Способ получения 6-метокси-8-

Авторы патента:

Е. Е. Михлина, В. Я. Воробьева, С. С. Бобылева, Н. А.

, Л. Н. Яхонтов

C07D215/46 - с углеводородными радикалами, замещенными атомами азота, связанными с вышеуказанными атомами азота

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВМДЕТЕЛЬСТВУ

327696

Союз Советских

Социалистииеских

Республик

Зависимое от авт. свидетельства №

Заявлено 22.111.1968 (№ 1227029/23-4) М. Кл. С 07d 33/52 с присоединением заявки ¹

Приоритет

Опуб 7ик?>вано 26.1.1972. Бюл 7eTOII ¹ 5

Комитет по делам иаобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.553.07(088.8) Дата опубликования описания 23.III.1972

Авторы изобретения

Е. Е. Михлина, В. Я. Воробьева, С. С. Бобылева, Н. A. К и Л. H. Яхонтов

Всесоюзный научно-исследовательский химико-фарм !цевти институт имени Серго Орджоникидзе

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-МЕТОКСИ-8(4 -АМИ НОП ЕИТИЛАМИ HO)-ХИ КОЛ И HA

Изобретение относится к способу нолучешгя азотсодержащих гетсроциклических соединений, которые могут найти применение в медицинской практике.

Известен способ получения 6-метокси-8-(4 аминопентиламино) -хинолина, заключающийся В том, что 4-аминопентанол-1 последовательно обрабатывак>т фталевым ангидридом, галоидом, водородной кислотой, 6-метокси-8аминохннолином и гидразингидратом.

С целшо увеличения выхода коне шого продукта предлагают способ по7у

4-фталимидо-1-хлорпснтан нагревают с гидратным йодистым натрием в ацетоне, образовавшийся 4-фталимидо-1-йодпентан конденсиру!от с 6-метокси-8-аминохннолннох! в толуоле или ксилоле в присутствии трнэтнламшга или углекислого натрия с последующей обработкой полученного продукта гидразингидратом.

Выход целевого продукта 94,8%.

Пример 1. Получение 4-фталимидо-1-йодпентана. 51,5 г (0,5 л!Оль) 4-ам, шопентанола-1, 74 " (0,5 л!Оль) фтялевого ангидрида и 400 л!л ксилоля !шгрсв;III>T»pII кннсн?ш в приборе с насадкой Дина и Старка до прекращения отделешгя воды. Зятем ксилол отгоняют, остаток

4-фталим??донентанола-1 растворяют в 250 Atл безводного хлороформа II при размешивании

1 рибявляloT 87 г (0,73 л!Оль) т!ю? н.7х7орид!1, Н ОД ДЕ? > Ж Н В 1! Я I I P l l ЭТОМ ТЕ М 1!в J> I T J< Р У J> I II I I O I

10 вЂ” 15 С . Реякционну?о лиссу н;?грсвяют в тс10 ченне 5 !ас нрн кннешш, ун!!р?н3; ют 13 Вакууме, остаток обрабатывают 100 л?л 50%>-?юго раствора поташа и экстр?!гиру IoT хлороформом.. лороформ?!ый раствор сушат сульфатом

В! !Гн! IЯ И УИЯРИВЯIОТ !3 В<1К3 У.

500 ги г безводного <1цетîíII!I ОтфнльтровыВВIОТ, аЦЕTOII ОТГОН ЯIОТ В ВЯКУA 11Е, ОСТВТОК Р<120 створяют I3 150 л!л хлороформа, хлороформный раствор промывают 50 л!.! воды, сушат

С льфя10м 31ивТ В Вяк<1 ме.

Выход 167 г (97%). Полученный 4-фтялимидо1-йодне? I

Пример 2. Получение 4-фталимидо-1оромпентяна. 51,5 г (0,5 л!Оль) 4-амннопентаноля-1, 74 г (0,5 л!Оль) фталевого ангидрида и 400 лл I c?!.7o7;I l: Iãðåâëloò до прекращения

30 отделения воды. Затем отгоняют 250 I!.г ксило327!96

Предмет изобретения

Составитель Л. Иоффе

Техрсд Е, Борисова

Редактор Л. Новожилова

Корректоры: Е. Исакова и E. Усова

Заказ 544/10 Изд. № 166 Тираж 448 Подписное

Ц11ИИ11И Комитета ио делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, )К-35, Раугпская иаб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 ла и к остатку при 100 С и перемешиванин массы за 1 час приливают 162,5 г (0,6 моль) трехбромнстого фосфора. Реакцнон ую массу выдерживают при комнатной температуре

20 час, выливают на 250 г льда н экстрагнруот хлороформом. Хлороформный раствор промывают водой, водным раствором бикарбоната натрия н сушат сульфатом магния. Выход

4-фталимидо-1-бромпентана 142 г (96,3% ) .

Вещество без очистки используют на следующей стадии.

П р н м е р 3. Получение б-метоксн-8-(4 фтал им ндопентила мино) -хннолина.

А. 42,4 г (0,243 моль) б-метоксн-8-амнно«инолнна, 83,5 г (0,243 моль) 4-фталнмндо-1-йоднентана, 51,60 г (0,486 моль) безводного карбоната натрия и 160,ил ксилола нагревспот с размешнванием при кипении в течение 20 час, 1-lеорганическне соли отсасывают, нромыва1от !

00 лл кснлола, кснлольный раствор промывают 100 лл воды, высушивают поташом н упарнвают в вакууме, Остаток растворяюг в 1 л метанола и прибавляют метанольный раствор хлористого водорода. Выход «лоргидрата

6-метокси-8 - (4 - фтал им ндопе. тил и мино) -хинолина 66,2 г (61,2%) он кристаллизуется с

1 молекулой воды.

Б. 42,4 г (0,243 л1оль) б-метокси-8-аминохинолина, 83,5 г (0,243 моль) 4-фталимндо-1-йодпентана, 48,5 г (0,49,воль) трнэтиламина и

160 »1л толуола кипятят с перемешиванием в течение 20 час. Охлажденную реакционную массу перемешивают со 100 лл хлороформа до образования гомогенного раствора, который промывают !00 лл воды, высушивают поташом и упаривают в вакууме. Далее реакционную массу обрабатывают аналогично «А».

Выход 70,1 г (64,8%).

В. 31,8 г (0,183 моль) 6-метокси-8-аминохинолина, 54,3 г (0,183 моль) 4-фталимпдо-1бромпентана, 38,8 г (0,366 моль) безводного карбоната натрия и 120 мл кснлола кипятят в течение 20 час. Дальнейшую обработку ведут аналогично «А». Выход 48,5 г (59,8%).

Г. 31,8 г (0,183 моль) 6-метокси-8-аминохинолина, 54,3 г (0,183 люль) 4-фталимидо-1бромненгана, 37 г (0,366 моль) триэтиламина

II 120 лл толуола кппятят в течение 20 час.

Дальнейшую обработку ведут аналогично «Б».

Выход 47,6 г (587%).

4. Получение днхлоргидрата 6-метокси-8(4 -аминопентиламино)-хинолннхнноцида. 20 г (0,045 поль) хлоргидрата 6-метокси-8lo (4 -фталимипентиламино) -хннолина и 4,52 г (0,09 поль) гидразингидрата кипятят в течение 3 час. Спирт отгоняют в вакууме, остаток при о«лаждении обрабатывают 30 ил 25%-ного водного раствора едкого награ н экстраги15 руют бензолом. Бензольный раствор супгат поташом, упаривают в вакууме и остаток перегоняют, Получают продукт с т. кип, 202вЂ”

204 C (3»f_#_l рт, ст.). Выход 9,8 г (83,8%).

Расгвор 9,8 г основания в 30» л абсолютно2Q го спирта прибавляют к спиртовому раствор хлористого водорода. Выход хиноцида 11,9 г (94,8%). Ярко-оранжевые кристаллы с т. пл.

225 вЂ 2 С.

Способ получения 6-метокси-8-(4 -ам|шопентиламино) -хинолина взаимодействием 4-ами30 нопентанола-1 с фталевым ангидридом г последующим галоидированием 4-фталимидопентанола-l, конденсацией полученного галоидпроизводного с 6-метокси-8-аминохинолином и обработкой образующегося продукта гидра35 зингидратом, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода конечного продукта 4-аминопентанол-1 подвергают взаимодействию с фталевым ангидридом в ксилоле с азеотропной отгонкой воды и конденсацию 4-фталимн40 до-1-йодпентана с 6-метокси-8-аминохннолином осуществляют в инертных растворителях, таких как толуол илн кснлол, в присутствии целочных реагентов с рК не ниже 9, например триэтнламина.

Способ получения 6-метокси-8-(3-диэтиламинопропиламино) хинолина // 75093

Способ получения 6-метокси-8-(ню-диэтил-амино-альфа- метилгептил)-аминохинолина // 60072

Способ приготовления хинолинового производного // 44553

Способ разделения смеси 6-метокси 8-аминохинолина и 6- метокси 8-диэтиламинопропиламинохинодина // 39105

Способ получения метилен-биссалициловокислой соли 6-метокси- 8-диэтиламинопропиламинохинолина // 38151

Производные аминохинолина и аминопиридина и их применение в качестве лигандов аденозина a3 // 2278112

Изобретение относится к новым биологически активным производным аминохинолина и аминопиридина

Производные хинолина в качестве антагонистов npy // 2298002

Хинолиновые производные в качестве антагонистов нейропептида y // 2300531

Производные индана или хинолина // 2058980

// 333835

Производные хинолина и содержащие их ингибиторы melk // 2582610

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению общей формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где: R1 представляет собой C1-C6 алкилсульфонил или -CO-R5, где R5 представляет собой C1-C6 алкил или С3-С5 циклоалкил; R2 представляет собой фенил, который может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей С, или -NR6AR7A, где R6A представляет собой атом водорода и R7A представляет собой -(CH2)n-R10A (где n равно целому числу от 0 до 2 и R10A представляет собой моно- или трициклический С3-С10 циклоалкил, который может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей D, фенил, который может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей Е, алифатическую гетероциклическую группу, которая выбрана из пиперидинила, пиперазинила и азабициклооктанила и может быть замещена C1-C6 алкилом, ароматическую гетероциклическую группу, которая выбрана из пиридинила, пиримидинила и пиразолила и может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей I), или R6A и R7A образуют с соседним атомом азота алифатическую гетероциклическую группу, которая выбрана из пиперидинила и пиперазинила и может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей F; R3 представляет собой C6-C10 арил, который может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей G, или ароматическую гетероциклическую группу, которая выбрана из пиридинила, пиримидинила, тиофенила, изоксазолила, пирролила и пиразолила и может содержать группу заместителя, выбранную из Группы заместителей Н; R4 представляет собой атом водорода или галоген; R представляет собой атом водорода или галоген; и R101 представляет собой атом водорода; где вышеуказанные заместители С - I представляют собой один-три заместителя, значения которых указаны в формуле изобретения. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, ингибитору MELK, агенту, моделирующему экспрессию MELK, противоопухолевому средству на основе соединения формулы (I), способу лечения и/или профилактики заболевания, которое включает сверхэкспрессию MELK, применению соединения формулы (I). Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, полезные в качестве противоопухолевого средства. 8 н. и 11 з.п. ф-лы, 4 табл., 1200 пр.

N-гетероарильные соединения // 2596185

Изобретение относится к N-гетероарильным соединениям и к их фармацевтически приемлемым солям, сольватам или N-оксидам общей формулы (I), где R1: галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкилокси, С1-С6-алкилтио, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С1-С6-алкилокси-С1-С6-алкил, C1-С6-алкил-карбонил, SF5, С1-С6-алкилсульфонил, где каждый углеродосодержащий радикал необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, R2: водород, С1-С6-алкил, R3, R4 и R7 водород, С1-С6-алкил, R5: водород, C1-С6-алкил, C1-С6-ацил или С1-С6-алкилоксикарбонил, R6: водород, С1-С6-алкил, С1-С6-алкилоксикарбонил, фенил, фенил-С1-С6-алкил, n=1-3, X: карбонильная, тиокарбонильная или сульфонильная группа, А является связью, Е является связью или NR9, где R9 - водород, В представляет собой N, D представляет собой N или CR11, где R11 - водород, Y1 представляет собой С или N, где С замещен R12, который является водородом, С1-С6-алкилом, C1-С6-галоалкилом, нитро, Y2 представляет собой С или N, где С замещен R13, который является водородом, галогеном, C1-С6-алкилом, С1-С6-галоалкилом, С1-С6-алкокси, С1-С6-галоалкокси, нитрило, ди(С1-С6-алкил)амино, N-пирролидинилом, С1-С6-алкилтио, С1-С6-алкилкарбонилом, аминокарбонилом, С1-С6-алкиламино-карбонилом, С1-С6-алкоксикарбонилом, Y3 представляет собой С, где С замещен R14, который является водородом, С1-С6-алкилом, С1-С6-алкокси, амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, С1-С6-алкилкарбонилом, 1,3-диоксоланом, являющимся незамещенным или замещенным С1-С6-алкилом, Y4 представляет собой С или N, где С замещен R15, который является водородом, С1-С6-алкилом, причем два из Y1, Y2 и Y4 могут представлять собой N, или Y3 и Y4 соединены с образованием кольцевой системы, выбранной из фенила, тиофена, имидазола, пиридина, фурана, 1,4-диоксана, триазола, и где по меньшей мере один из В и D является атомом азота. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I), промежуточным соединениям формул (1-IV), (3-IV), (4-II), способу лечения гельминтной инфекции, соединениям формулы (Iа), применению соединения формулы (I) и (Ia). Технический результат: получены новые соединения, полезные при лечении паразитарных инфекций. 11 н. и 12 з.п. ф-лы, 3 табл., 18 пр.