Патент ссср 294327

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

294327 союз Советских

Социалиотичвоких

Реопублик

Зависимый от патента ¹ сй(ПК С 07с 169/00

С 07с 167/20

Заявлено 07.1Х.1966 (¹ 1101212/23-4) Приоритет

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 26.1.1971. Бюллетень М 6

K ДК 547.689.6.07(088.8) Дата опубликования описания 18.III.1971

Авторы изобретения

Иностранцы

Питер Феатхер и Владимир Петров (Апглия) Ииостраиияя фирма

«Бритиш Драг Хаусес Лимитед» (Англия) 1 ф

l .I ! Б11:=- 1:: Й 1 !..:1 ..-"(Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 17а-АЛКА-1,3 -ДИИ НИЛОВЫХ

СТЕРОИДОВ

Изобретение касается получения»овых 17аалка-1, 3 -дии циловых стероидов части шой формулы

OR

С„..С вЂ” С вЂ” С CR

Г где R — алкильпый радикал, содержащий 1-5 атомов углерода;

К вЂ” водород, метил, этил или тетрап(дрспиранил.

Предлагаемый способ состоит в том, что металлическое производное соответствующего

17а-бутадиинового стеропда подвергают взаимодействию с галоидпым алкплом в безводной среде, состоящей из смеси жидкого аммиака и органического растворителя, не содержащего гидроксильных групп, например тетрагидрофуряна, и процесс ведут прп температуре от минус 70 С до температуры кипения смеси.

Пример 1, 3,17 р-Диметокси-17а-пента-1, 3 -диинилэстра-1,3,5(10)-триеи.

100 лсл жидкого аммиака, содержащего

0,5 г натрия и следы азотиокислого железд, размешивают до пол »ого исчезновения синего цвета, после чего смесь охлаждают до минус

60 С. Раствор 2,8 г 17а-бутадпинпл-3-метокспэстра-1,3,5 (10) -трпен-17р-ола в 40 .1сл безводного тетрагпдрофурана прибавляют в продоли(еипе 10 1сссн, после чего размешиваипе про5 должают в течение еще 30 11(сн. Раствор из

1,4 1сл метил»йод»да в 6 лсл безводного тетрягпдрофура»а вводят в продолжение 10 .1сссн, после чего смесь подвергают размешпвянпю в течение еще 2 ч(сс 11 выливают на лед. Стеро10 идиый продукт извлекают эфиром, эфирный раствор испаряют»p» уменьшенном дявле»11», с! О с т я т О к, 1) я (11 и и и р О в я н и ы 11 х р О м я т О г р 11 ф и е и

»а гл1шоземе, элюировя»пьш толуолом и кристаллизова1шыи пз метанола, дает 3,17р-димет15 окси-17а-пента - 1,3 - диппилэстря-l,3,5(10)i p»e» с т. »л. 112.5 Ñ: (а);",Π— 62 (с 0.24 в дпоксяне); К,„,„;, 220 1слсн (е 8850);

278 11.1ск (е 2040); i. 286 я»як (е 1910); т",,", ;, 2283 слс — .

Этот продукт является мощным эстроге»ным и клявдоге,шым средством. Так, для крыс этот продукт в 10 ряз превышает действие на матку этппплэстрядпо la и в 30 раз превышает клавдогенное действие эти»плстрядиоля»а этп же живот»ые.

Пример 2. 3,17Р-Д»метокс»-17а-пента-1 3 дпинплэстра-1,3,5(10)-триен.

294327

200 1сл жидкого аммиака, содержащего

0,32 г натрия и следы азотнокислого железа, размешивают до полного исчезновения синий окраски, после чего смесь охлаждают до минус 60 С. Раствор 4,65 г 17а,-бутадпинпл-3-метоксиэстра-1,3,5 (10) -триен-1713-ола в 100 л«л безводного тетрагпдроф> рана добавляют в продолжение 10 1ссссс, после чего смcсь ра3мешивают в течение еще 1О,пин. Раствор из 4,5г метилйодида в 10 лсл безводного тетрягпдрофураиа вводят в смесь в продолжении 10,1сссн, после чего смесь размешивают в течение 2 час и, наконец, выливают па лед. Стеропдный продукт извлекают эфиром, эфирный раствор выпаривают под уме11ьшеипым давлением, а остаток рафинируют тонкослойной хро IBTOграфией па силикагеле, элюируют беизолом и после кристаллизации:13 метанола получают

3,171>-диметокси-17а-ие11та-1, 3 -диинилэстра1,3,5(10)-триен, тождественный продукту, описанному в примере 1.

3,17 Р-Диметокси-17а-бутздиинплэстра-1,3,5 (10) -трпеп получают таким образом, 278 5 лсяк (в 1920) 287 лслссс (v 1815) vñ,"",;-- с -

3303, 2275, 2065, 1621, 1584, 1499 слс †.

Пример 3. 3,1713-Диметокси-17а-пента-1, 3 -диинилэстра-2,5 (10) -диен.

200 лсг жидкого аммиака, содержащего

0,75 г натрия и следы à,oòïoêèñëoão железа, размешивают при нагревании с обратным холодильником до полного исчезновения синей

Окраски, после чего смесь охлаждают до минус 60 С. Раствор 3 г 17а-бутадиинил-3-метоксиэстра-2,5(10) -диен-1713-ола в 100 1сл безводного тетрагидрофурана прибавляют к смеси в продолжение 10 лсссн и размешивают в течение 30 лсссн. Раствор из 4 1сл метплиодида в

10 лсл безводного тетрагидрофурана вводят в смесь в продолжение 10 лсин, после чего смесь размешивают в течение еще 2 час, Прибавляют 9 г хлористого аммония, аммонию дают испариться и по добавлении воды стероид11ый продукт извлекасот эфиром и тсерекристаллизовывают из метанола, содер>кащего следы пиридииа. Получают 3,1713-диметокси-17-апептя-1, 3 -диинилэстря-2,5(10) -диен, 2913; 2883; 2823; 2253; 1696; 1665,5; 1451,5;

1395,5 слс †. Продукт облчдает утеротроЧи1ыми и эстрогенными качествами. Оц мо>кет посредством гидролизя дать 3-оксо-Л5 (! О) -енпроизводные.

П р и м ер 5. 17а-Пента-1,3 -дипнил-17Р-метокси-ба-метил-19-нор андрост-4-еп-3-ои.

75 ll>L жидкого аммиака, содер>кящего 0,46г

LIaxpI»t следы язотпокислого железа, pсlsiteшивают при нагревании с обратным холодиль1-иком до полного исчезновения синей окраски, после чего смесь охлаждают до минус 60" С.

1,75 г раствора 17а-бутадиинил-3-метоксп-бмстил-19-норандроста-3,5-диен-17р-ола в 25 1сл безводного тетрагпдрофурана добавля1от в продолжение 10 ILLLLL, после чего смесь снова размешивают в течение 30 лсин. Раствор из 3 d метилйодида в 10 >ял безводного тетрагидрофурана добавляют к смеси в течение 10 1син, после чего ее размешивают в течение еще

2 час при нагревании до дефлегмациоиной темпеptITvpt>I; по истечении этого срока смесь выливают на лед. Стеропдный продукт 17а пента-1,3 -диинил-3,1713 - дпметокси-б - метил19-иорандрост-3,5-дпен (>I. 247 лслск (е

10 19,265), voo 2240, 1653 и 1624 слс — 1) извлекает эфиром, растворяют в 100 лсл этаиола, обрабатывают в течение 15 >пин при 60 С 50 .1сл

3 и. Y>toðèñòoâoäoðoäíoé кислоты и pQIcttcp;Iруют разбавлением кислотой и извлсчеш1ем эфиром. Перекристяллпзацпя из водного раствора метанола дает 17а-пента-1,3 -дпипил17р-метокси-ба - метил-19-иорандрос-4-ен-3ои; Х„;,<,; 240 лслск (Е 15310), Аналогично пол чясот ряд замещепных стероидиых алкад.IIIII II;tolls соединений.

Пример 6, 3,17Р-Диметоксп-17а-пента1,3 -диинилэстра-1,3,5 (10) -трпен.

Перемешивают 90 >пл жидкого аммиака, "одержащего 0,36 г натрия и следы нитрата же25 леза с обратным холодилbíèêoì до исчезновения голубой окраски. 2,0 г 17а-бутад1пснил-3метоксиэстря-1,3,5 (10) -триен-17р-ола в 30 >пл безводного тетрагидрофурана прибавляют в течение 6,5 лсин и смесь перемешивают еще

30 10 лсссн с обратным холодильником. Затем в течение 2,5 ясин прибавляют 1,2 1с г метилйодида в 4лсл безводного тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение 1,5 час при минус

30 — минус 35 С и выливают на лед. После

35 того как лед растает 1,68 г стероидного продукта отделяют фильтрованием и очищают кристаллизацией из метанола, получая 3,17(> ° диметокси - 17а - пента - 1,3 - диинилэстра1,3,5(10) -трпен, т. пл. 112,50 С, идентичный

40 продукту примера 1.

Предмет изобретения

Способ 1получения 17а-алка-1,3 -дииппловых стероидов частичной формулы

OR !

С„... С = С вЂ” С.= — CR

50 где R — ялкильный радикал, содержащий 1—

5 атомов углерода;

R — водород, метил, этил плп тетрагпдроппранил, отлсс сак>сссссйся Iåì, что металлическое произ55 водное соответствующего 17а-бутадшснового стеропда подвергают взапмодействшо с галоидным алкилом в безводной среде, состоящей из смеси жидкого аммиака и Оргяпп 1ескогo растворителя, не содержащего гидрокспльных

60 групп, например тетрагидрофурана, и процесс ведут при температуре от минус 70 С до температуры кипения смеси.

Составитель Н. Пнвннцкая

Редактор О. Н. Кузнецова

Корректор Т. А. Уманец

Изд. № 257 Заказ 54>, 12 Тираж 473 Подппспос

Ц11ИИПИ Комитета ио дедам изобретений и открьппй при Совсгс Миппсгров ССС1

Москва. Я-35, Раугиская иаб., д. 4i 5

Типография, пр. Сапунова, 2