Патент ссср 158064

Класс С 081; 39с, 10 № 158064

СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

) УФ г1

1 1 т1.-:

1, Подписная pynna JH /бО

1 IL

А. П. Сколдинов и H. В. Смирнова.—

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛНОСТЬЮ N-МЕТИЛИРОВАННЫХ

ПЕПТИДОВ

Заявлено 21 мая 1962 г. за Хо 779310/23-4 в Комитет по делам изобрегсний и открытий при Ссвете Министров СССР

Опубликовано в «Бюллетене изобретений и товарных знаков» Ме 20 за !963 г.

Предложен способ получения полностью N-метилированных пептидов, представляющих интерес в качестве потенциальных антиметаболитов.

Способ заключается в том, что диметиламиды N-метиламинокислот подвергают взаимодействию с N-тритил-N -метиламинокислотами пли пептидами с последующим омылением трити IbHQH группы и метилнр"вапием свободной аминогруппы формальдегидом в присутствии мураввиной кислоты.

Полученные соединения представляют собой жидкости, легко растворимые в воде и в обычных растворителях.

П р и,м е р 1. Получение Х,N-диметиламида N,N -диметилглицпл саркозина. Раствор 2,55 г диметиламида саркозина в 75 .ил хлороформа прибавляют к раствору смешанного ангидрида тритилглицина и метоксиугольной кислоты, полученного из 6,98 г тритилглицина. После завершения реакции и испарения растворителя получено 6 г (66>/<) диметиламида N-тритилглицилсаркозина с т пл. 157 — 259 С (из спирта).

Найдено в Д : N — 10,33; 10,16.

Сев Н азО2Хз.

Вычислено в . К вЂ” 10,10.

Осторожным омылением тритильной группы в водном растворе после отделения трифенилкарбинола и испарения подкисленного соляной кислотой водчого раствора в вакууме получают густое масло, которое после обработки абсолютным спиртом закрнсталлизовывается.

Выход хлоргидрата N,N-диметиламида глицилсаркозина 2,45 г (80 /,,) с т. пл. 193 — 194 С (после промывки охлажденным абсолютным спиртом).

¹ 158064

Найдено в %: С вЂ” 40,15, 40,21; Н вЂ” 7,75, 7,58; N — 20,06, 20,02;

Cl 17,13, 17,22.

С -Hg.-OrNg HC1.

Вычислено в о/p . С вЂ” 40,08; Н вЂ” 7,63; N — 20,00; Сl — 16,94.

К раствору 0,63 г бикарбоната натрия в 1,7 мл 85О/р-ной муравьиной кислоты при охлаждении водой со льдом прибавляют 1,5 г хлоргидрата N,N-диметиламида глицилсаркозина и затем 1,7 мл 30%-ного раствора формальдегида. Смесь в течение 8 час нагревают на водяной бане, подкисляют соляной кислотой, испаряют в вакууме, остаток растворяют в абсолютном спирте. Осадок хлористого натрия отфильтровывают и спиртовый раствор снова испаряют. Остаток 1,7 г (95%) хлоргидрата N,N-диметиламида N,N -диметилглицилсаркозина в виде густого масла.

Найдено в о/0.. Cl — 14,53.

С,Н,„О,Х НС1.

Вычислено в %: Сl — 14,91.

Иодметилат: т. пл. 163 — 164 (из смеси ацетона с метанолом).

Найдено в %: С вЂ” 34,96, 35,20; Н вЂ” 6,45, 6,48; N — 12,01, 12,00; — 36,96, 36,91.

С, 1 и,O>iU> CH>J.

Вычислено в %: С вЂ” 34,99; Н вЂ” 6,46; N — 12,28; J — 36,98.

Пример 2. Получение iU,N-диметиламид N,N -диметилглицилсаркозилсаркозина.

Взаимодействием диметиламида саркозина с N-тритилглицилсаркозином (T. пл. 70 — 72 С с разложением, найдено в %: С вЂ” 73,99; 73,97;

Н вЂ” 6,64; 6,63; N — — 6,99; 6,88; C24H2403N, вычислено в %: С вЂ” 74,20;

Н вЂ” 6,25; N — 7,20) в условиях примера 1 был получен N,N-диметиламид N-тритилглицилсаркозилсаркозина (т. пл. 173 — 174 С). Выход продукта 42%.

Найдено в %: С вЂ” 71,55, 71,32; Н вЂ” 6,98, 6,81; N — 11,32, 11,40.

С Н:,4O Nz.

Вычислено в o/0. С вЂ” 71,57; Н вЂ” 7,04; N — 11,51.

Омылением тритильной группы в условиях примера 1 получен хлоргидрат iN,К-диметиламида глицилсаркозилсаркозина в виде аморфного гигроскопического порошка. Выход продукта 88o/р.

Найдено в О/с. Сl — 12,50; 12,52;

С о1 4о ОзЛ1 Н С1.

Вычислено в %: Сl — 12,64.

Метилированием этого соединения был получен хлоргидрат N,N-диме иламида N,N -диметилглицилсаркозилсаркозина, выход 70%. Продукт представляет собою аморфный осадок, не имеющий характерной земпературы плавления.

Найдено в %: С вЂ” 46,03; Н вЂ” 8,11; N — 17,94; Cl — 11,72, С,2Н 4О,,И4 НС1.

Вычислено в o/p.. С вЂ” 46,67; Н вЂ” 7,83; K — 18,13; Cl — 11,48.

Предмет изобретения

Способ получения полностью Х-метилированных пептидов, о тл ич и ю ш и и с я тем, что диметиламиды N-метиламинокислот подвергают взаимодействию с N-тритил-N -метиламинокислотами или пептидами с последующим омылением тритильной группы и метилированем образующейся при этом свободной аминогруппы.