Способ получения а-цистеинсодержащих

Авторы патента:

Л. А. Щукина, Н. Н. Суворов, Л. А. Даванкова, А. Д. Неклюдов, Г. А. Чернов, А. И. Романов, В. П. Лютых , Н. И. Лисина

Институт химии природных соединений СССР

C07K5/103 - боковая цепь первой аминокислоты - ациклическая, например Gly, Ala

C07K5/062 - боковая цепь первой аминокислоты является алициклической, например Gly, Ala

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСИОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

296409 боюз Советских

Социалистических

Республик

Зависимое от авт. свидетельства №

Заявлено 04Х!1.1969 (№ 1343555/23-4) с присоединением заявки №

Приоритет

Опубликовано 11.Ч1.1971. Бюллетень № 19

Дата опубликования описания 27.VII.1971

МПК С 07с 101/26

Но:-зитет по делзтз изобретений н открь:тий при Совете Министров

СССР

УДК 547.466.07(088.8) Авторы изобретения

Л. А. Щукина, Н. Н. Суворов, Л. А. Даванкова, А. Д. Неклюдов, Г. А. Чернов, А. И. Романов, В. П. Лютых и Н. И. Лисина

Институт химии природных соединений АН СССР

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧ ЕН ИЯ а-ЦИСТЕИ Н СОДЕРЖАЩИХ

АМИНОКИСЛОТНЫХ ИЛИ ПЕПТИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

5-МЕТОКСИТРИПТАМИНА ИЛИ СЕРОТОНИНА

Изобретение относится к способу получения производных 5-метокситриптамина или серотонина, Интересные биологические свойства 5-метокситриптамина и серотонина и их высокая радиозащитная активность послужили основанием для синтеза аминокислотных или пептидных производных этих биогенных аминов.

Полученные соединения в литературе не описаны, обладают выраженным радиозащитным действием и меньшей токсичностью по сравнению с исходными аминами.

Предлагают способ получения а-цистеинсодержащих аминокислотных или пептидных производных 5-метокситриптамина или серотонина, заключающийся в том, что S-бензоилN-три фторацетил-а-цистеин активируют по карбоксильчой группе дициклогексилкарбодиимидом и конденсируют с соответствующим амином или с аминокислотным производным этого амина, например с глицил-5-метокситриптамином, с последующей обработкой полученного продукта водно-спиртовым раствором щелочи и выделением целевого продукта известным способом в виде воднорастворимой соли, например тартрата.

Пример 1. Тартрат а-цистеинил-5-метокситриптамина (1)

1,92 г (0,01 моль) 5-метокситриптамина и

3,2 г (0,01 моль) S-бензоил-N-ТФА-цистеина растворяют при комнатной температуре в

40 мл хлористого метилена, раствор охлаждают до минус 5, добавляют 2,3 г (0,011 моль) дициклогексилкарбодимида, выдерживают в

5 течение 2 час при минус 3, затем 2,5 час при

0 С, отфильтровывают выпавшую дициклогексилмочевину, фильтрат промывают 5%-ным раствором 1чаНСОз, водой, высушивают над

Na2SO4, растворитель отгоняют в вакууме при

10 35 вЂ” 40 С и получают после обработки маслянистого остатка петролейным эфиром S-бензоил-N-ТФА - а - цистеинил - 5-метокситриптамин (IV), который перекристаллизовывают из хлороформа вЂ” четыреххлористого углерода

15 (1: 2), С з%ЛзЬГз04 выход 60% т. Пл. 158вЂ”

159 С, после перекристаллизации из пропилового спирта т. пл. 162 вЂ” 164 С (а)взо+ 8,3 (с 1, МеОН).

Отщепление защитных групп. К раствору

20 0,5 г (0,001 моль) S-бензоил-Х-ТФА-а-цистеинил-5-метокситриптамина в 10 мл метилового спирта добавляют 0,16 г (0,004 моль) NaOH, растворенного в 2 мл воды, реакционный раствор перемешивают в течение 14 вЂ” 16 час в

25 токе инертного газа, затем добавляют к нему

1,5 г (0,01 моль) винной кислоты в 20 мл метилового спирта и отфильтровывают выпавший в осадок виннокислый натрий. Фильтрат упаривают досуха в вакууме при 30 С, оста30 ток растворяют в абсолютном этиловом спир296409

Составитель Л. Иоффе

Редактор Л. Новожилова Техред А. А. Камышникова Корректор Т. А. Джаманкулова

Заказ 2161/1 Изд. № 885 Тираж 473 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, >К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 те, раствор фильтруют, вливают в охлажденный до 0 С сухой эфир и отфильтровывают тартрат а-цистеипил-5-метокситриптамина (I), Ci4H gNgOzS С4НгОз Н20, выход 86 /о, т. пл.

151 вЂ” 156 С (разложение), (я)п- о + 4,8 (с 1, МеОН) Rf 0,77 (бутиловый спирт вЂ” уксусная кислота вЂ” вода) (А), 0,76 (пиридин вЂ” изоамиловый спирт вЂ” вода 10: 10: 7) (Б) .

Аналогичным образом, исходя из 0,01 моль

S-бензоил-N-ТФА-а-цистеина и 0,01 моль 5-окситриптамина, получают а-цистеинил-5-окситриптамин, С зНяХ30з$ С4Нз. Н20, выход

73а/о т. пл. 152 вЂ” 155 С (разложение, сп.вЂ” эф.), (а)о«+5,6 (с 1, МеОН), R"< 075 Кв 0,805.

Пример 2. Тартрат а-цистеинил-глицил5-метокситриптамина (II) . а) Конденсация S-бензоил - N-ТФА-а-цистеина с глицил-5-метокситриптамином. К перемешиваемому и охлажденному до минус

5 С раствору 4,1 г (0,0014 моль) хлоргидрата глицил-5-метокситриптамина в 95 мл тетрагидрофурана и 5 мл воды добавляют раствор 7,2 г (0,0014 моль) дициклогексиламмонийной соли $-бензоил-N-ТФА-а-цистеина в

50 мл тетрагидрофурана и затем 3 г (0,0014 моль) дициклогексилкарбодиимида.

Реакционную смесь выдерживают в течение

2 час при минус 5 С в течение 3 час при 0 С, растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 500 мл этилацетата, раствор фильтруют, промывают 5в/,-ным раствором

NaNCO3, водой, 0,5 í. HCI, снова водой до нейтральной реакции на индикаторную бумажку, высушивают над Na>$04, этилацетат отгоняют в вакууме, остаток затирают с петролейным эфиром и получают S-бензоил-Х4

ТФА-а-цистенилглицил - 5- метокситриптамин, CggH95C5N4SF3) выход 86/о, т. пл. 81 вЂ” 84 С. б) Отщепление защитных групп. К раствору 0,52 г (0,001 моль) S-бензоил-N-ТФА-а-ци5 стеинилтлицил-5-метокситриптамина в 10 л/л метиловото спирта добавляют охлажденный раствор 0,16 г (0,004 моль) NaOH в 2 мл воды, реакционную смесь перемешивают в течение 12 вЂ” 14 час в токе инертного газа, обраба1О тывают так, как это описано для получения а-цистеинил-5-метокситриптамина и выделяют тартрат и-цистеинилглицил-5-метокситриптамина, С зНззХ40з С Н606 Н О выход 75а/о, т. пл. 98 вЂ” 102 С, (а)р« вЂ” 14 С (с 0,5, 50%

15 MeOH), R/ 0,83.

Аналогичным образом получают а-цистеинилглицил - 5 - окситриптамин, C>pH«N403 °

° С4Н606 Н20, выход 53 /о, аморфный продукт, (а)п« вЂ” 6,5 (с 0,5, 50% МеОН), 1Р, 0,80.

Пред м ет изобретения

Способ получения а-цистеинсодержащих аминокислотных или пептидных производных

5-метокситриптамина или серотонина, отличаюи4ийся тем, что, S-бензоил-N-трифторацетилсс-цистеин активируют по карбоксильной группе дициклогексилкарбодиимидом и конденсируют с соответствующим амином или аминокислотным производным этого амина, например с глицил-5-метокситриптамином, с последующей обработкой полученного продукта водно-спиртовым раствором щелочи и выделением целевого продукта известным способом в виде воднорастворимой соли, например тартрата.

Способ получения 4-аминобензтриазол ил пептидов // 281477

Способ получения азануклеопептидов // 176302

Патент 158064 // 158064

Патент 135086 // 135086

Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ предупреждения и устранения тромбозов // 2103276

Производные карбамоилмочевины и фармацевтическая композиция // 2134684

Гидроксиэтиламино сульфонамиды гетероциклокарбонил аминокислоты, ингибирующие ретровирусную протеазу // 2174519

Изобретение относится к ингибиторам ретровирусных протеаз, в частности к новым соединениям, композиции и способу ингибирования ретровирусных протеаз, таких как протеаза вируса иммунодефицита человека (ВИЧ, HIV)

Способ получения сложных эфиров l-карнозина и их солей // 2188204

Изобретение относится к способу получения сложных эфиров L-карнозина и их солей, включающему взаимодействие L-карнозина с низшим спиртом в безводной среде соответствующего спирта при охлаждении, в присутствии кислотного катализатора, последующее выделение целевого продукта и его очистку

-кетоамидные ингибиторы 20s протеасомы // 2192429

Изобретение относится к способу подавления нарушений клеточной пролиферации, инфекционных заболеваний и иммунологических заболеваний у млекопитающих, в особенности у людей, путем использования соединений следующей общей формулы: где Х2 представляет собой Аr или Аr-Х3, где Х3 включает в себя -С=О, -СН2СО- или (СН2)n, где n=0-2, и где Аr представляет собой фенил, замещенный фенил, индол, замещенные индолы и любой другой гетероарил; R1 и R2 независимо выбраны из боковых цепей известных природных -аминокислот и не природных аминокислот, водорода, 1-10 углеродного линейного и разветвленного алкила, 1-10 углеродного линейного и разветвленного замещенного алкила, арила и замещенного арила, 1-10 углеродного линейного и разветвленного замещенного арила, алкоксиарила, 3-8 углеродного циклоалкила, гетероцикла и замещенного гетероцикла, или гетероарила и замещенного гетероарила

Производные оксадиазола, тиадиазола или триазола, являющиеся ингибиторами сериновых протеаз, и содержащие их фармацевтические композиции // 2217436

Изобретение относится к соединениям формулы (1), где Х и Y - N или О; R1 - замещенный алкил, замещенный арилалкил или циклоалкилалкил; R2 и R3 - Н или алкил; А - -С(O)-, -ОС(O)-, -S(O)2-; R4 - алкил, циклоалкил или (С5-С12)арил; соединениям формулы (2), где Х и Y - О, S или N; R1 - алкил, необязательно замещенный арилалкил; R2 и R3 - Н или алкил; В - -С(O)-; R6 - заместитель, включающий систему конденсированных гетероциклических колец; и соединениям формулы (3), где Х и Y - О, S или N; R1 - алкил, алкилциклоалкил, (С5-С12)арилалкил, (C5-С12)арил; R2 и R3 - Н или алкил; R2' и R3' - Н; R11, R12 и Е вместе образуют моно- или бициклическое кольцо, которое может содержать гетероатомы

Замещенные триптофансодержащие дипептиды с холецистокининонегативной или холецистокининопозитивной активностью // 2227144

Изобретение относится к области медицины и касается новых N-феналканоилзамещенных триптофансодержащих дипептидов формулыC6H5-(CH2)n-CO-NH-(CH2)m-CO-X-Trp-R,где n=1-5;m=1-3;X=L или D-конфигурация;R=OH, OCH3, OC2H5, NH2, NHCH3,а также фармацевтических композиций, содержащих их

Способ получения l-аланил-l-глутамина // 2279440

Изобретение относится к области биотехнологии и может быть использовано в фармацевтике и пищевой промышленности

N'-{n-[3-оксо-лупан-28-оил]-9-аминононаноил}-3-амино-3-фенил-пропионовая кислота и ее соли как противовирусные и иммуностимулирующие агенты // 2317996

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к N'-{N-[3-оксо-лупан-28-оил]-9-аминононаноил}-3-амино-3-фенил-пропионовой кислоте и ее солям, формула I, обладающим противовирусной (анти-ВИЧ) и иммуностимулирующей активностью

Периндоприл // 2339645

Изобретение относится к способу получения фармацевтически приемлемой соли периндоприла формулы (I), которую получают из защищенного соединения-предшественника формулы (II), где R представляет собой карбоксизащитную группу, и заключается в том, что соединение формулы (II) подвергают удалению защиты с карбоксильной группы COOR, присоединенной к гетероциклическому кольцу, с получением, таким образом, соответствующей свободной кислоты, это удаление защиты осуществляют в присутствии основания, которое образует фармацевтически приемлемую соль с указанной свободной кислотой, и, при необходимости, с последующим гидратированием фармацевтически приемлемой соли периндоприла

Производные амидов аминокислот, способ получения, фунгицидная композиция для сельского хозяйства и садоводства // 2128186

Пептидные кетоны, фармацевтическая композиция и способ ингибирования интерлейкин-1протеазы // 2133251

Изобретение относится к ряду новых аналогов аминокислот, которые обнаруживают селективное ингибирование фермента, преобразующего фермент интерлейкин-1, к композициям, содержащим новые аналоги аминокислот, и к способам использования их в лечебных целях

Rgd-содержащие пептиды // 2214416

Изобретение относится к группе новых защищенных линейных пептидов, содержащих аминокислотную последовательность, которые могут найти применение в качестве исходных соединений для получения RGD-содержащих циклопептидов, общей формулы R3-Arg-Gly-Asp(OR1)-OR2, где R1 - бензил или трет-бутил; R2 не равен R1 и выбирается из группы трет-бутил; бензил; 4-метоксибензил; 4-нитробензил; дифенилметил; 2,2,2-трихлорэтил; 2,2,2-трихлор-1,1-диметилэтил; аллил; 9-флуоренилметил; карбоксамидометил; замещенный 2-сульфонилэтил вида А-SO2-СН2-СН2-, где А - замещенный либо незамещенный фенил или бензил; R3 - атом водорода, либо уретановая защитная группа вида B1O-СО-, где В1 не равен R1 и может принимать значения трет-бутил, бензил, 4-метоксибензил, 9-флуоренилметил, 2-(4-нитрофенилсульфонил)этил; либо представляет собой пептидил, содержащий от одного до трех аминокислотных остатков; а также пептиды, где R3 - пептидил структуры E-Z-Y-Х-, в котором Е - атом водорода либо уретановая защитная группа вида В2О-СО-, где В2 не равен R1 и может принимать значения трет-бутил; бензил; 4-метоксибензил; 9-флуоренилметил; 2-(4-нитрофенилсульфонил)этил; Х отсутствует либо равен Gly; Y - Gly, Ala, Val, Ile, Pro, Lys(G) или Orn(G), где G - уретановая защитная группа вида В3О-СО-, в которой В3= R1, присоединенная к омега-аминогруппе; Z может принимать значения Phe или D-Phe

Синтетические пептиды, уменьшающие или устраняющие мешки, образующиеся под нижним краем глаз, и их применение в косметических или дермофармацевтических композициях // 2387666

Изобретение относится к пептидам, имеющим общую формулу (I), и к их косметически или дермофармацевтически приемлемым солям, где Х выбран из группы, образованной цистеинилом, серилом, треонилом и аминобутирилом; R1 выбран из группы, образованной Н или насыщенной линейной С2-С24ацильной группой; R2 выбран из группы, образованной аминогруппой, которая возможно замещена C1-C24алкилом, или гидроксигруппой

Олигопептид, обладающий активностью морфогенетического белка хрящевого происхождения (cdmp-1) по отношению к пролиферации хондроцитов // 2408603

Изобретение относится к получению биологически активных веществ пептидной природы, обладающих активностью морфогенетического белка хрящевого происхождения CDMP-1 по отношению к пролиферации хондроцитов

Ингибиторы hcv/вич и их применение // 2448976