1 0,24 0,53

II 0,33 0,61

Пример 9. 100 мг 7-цианацетиламиноцефалоспорановой кислоты и 20 мг сухого ацетата аммония растворяют в 2 мл смеси из

1 об. ч. диметилформамида и 1 об. ч. 2-октанона и встряхивают в течение 16 час при

22 С.

Затем проводят растворение в 10%-ном Водном растворе двузамещенного фосфата калия, промывку эфиром уксусной кислоты, устанавливают величину рН 2 и экстрагируют водный раствор эфиром уксусной кислоты. Экстракт эфира уксусной кислоты высушивают над сульфатом натрия и затем выпаривают. Остаток из (7-октилиден- (2) -цианацетиламино)-цефалоспорановой кислоты.

П р и и е р 10. Аналогично, как указано в примере 9, получают при применении 3-гептанона вместо 2-октанона 7-(гептилиден- (3) -цианацетиламино)-цефалоспорановую кислоту.

Прим ер 11. Если в методе согласно примеру 9 карбонильного соединения применяют р0 где R и R — водород, замешенные одновалентные или двухвалентные углеводородные радикалы, связанные через углерод одновалентные гетероциклические радика35 ы

R — свободная или этерифицированная карбоновой кислотой гпдроксильная группа, в которой сложноэфирные кислородные

40 атомы могут быть замещены атомами серы;

N — замещенная карбамоилоксигруппа, в которой кислородные атомы могут быть замещены серой;

45 гуанилмеркапто-, или иминоалкил-, или аралкилмеркаптогруппа, вторичная, третичная или четвертичная аминогруппы, например алифатическая, ароматическая или гетероциклическая меркаптогруппа, имеющая остаток простого эфира, азидную или тиосульфатную группу;

R< — гидроксильная группа;

55 R3 и К4 — вместе — лактонный кислород — Π—, отлича ощийся тсм, что 7-аминоцефалоспорановую кислоту подвергают взаимодействию с хлорангидридами или смешанными ангидри60 дами соответствующих кислот в присутствии третичных аминов в среде инертных растворителей, например в хлористом метилене, тетрагидрофуране, полученное при этом соединение отбирают или обрабатывают альдегидами Iiли

65 кетонами, 50

6 и-хлорбензальдегид, то получают 7-(fL-хлорбензилиденцианацетиламино) - цефалоспоранову.ю кислоту.

Пример 12. При применении п-нитробен5 зальдегида в качестве карбонильного соединения в методе согласно примеру 9 получаюг

7- (п — нитробензилиденцианацетиламино) - цефалоспорановую кислоту.

Пример 13. Если по методу согласно при10 меру 9 7-цианацетиламиноцефалоспорановая кислота вступает в реакцию с коричным альдегидом, то получают 7- (фенилаллилиденцианацетиламино) -цефалоспорановую кислоту.

Пример 14. Реакция 7-цианацетиламино15 цефалоспорановой кислоты с ацетальдегпдом по методу примера 9 дает 7-(этилиденцианацетиламино) -цефалоспорановую кислоту.

Предмет изобретения

20 Способ получения 7-цианацетиламиноцефалоспорановой кислоты или ее а-алкил- или арилпроизводных общей формулы

-э. ч= <-о-CO-NH-0к-сает

/ 2 с 1 3

Ф о

ЮоМ„