Способ получения dl-эстрадиолайсс-союзнаяfi^iffitau- :::x:.:f-lafiбиблиотека
О П И С А Н И Е 286675
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ
Союз Советских
Социалистических
Республик
Зависимое от авт. свидетельства ¹
Заявлено 10.1.1969 (№ 1296501/23-4) с присоединением заявки №
Приоритет
Опубликовано 10Х11!.1973. Бюллетень № 33
Дата опубликования описания 28.XII.1973
М. Кл. С 07с 169/08
Государственный комите1
Совета Министров СССР оо делам иэооретений и OTKpblTHH
УДК 547.689.6.07 (088.8) Авторы изобретения Т. А. Серебрякова, А. В. Захарычев, М. А. Мальгина, С. Н. Ананченко и И. В. Торгов
Заявитель Институт химии природных соединений AH СССР
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ dl-ЭСТРАДИОЛА
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения dl-эстрадиола, одного из важнейших стероидных гормонов.
Известен синтез dl-эстрадиола, исходя из метокситетралона, который по реакции Нормана превращают,в соответствующий винилкарбинол. Последний конденсируют с метплциклопентандионом, полученный секодпкетон циклизируют в кислой среде до З-.метилового эфира Л l » 4 " -бис-дегидроэстрона, который далее последовательно подвергают каталитическому восстановлению (Pd/CACO>), восстановлению щелочным металлом в жидком аммиаке, окислению, деметилированию и восстановлению натрийборгидридом.
Предлагаемый способ отличается тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода продукта, деметилирование ведут в присутствии уксусной кислоты и 48% -ной
IBr, конденсацию с винилмагнийбромидом проводят при комнатной температуре, восстанавливают 17-кетогруппу с помощью ХаВН., с последующим восстановлением Л -стирольной связи смесью триэтилсилана и сильной кислоты, например трифторуксусной, в среде а протонного растворителя. Эта заключительная стадия исключает необходимость, проведения реакции восстановления в жидком аммиаке, что в промышленном масштабе трудно.
В результате общий выход dl-эстрадиола составляет 37%, считая на 6-метокситетралон, что превышает выходы по известным способам.
5 Предлагаемая схема синтеза dl-эстрадиола заключается в следующем: 6-окситетралон, полученный деметилированием 6-метокситетралона, реакцией с винилмагнпйбромидом переводят в l-винил-1,2,3,4-тетрагидронафталин10 диол-l,б. Этот диол конденсируют с 2-метилциклопентандионом-1,3 и получснный секодикетон циклизируют на смоле КУ-2 в
Л ® и" -бис-дегидроэстрон. Последний селективно гидрируют, восстанавливают борогид15 ридом натрия и полученный Л < -дегидроэстрадиол подвергают стереоспецифическому ионному гидрированию смесью сильной кислоты, например трифторуксусной, И триалкилсиланом, например триэтилсиланом. Обработка
20 образующихся трифторацетатов борогидридом натрия приводит к dl-эстрадполу.
Пр и мер 1. Раствор 100 г 6-метокситетралона в смеси 700 ял ледяной уксусной кислоты и 300 к.1 48% -ной бромистоводородной
25 кислоты кипятят 10 час. Раствор упаривают в вакууме до 1/3 первоначального объема и выливают в 2 .г воды. Смесь экстрагируют этилацетатом. Экстрат промьквают водным раствором NaHCO>, водой, сушат безводным
30 Мр504, фильтруют и упаривают. Остаток про286675
43
60!!. XО 876 Тираж 523 По. !иисиос
Сапуиова, 2
Тип огр аф ил, п р.
3 мывают холодной водой и сушат на воздухе.
Получают 92 г (выход 98,5%) 6-окситетралона, т. пл. 149 — 153 С.
Пример 2. К смеси 36,5 г металлического
Mg и 150 мл абсолютного тетрагидрофурана (ТГФ) прибавляют несколь ко капель СН;Вг и подогревают до начала рса1кции. При перемешивании прибавляют по каплям 229 г бромистого винила в 450 м.г абсолютного ТГФ, поддерживая равномерное кипение смеси.
После прибавления реакционную смесь перемешивают до установления температуры 20—
25 С, а затем кипятят 1 час при 40 C. Смесь разбавляют 500 мл абсолютного эфира и при комнатной темпсратуре приба вляют по каплям при интенсивном перемешивании 56,5 г
6-окситетралона в 180 мл ТГФ. При загустснии смесь разбавляют (200 !!л ТГФ и 100 ял эфира), а затем кипятят,при перемсшивании
2,5 час при +35 — 38 С. Смесь охла>кда!От до
+10 С и по частям выливают в смесь 2 кг льда и 100 г NHIC1. Ор!ганический слой сливают, а водный трсхкратно экстрагируют эфиром (около 2 л). Экстракт промывают насыщенным раствором NaqSqOI водой, сушат бсзводным ХааЯО.! и упаривают в вакууме при
30 — 35 С. Остаток промывают холодным эфиром и получают 60 г (90 /в от теоретического)
1-винил-1,2,3,4-тетрагидронафталиндиола - 1,6, т. пл. 200 С с разложением.
П р н м е.р 3. К смеси 3 г 1-винил-1,2,3,4тетрагидронафталиндиола-1,6 и 3 г 2-метилциклопентандиона-1,3 I! 25 »tл трет-бута ола прибавляют 3 мл насыщенного спи ртового раствора триметилбензиламмония (тритон В получен смешиванием спиртовых растворов эквимолекулярных количеств хлористого триметилбензиламмония и едкого кали с последующим фильтрованием от КС1). Смесь кипятят 1 час, разбавляют половинным объемом эфира, промывают насыщенным раствором
NaHCOa, водой, сушат и упаривают в вакууме. Остаток промывают холодным эфиром и получают 3,62 г (80% от теоретического)
У,з,в
Пример 4. Смесь 6 г дикетона, 1,8 г килой смолы марки КУ-2 п 60 мл. метанола перемешивают 16 час при 20 С. Смолу отфильтровывают, .промывают метанолом, а фи II TptIT упаривают в вакууме. Получают 5,27 г (95% от теоретического) Л ! "!!в1-бис-дсгидроэстрона, т.,пл. 209 — 212 С.
Пр и м е р 5. 2 г 1-винил-1,2,3,4-тстрагидрона фтали ндиола-1,6, 17 г 2-метилциклопситандиона-1,3, 2 1! г насыщенного спиртового раствора тритона В в 10 мл и-ксилола кипятят при перемешивании 1 час. Смесь разбавляют половинным объемом СНС1з, промы!вают насыщенным раствором NaHCO3, водой Il yIIaривают. Остаток закристаллизовывают в эфире при 0 С. Кристаллы фильтруют, промывают последовательно холодным метанолом, ЦНИИПИ Заказ 3455 1 Из
4 эфиром и получают 820 иг (30 /, от теоретического) Ла! "!!а1-бис-дсгидроэстрона, т. пл.
208 †2 C.
П р и ам ер 6. 2,36 г Ла! и!" -бис-дегидроэстрона в 10 лы ТГФ гидрируют над 10 /II-ным
Pd/Ñ ICO,, в расчете иа одну двойну!о связь (теоретически рассчитано 214,1!.! 1-1,), Раствор филыруют, фильтрат упаривают, а остаток кристаллизуют из метанола. Получают 2 г (83% от теоретического) Ла! и-дсгидроэстрона, т. пл. i242 — 246 Ñ.
Пример 7. К раствору 1 г Л"!"1-деп!дроэстроиа в 7 !!л 5%-ного мстанольного КОН приливают порциями раствор 0,3 2 NaBH! в
5 ltл 5%-ного метанольного КОН. Раствор перемешивают 3,5 чае при О+5=С. Смесь выливают в воду, нейтрализуют 2%-ной НС1, экстрагируют эфиром и затем эп!лацстатом.
Экстракт промывают водой, сушат оезводиым
MgSO. и упаривают 13 вакууме. Остаток кристаллизуют из 90%-ного водного метанола 11 получают 800 !1г (80% от теоретического)
Л !91-дегидроэстрадиола, т. пл. 120/205 — 212 С.
Пр и м е р 8. К 500 яг Л" !а1-деп!дроэстрадиола в 25 я,г абсолютного бензола при 30 С добавляют 5 11л (С2Н5) SiH и затем 2,4 1!л перегнанной CFICOqH и оставляют на 3 чае при 20 С. Смесь выливают по каплям на лед (300 г) и экстрагируют бензолом. Экстракт промывают водным NaHCOi, водой и упаривают, а остаток (масло) растворяют в 40 !1л метанола, прибавляют l г NaBH.! в 24 л!.! метанола и перемешивают 2 час при 40 — 45"C.
Смесь выливают в 24 !1,г разбавленной уксусной кислоты (рН 3,5) при охлаждении льдом. Выпавший осадок фильтруют, промывают водой и сушат на воздухе. Получают
450 г 17Р-экстрадиола (82% от теоретического), т. пл. 178 — 182 С, идентичного с ооразцом, полученным раисе независимым методом.
Предмет изобретени я
Способ пoëó÷ñíèÿ с11-эстрадно Ià путем дсмстилировапия мстокситетралона с последу!ощсй последовательной конденсацией полученного окситетралона с иинилмагнийбромидом и метилциклопеитапдиîHом, циклизацией полученного сскодикстона в кислой среде, каталитичсским гидрирова !ием над палладием На ка1)бонатс кальция и выделеllll(11 целевого продукта, от tttvutouiuttca тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода продукта, демстилироваиие ведут в присутствии уксусной кислоты и 48%-ной НВг, кондснсаци!О с винилмагнийбромидом ведут при температуре окруука!Оц!сй среды и полученный в результате циклизации Il гидрирования
Ла!9 -дегидроэстрон восстанавливают натрийборгидридом с последующим восстановлением образующегося при этом М"1-деп!дроэстрадиола триэтилсиланом и сильной кислотой, например трифторуксусиой.
