Способ получения производных хиназолин-2-она
345683
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Соввтскив
Социалистическив
Республик
Зависимый от патента №
Заявлено 26Х!.1968 (Ko 1251878/1330023/23-4) М. Кл. С 07d 51 48
Приоритет
Комитет оо делам изобретений и открытий при Совете Министров
СССР
УДК 547.856.1.07(088.8) Опубликовано 14.VII.1972. Бюллетень № 22
Дата опубликования описания 20.XI.1972
Авторы изобретения
Иностранец
Ганс Отт (Швейцария) Иностранная фирма
«Сандос АГ» (Швейцария) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ
ПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛ ИН-2-OHA сн
15 R1
На1
П или
Y 1
Изобретение касается получения новых соединений, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности.
Новые производные хин азолин-2-она по сравнению с их ближайшими аналогами проявляют кратное улучшение фармакологических свойств.
Описывается, основанный на известной реакции, способ получения производных хиназолин-2-она общей формулы где R< — водород, фтор, хлор или бром;
Y — фенил или группа общей формулы где Яз†галоид, оксигруппа, низшая алкоксигруппа с 1 — 4 атомами углерода, низшая алкильная группа с 1 — 4 атомамп углерода или трифторметильная группа, R4 — водород, галоид, оксигруппа, низшая алкильная группа с 1 — 4 атомами углерода, низшая алкоксильная группа с 1 — 4 атомами углерода.
Способ состоит в том, что соединение общей формулы сн !
20 где R и т имеют указанные выше значения, а Hal — хлор, бром или йод, окисляют в инертном органическом растворителе с последующим выделением целевого продукта известными приемами. Окисление предпочтительно осуществляют раствором перманганата натрия или калия.
Пример 1. Получение 1-метил-4-фенил1Н-хиназолинона-2:
345683 а) раствор 2 г 4-фенилхиназолина в 10 лл метилйодида оставляют на ночь при комнатной температуре, затем нагревают 8 час с ооратным холодильником. Смесь охлаждают, кристаллический осадок отфильтровывают и промывают диэтилэфиром. Полученный 1-метил-4-фенилхиназолнпиййодид плавится при
200 †2 С, б) к суспснзип 5,7 г 1-метил-4-фснилхиназолиййодида в 300 мл очищенного диоксана добавля(от медленно раствор 4 г пермапгапата калия в 150 мл воды. Реакционную смесь оставляют стоять 15 мин при комнатной температуре, затем приливают 10 мл диоксана, а также 25 мл 1%-ного водного раствора тиосульфата натрия, причем разлагают избыток перманганата и восстанавливают образовавшийся йод. Полученную смесь фильтруют и фильтрат испаряют в вакууме до обьема
100 мл. После этого придают 80 мл мстиленхлорида и 80 мл воды. Органическую фазу отделяют, промывают сначала 50 мл 2%-ного водного раствора карбоната натрия и затем
40 мл воды, после чего сушат над сульфатом натрия и исправляют в вакууме. Остаток растворяют B 10 мл этилацетата, к полученному раствору приливают 8 м г диэтилэфира и кристаллический осадок отфильтровывают. Получают 1-метил-4- феннл - 1H - хиназолип - 2 с т. пл. 142 — 145 С.
Пример 2. Получение 1-метил-4-фенил1Н - хиназолинона — 2. а) К раствору 18 г 1-метил-4-фенилхиназолиниййодида в 500 мл абсолютного этанола и 250 мл метиленхлорида добавляют при комнатной температуре б г натрийборгидрида в небольших порциях. Через 45 мин приливают
3 мл уксусной кислоты для разложения избыточного натрийборгидрида, затем испаряют в вакууме и остаток обрабатывают 180 мл метиленхлорида и 10 мл 5 н. водного раствора гидроокиси натрия. Органическую фазу отделяют, промывают 250 мл воды, сушат над сульфатом натрия и испаряют. Получают
1 - метил - 4 - фенил-1,2,3,4 - тетрагидрохиназолин в виде масла. б) К раствору 12 г 1-метил-4-фенил - 1,2,3, 4 - тетрагидрохиназолина в 500 мл очищенного диоксана добавляют медленно раствор
13,2 г перманганата калия в 250 мл воды. 3атем реакционную смесь оставляют стоять
10 мин при комнатной температуре и для удаления избыточного перманганата добавляют
25 мл технического диоксана, Полученную смесь фильтруют, фильтрат испаряют в вакууме до 100 мл и добавляют 120 мл метиленхлорида и 150 мл воды. Органическую фазу отделяют, промывают сначала 150 мл 2О)оного водного раствора карбоната натрия и затем 100 мл воды, сушат над сульфатом натрия и испаряют в вакууме. Остаток растворяют в 30 мл этилацетата, к полученному раствору добавляют 15 мл диэтилэфира и кристаллический осадок отфильтровывают. Полу5
4 чают 1-метил-4-фенил-1Н-хин азолинон-2 ( т. пл. 142 — 1ч3" С.
ii р и м е р 3. ilолучспис 1-метил-4-(н-хлорфенил)-iii-хиназолинона-2. а) i(, эфирному раствору н-хлорфениллития, полученному реакциеи изб г и-оромхлорбензола в 10 мл аосолютного диэтилэфира с
d,i мл 1,6 М раствора и-бутиллития в гексане в течение,>О мин при комнатнои температуре, добавляют 0,66 г хиназолина в lu мл аосолютного диэтилэфира и полу ченную смесь перемешивают 1О мин. 11олученную литиевую соль разлагают взбалтыванием реакционной смеси с i0 мл воды. Органическую фазу отделяют, сушат над безводным суль(ратом натрия, фильтруют и фильтрат испаряют
B вакууме. Перекристаллизациеи остатка из этилацетата получают ч-(и-хлорфенил) - З,чдигидрохиназолин с т. пл. 166 — 16("(..
К раствору о г 4- (и-хлорфенил) -3,+-дигпдрохиназолина в 200 мл сухого дпоксапа дооавляют при комнатной температуре по порциям 60 мл водного раствора пермапганата калия (5,2! г пермашаната калия в 10î м1 воды). 11осле этого разлагают изоыгочныи перманганат, дооавляя по каплям муравьиную кислоту до обесцвечивания раствора.
Осаждающийся неогранический осадок QT фильтровывают и фильтрат»спаряют в вакууме. датем остаток оорабатывают 10и мл смеси метиленхлорид — вода (i: i), органическую фазу отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия, (рпльтруют и фильтрат испаряют в вакууме. Перскристаллпзацпей остатка из диэтилэ(рира получают 4-(н-хлор(ре(шл)-хипазолип с т. пл. 122 — 123 Ñ.
u) Раствор 4,5 г +(а-хлорфенил) - хипазолипа в об лл метилйодида оставляют стоять
16 час при комнатной температуре, затем нагревают 18 час с обратным холодильником.
1(олученную смесь охлаждают, осаждающий кристаллический осадок отфильтровывают и промывают диэтилэфиром. i lолучают l-метил4-(а-хлорфенил) - хиназолиниййодид с т. пл.
222 †2"С.
Аналогично описанным в примере 2 способом реакцией обмена метилйодида с 4-(n-метоксифенил) — хиназолином получают 1-метил4-(а-метоксифенил) — «иназолиниййодид с т. пл. 228 †2 С (после перекристаллизацни из этанола); с 4- (2,б-димстоксифснил) - хиназолином — 1 - метил - 4- (2,6 - äèìåòîêcèôåнил) - хиназолиниййодид с т. пл. 198 †2 С (разл.) (после перекристаллизации из этилацетата); с 4 - (м - хлорфенил) - хиназолином — 1-метил-4- (м-хлорфенил) - хиназолнниййодид с т. пл. 200 — 210 С; с 4-(2,3 - диметилфенил) - хиназолином — 1 - метил - 4(2,3-диметилфенил) - хиназолиниййодид с т. пл. 208 — 210 С; с 4-(м - трифторметилфенил)хиназолином — 1 — метил - 4 - (м-трифторметилфенил) - хиназолиниййодид. в) К раствору б,7 г 1-метил-4- (и-хлорфенил) - хиназолиниййодида в 200 мл абсолютного этанола и 100 мл метиленхлорида добав345683
5 ляют небольшими порциями при комнатной температуре 3,5 г натрийборгидрида. Через
45 мин приливают 1,5 мл уксусной кислоты ,для разложения избыточного натрийборгидрида. Растворители испаряют B вакууме и остаток обрабатывают 100 мл метиленхлорида и
5 мл Ь н. водного раствора гидроокиси натрия. Органическую фазу отделяют, промывают 250 мл воды, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, Получают 1-метил-4- (и-хлорфенил) - 1,2,3,4 - тетрагидрохиназолин в виде масла.
Аналогично описанному в примере Зв способу, заменяя 1-метил-4- (и-хлорфенил) -хиназолиниййодид эквивалентным количеством соответствующих соединений, указанных в п. о, получают следующие соединения:
1-Метил-4-(и-метоксифенил) - 1,2,3,4 - тетрагидрохиназолин в виде масла
1-Метил-4- (2,б-диметоксифенил) - 1,2,3,4тетрагидрохиназолин с т. пл. 157" С (после перекристаллизации из этилацетата)
1-Метил-4-(м-хлорфенил) - 1,2,3,4 - тетрагидрохиназолин в виде масла
1-Метил-4-(м - трифторметилфенил) - 1,2,3, 4-тетрагидрохиназолин в виде масла
1-Метил - 4 - (2,3 - диметилфенил) - 1,2, 3, 4 - тетрагидрохиназолин в виде масла
r) К раствору 0,5 г 1-метил-4-(и-хлорфенил) - 1,2,3,4 - тетрагидрохиназолина в 20 м г очищенного диоксана медленно добавляют раствор 0,625 г перманганата калия в 12 мл воды. Реакционную смесь оставляют стоять
10 мин при комнатной температуре, затем приливают 5 мл технического диоксана для удаления избыточного пермангапата. Смесь отфильтровывают и фильтрат в вакууме испаряют до объема 10 мл. Этот остаток выливают на ледяную воду. 11олученную смесь фильтруют и остаток промывают водой. Получают 1-метил-4-(n- хлорфенил) — 1Н - хиназолинон-2 с т. пл. 195 С.
Аналогично описанному в п. г примера
3 способу, заменяя 1-метил-4-(n-хлорфенил)
1,2,3,4 - тетрагидрохиназолин эквивалентным количеством одного из полученных в п. в соединений, получают следующие соединения:
1 - Метил - 4 — (и - метоксифенил) - 1Нхиназолинон - 2 с т, пл. 184 С (после псрекристаллизации из этилацетата)
1 - Метил - 4 - (2,6 - диметоксифенил) - 11-1хиназолинон - 2 с т. пл. 166 — 167 С (после перекристаллизации из этилацетата)
1 - Метил -4 - (м-хлорфенил) - 1Н - хиназолинон-2 с т. пл. 95 — 96 С после очистки осаждением гидрохлорида из ацетона и последующего освобождения основания и перекристаллизации его из смеси диэтилэфир— пейтролейный эфир (1: 1)
1 - Метил - 4 - (м-трифторметилфенил)-1Нхиназолинон-2 с т. пл. 165 — 167 С (после перекристаллизации из смеси этилацетата диэтилэфир (1: 1) 1 - Метил - 4 - (2,3-диметилфенил-1Н - хиназолинон-2 т. пл. 186 — 188 С (после перекристаллизации из этилацетата).
Аналогично примеру 3 получают следующие соединения:
1 - Метил — 4 — фенил-б-хлор-1Н-хиназолинон - 2 с т, пл. 223 — 224 С (после перекристаллизации из этанола)
1 - Метил - 4 - (о-хлорфенил)-б-хлор-1Н-хиназолинон-2 с т. пл. 191 — 194 С
1 - Метил - 4 - (и-гидроксифенил)-1Н-хиназолинон-2 с т. пл. 291 — 293 С.
Предмет изобретения
1. Способ получения производных хиназоли -2-она общей формулы
С=О
25
Y 1 где R< — водород, фтор, хлор или бром, Y — фенил или группа общей формулы (z
R50 1
Y П спи
Y 1П
55 где Rj и г имеют указанные выше значения, а На! — хлор, бром пли йод, окисляют в инертном органическом растворителе с последующим выделением целевого продукта известными приемами.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что окисление осуществляют водным раствором перманганата натрия или калия. где R3 — галоид, оксигруппа, низшая алкоксигруппа с 1 — 4 атомами углерода, низшая алкильная группа с 1 — 4 атомами углерода или трифторметильная группа, 40 R< — водород, галоид, оксигруппа, низшая алкильная группа с 1 — 4 атомами углерода, низшая алкоксильная группа с 1 — 4 атомами углерода, отличающийся тем, что соединение общей
45 формулы
