Патент ссср 333758

О П И С А Н И Е 333758

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Соеетских

Социалистических

Реслублик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 16Х11.1970 (№ 1462505/23-4) М. Кл, С 07с 101/00

Приоритет 01 VIII.1969, № P 1939111.8, ФРГ

Комитет ло делам изобретений и открытий ори Сосете Министров

СССР

УДК 547.466,07(088.8) Опубликовано 21.III.1972. Бюллегень № 11

Дата опубликования описания 16Л .1972

Лвторы изобретения

Иностранцы

Карл-Гейнц Больтце, Отфрид Брендлер и Дитрих Лоренц (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Тропонверке Динклаге уид Ко» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ ИЛИ АМИДОВ N-(3-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)-АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ

ОН 0

-CH CH — С -К и сг

ОН

Х вЂ” СН,— (— С вЂ” R

СН „

Изобретение относится к области получения новых производных N- (3-трифторметилфенил)аптраниловой кислоты общей формулы где п=0,1 или 2, R — оксигруппа, низкомолекулярная, с прямой или разветвленной цепью алкоксигруппа, в алкильном радикале которой атомы водорода могут быть замещены оксигруппой, аминогруппа, моно- или диалкиламиногруппа, в алкильном радикале которой атомы водорода могут быть замещены оксигруппами, обладающих фармакологической активностью и используемых в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

В литературе описан способ получения алюминиевой соли N- (3-трифторметилфенил) -антраниловой кислоты взаимодействием К-(3-трифторметилфенил) -антраниловой кислоты с треххлористым алюминием.

Алюминиевая соль N- (3-трифторметилфенил)-антраниловой кислоты, так же как и свободная кислота, является фармакологически активным соединением, используемым в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Однако, в литературе отсутствуют сведения о получении эфиров или амидов N-(3-трифторметилфенил) -антраниловой кислоты общей

10 формулы 1.

Предлагают новые производные — эфиры или амиды N- (3-трифторметилфенил) -антраниловой кислоты получать взаимодействием (предпочтительно) соли щелочного металла

N- (3-три фторметилфенил) -антраниловой кислоты с соединением формулы

О где и и R имеют указанные выше значения, Х вЂ” галоген или радикал сложного эфира сульфоновой кислоты, в инертном растворите25 ле, например в диметилформамиде, при температуре кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта известным способом.

333758

3 ,Новые производные N- (3-трифторметилфенил)-антранпловой кислоты по своей фармакологической активности в 1,5 — 3 раза превосходят N- (3-трифторметилфенил) -антраниловую кислоту или ее соль.

Пример 1. Амид (N 3-трифторметилфенил) -антранилоил)-гликолевой кислоты.

40 г (0,125 моль) соли калия N-(3-трифторметилфенил) -антраниловой кислоты, растворенной в 200 л1л диметилформамида и 11,7 г (0,125 моль) амида хлоруксусной кислоты нагревают до кипения в течение 5 мин. Затем выпаривают растворитель и остаток растворяют в небольшом количестве воды. После экстрагирования с хлороформом, промывания водой, высушивания над сульфатом натрия и выпаривания хлороформа .получают 30,6 г (720/0 от теоретического) амида (N-(3-трифторметилфенил) -антранилоил)-гликолевой кисло ты, который после перекристаллизации из изопрапанола плавится при температуре 155—

156 С.

Найдено, /0, С 57,03; Н 4,11; F 16,95; N 8,31.

Вычислено, /0. С 56,8; Н 3,87; Г 16,85;

N 8,27.

С16Н13ГЗИ203

Подобным же образом получают приведенные ниже соединения.

Пример 2. Диметил-(N- (3-трифтор метил)антранилоил)-гликолевая кислота.

Точка плавления 105 — 108 С (метанол/петролейный эфир) .

Выход 61 /0 от теоретического.

Найдено, /0.. С 59,29; Н 4,81; N 7,60.

CisH izF3N2O3

Вычислено, /0. .С 59,0; Н 4,68; N 7,65. . Пример 3. N- (2,3-диоксипропил) -амид (N- (3-трифторметилфенил) -антранилоил) - гликолевой кислоты.

Точка плавления 116 — 118 С (метанол/эфпр/ петролейный эфир).

Найдено, /0. С 55,69; Н 4,67; N 6,94.

C1gH1gF3N2O5

ВычисЛено, /0. С 55,4; Н 4,64; N 6,79.

Пример 4. N,N-Бис- (2-оксиэтил) -амид (N- (3-трифторметилфенил) -антранилоил) - гликолевой кислоты.

95 г (0,298 моль) соли калия N-(3-трифторметилфенил)-антраниловой кислоты и 54,6 г (0,330 моль) N,N-бис- (2-оксиэтил) -хлор ацетамида, растворенного в 500 мл диметилформамида, нагревают в течение 3,5 час до температуры 110 С и в заключение в течение 1 час до температуры 120 С.

Переработка .происходит согласно примеру 1, с применением для экстракции диэтилэфира вместо хлороформа. Полученный N,Nбис- (2-оксиэтил) -амид (N- (3 - трифторметилфенил) -антранилоил)-гликолевой кислоты плавится после кристаллизации из смеси метанол/ эфир/петролейный эфир при температуре 98—

100 С.

Найдено, Я . С 56,18; Н 5,17; N 6,48.

С20Н2ГЗК205

Вычислено, /0. С 56,3; Н 4,96; N 6,56.

65 лоты растворяют в 1500 мл диметилформамида и кипятят с обратным холодильником с 168 мл (2,50 л4оль) 2-хлорэтанола в течение

Пример 5. N-(Трис-(оксиметил) -метил)амид (N- (3-трифторметилфенил) -антранилоил)гликолевой кислоты.

51 г (0,16 моль) соли калия N-(3-трифторметилфенил)-антраниловой кислоты и 32 г (0,16 л4оль) N-(три- (оксиметил) -метил)хлорацетамида, растворенного в 250 л4л диметилформамида, перемешивают в течение 4 час при температуре 80 С. Обработку производят согласЮ но примеру 1. Полученный N-(трис-(оксиметил) -метил)-амид (N- (3 - трифторметилфенил)антранилоил)-гликолевой кислоты плавится при температуре 124 до 126 С после кристаллизации из смеси метанол/эфир/петролейный

15 эфир.

Найдено, 0/0: С 53,97; Н 4,82; N 6,29.

С20Н211 ЗХ206

Вычислено, /0. С 54,2; Н 4,78; N 6,33.

П ример 6. Этиловый эфир N (3-трифтор20 метилфенил)-антранилоил гликолевой кислоты.

350 г (1,1 моль) соли калия N-(3-трифторметилфенил) -антраниловой кислоты, растворенной в 700 мл диметилформамида и 350 л1л

25 (3,31 моль) этилового эфира хлоруксусной кислоты размешивают в течение 30 л4ин при температуре 80 С. Затем растворитель выпаривают и масляный остаток вливают в 700 мл воды. После экстрагирования с 700 л4л и за50 тем 200 мл диизопропилового эфира и промывания с 200 л1л воды, а также высушивания над сульфатом натрия и выпаривания диизопропилового эфира получают вязкий остаток, кристаллизуемый из петролейного эфира

35 (т. пл. 40 — 60 С). Выход составляет 362 г (900/0 от теоретического) . Этиловый эфир (N- (3-трифторметилфенил) -антранилоил) - гликолевой кислоты плавится при 42 — 44 С.

Найдено, /0. С 58,67; Н 4,40; F 15,53; N 3,91.

40 C1sH16F3NO4

Вычислено, /0. С 58,9; Н 4,39; F 15,5; N 3,82.

П р, и м е р 7. (N- (3-трифторметилфенил) -антранйлоил)-гликолевая кислота, 3,49 г (0,95 моль) полученного в примере 6

45 сложного эфира кипятят с обратным холодильником с 1,75 л уксусной кислоты и 698 .ил

I NHC1 в течение 1 час. Реакционную смесь растворяют затем в воде и экстрагируют с хлороформом. Получают 284,6 г (85 /0 от тео50 ретического) (N- (3-трифторметилфенил) - антранилоил)-гликолевой кислоты, которая после перекристаллизации из смеси эфир/петролейный эфир, плавится при температуре 126—

128 С.

55 Найдено, /0. С 56,96; Н 3,70; F 16,79; N 4,30.

С16H 12F3NO4

Вычислено, /0 . .С 56,6; Н 3,57; F 16,8; N 4,13.

Пример 8. (2-Оксиэтил)-эфир (N-(3-трифторметилфенил) - антранилоил) - гликолевой

60 кислоты.

317 г (0,84 моль) соли калия (N-(3-трифторметилфенил) -антранилоил) - гликолевой кис333758

Предмет изобретения

0 ОН C

li li

i-О-СН,— СН вЂ” С -R !

25

CF, ЗО

ОН 1

Х вЂ” СН,— (— С вЂ” R

СН

Составитель 3. Комова

Редактор Л, Новожилова Техред Л. Богданова Корректор Л. Царькова

Заказ 1025/6 Изд. № 397 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

30 мин. Обработку производят аналогично примеру 6. Получают 238 г (74% от теоретического) (2-оксиэтил) -эфира (N- (3-трифторметилфенил)-антранилоил)-гликолевой кислоты, с т. пл. 45 — 48 С,,после рекристаллизации из диизопропилового эфира. Найдено, %: С 56,53; Н 4,35; F 14,5; N 3,87, С1вН15РзХО5

Вычислено, %: С 56,4; Н 4,31; F 14,9; N 3,66.

Пример 9. Амид 3-(N- (3-трифторметилфенил)-антранилоилокси)-2-оксипропионовой кислоты.

31,9 г (0,1 моль) соли калия N-(3-трифторметилфенил)-антраниловой кислоты и 18,5 г (0,15 моль) амида 3-хлор-2-оксипропионовой кислоты растворяют в 100 мл диметилформамида и размешивают в течение 2,5 час при температуре 110 С. Выпавший осадок отфильтровывают и выпаривают диметил формамид.

Коричневый осадок растворяют в небольшом количестве воды, наслаивают на него эфир и делают щелочным посредством разбавленного раствора едкого натра. Эфирную фазу отделяют, высушивают над сульфатом натрия и отдистиллируют эфир. Получают после перекристаллизации из толуола и бензола 16,2 г (44,3% от теоретического) амида 3-(N-(3-трифторметилфенил)-антранилоилокси)-2 - гидроксипропионовой кислоты, который плавится при температуре 120 С.

Найдено, jo: С 55,86; Н 3,71; F 15,50; N

7,69.

С17Н15рзХ204 Вычислено, %: С 55,41; Н 4,10; F 15,48; N

7,61.

П р и мер 10. (2,2-Диоксипропил)-эфир (N(3-трифторметилфенил) -антр анилоил) - гликолевой кислоты.

10 г (0,0265 моль) соли калия (N-(3-трифторметилфенил)-антранилоил)-гликолевой кислоты, растворенной в 50 мл диметилформамида, разбавляют 10 г (0,0664 лоль) 4-хлорметил2,2-диметилдиоксолана и кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. Затем выпаривают растворитель и остаток поглощают в воде. После экстрагирования с эфиром, промывания водой и высушивания над сульфатом натрия эфир выпаривают, коричневый сырой продукт очищают в эфире активным углем и фильтруют через окись алюминия. Получают

7,2 г (60% от теоретического) .бесцветногэ масла (2,2-диметилдиоксоланил- (4) - метил)эфира (N-(трифторметилфенил) -антранилоил)гликолевой кислоты. Раствор из 7,2 г этого сложного эфира в 36 лл этанола разбавляют

36 лл 0,5%-ной серной кислоты и кипятят в течение 15 мин. Реакционный продукт вливают

5 в воду и экстрагируют эфиром. После промывания водой, высушивания над сульфатом натрия и выпаривания растворителя получают

2,0 г (2,3-диоксипропил)-эфира (N-(3-трифторметилфенил) -антранилоил)-гликолевой кисло

10 ты, который после перекристаллизации из смеси эфира/петролейный эфир плавится при температуре 68 — 72 С, Найдено, %: С 55,23; Н 4,31; F 13,62; N3,65.

C1gH1aF5NO5

15 Вычислено, %: С 55,3; Н 4,38; F 13,8; N 3,38.

1. Способ получения эфиров или амидов N20 (3-трифторметилфенил) -антраниловой кислоты общей формулы где п — 0,1 или 2; R — оксигруппа, алкоксигруппа, в алкильном радикале которой атомы водорода могут быть замещены оксигруппой, аминогруппа, моно- или диалкиламиногруппа, в алкильном радикале которой атомы водорода могут быть замещены оксигруппой, отличающийся тем, что соль металла, предпочтительно соль щелочного металла N-(3-трифторме40 тилфенил)-антраниловой кислоты подвергают взаимодействи1о с соединением общей формулы где и и R — имеют вышеуказанные значения, Х вЂ” атом галогена или радикал эфира сульфоновой кислоты, с последующим выделением

50 целевого продукта известным способом.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в инертном растворителе и при повышенной температуре.