Патент ссср 257376

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республии

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента ¹

Заявлено 21.Х.1965 (№ 1033327г23-4) Кл. 12р, 4/01

МПК С 076

Приоритет

Комитет по делам изобретений н открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 11.Х1.1969. Бюллетень ¹ 35

УДК 547.789.6.07(088.8) Дата опубликования описания 19.1.1971

Авторы изобретения

Иностранцы

Хью Дуглас Коссей и Франсис Фредерик Стефенс

:(Англия) Иностранная фирма

«Крукес Лабораториз Лимитед» (Англия) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ФЕНЕТИЛБЕНЗТИАЗОЛОВ

Х 8

) С вЂ” СН- СН

S ог

Изобретение относится к области получения

2-фенетилбензтиазолов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Способ получения соединений, имеющих общую формулу где R и R — водород или низший алкил;

Z — остаток алкиламина, образующий основной эфир OZ, который может быть замещен в орто-, пара- или мета-положении фенильного ядра и состоит из групп

R// R// ! — СН(СН,.)„NAA или — (CH=)„— С вЂ” NAA !

R// где R" — водород или низший алкил; и — 1 4;

А — алкильная группа;

NAA представляет остаток пиперидина илн морфолина.

Способ заключается в том, что замещенный или незамещенный о-аминотиофенол подвергают взаимодействщо с замещенным или незамещенным хлористым метоксифенилпропионилом до образования метоксифенетилбензтиазола, который затем дсметилируют прп нагревании 200 С до соответствующего окснфенетилбензтпа зола и, наконец, алкплир уют хлористым диалкпламиноалкилом в среде органического растворителя. При желании полученные соединения могут быть переведены в соли известными способами.

15 iH р и м ер 1.

А. 4 - Метокспфеннлпропионовую кислоту (12,2 г) и тпонплхлорид (40 лгл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 гас. Избыток тионилхлорида отгоняют, добавляют

20 высушенный металлическим натрием бензол (50 лгл) и упарнвают. Сырой хлорангидрнд растворяют в диметиланилине (60 лгл), и раствор продувают в течение получаса газообразным азотом. Затем добавляют 2-амино-4хлортиофенол (10,8 г), и смесь нагревают до кипения в течение получаса, одновременно продувая ее азотом. После охлаждения смесь

257376 выливают в соляную кислоту (750 ял) и оставляют на ночь. Осаждающийся твердый осадок (21,4 г) с т. пл, 96 — 98 С собирают и перекристаллизовывают из этилового спирта с получением 5-хлор-2- (4-метоксифенетил)бензтиазола (17,1 г; 84%); т. пл. 100 — 101,5 С; вид — бесцветные чешуйки.

Б. Абсолютный спирт (80 мл), насыщенный сухим хлористым водородом, добавляют к пиридину (40 мл) в высушенном металлическим натрием эфире (40 мл) и выпаривают растворитель. К остаточному гидрохлориду пиридина добавляют 5-хлор-2- (4-метоксифенетил)бензтиазол (8 г), и смесь нагревают в течение

1 час до 200 С. Отвержденный расплав растирают в порошок с водой (200 мл), нерастворившийся осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в 1 н. растворе едкого натра (100 ял) и в эфире. Слой едкого натра промывают эфиром, подкисляют и собирают выпавший осадок (5,2 г) с т. пл. 159 — 162 С.

После перекристаллизацип из этилового спирта получают 5-хлор-2- (4-оксифснетил) -бензтиазол (4,2 г; 46% ); т. пл. 162 †1 С; вид— бесцветные чешуйки.

В. Смесь 5-хлор-2- (4-оксифенетил) -бензтиазола (1,35 г), гидрохлорида р-диэтиламиноэтилхлорида (0,81 г) и безводного углекислого калия (6,75 г) в ацетоне (50 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 24 час.

Неорганическое вещество отфильтровывают, промывают ацетоном, затем фильтрат и промывки выпаривают с получением маслянистого остатка. Последний растворяют в эфире, и эфирный раствор экстрагируют 1 н. соляной кислотой (25 ял). Осаждающийся бесцветный осадок собирают и перекристаллизовывают из воды с получением гидрохлорида 5-хлор-2(4 - диэтиламиноэтоксифенетил) - бензтиазола (1,56 г; 8?%); т, пл. 179 — 180 С; вид — бесцветные чешуйки. Пример 2.

А. 7,2 г 3-хлор-4-метоксифенилпропионовой кислоты и 35 лл тионилхлорида нагревают с обратным холодильником в течение 2 час.

Избыток тионилхлорида отгоняют, затем добавляют 50 л л высушенного металлическим натрием бензола, который отгоняют. Полученный таким образом сырой хлорангидрид растворяют в 20 мл диметиланилина и растворяют в 20 лл диметиланилина, а раствор продувают азотом в течение получаса.

4,5 г 2-амино-4-хлортиофенола добавляют к этому раствору, и смесь нагревают до кипения в атмосфере азота. После охлаждения смесь выливают в 400 мл соляной кислоты и оставляют на ночь. Высадившийся маслянистый осадок собирают и растворяют в 25 мл бензола. Бензольный раствор фильтруют через колонку с 50 г глинозема и элюируют бензолом. Первые 100 мл элюата после упаривания дают 6,3 г коричневого осадка, кото5

60 рый после перекристаллизации дает белые чешуйки 2- (3-хлор-4-метоксифенетил) -бензтиазола; т. пл. 111,5 — 112,5 С.

Б. К раствору 25 л л пиридина в 25 лл сухого эфира добавляют 50 лл абсолютного этилового спирта, насыщенного хлористым водородом, затем растворитель отгоняют. К оставшемуся гидрохлориду пиридина добавляют

5,35 г (3-хлор-4-метоксифенетил) -бензтиазола, и смесь нагревают до 200 С в течение

1 час. Отвердевший расплав растирают с водой (50 мл), нерастворившийся осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в 100 мл раствора едкого натра и эфира.

Слой едкого патра промывают эфиром, затем нагревают на водяной бане и в горячем состоянии подкисляют. Осадок перекристаллизовывают из лигроина с получением белых игл; т. пл. 142 — 144 С; представляющих собой

2-(3-хлор-4-оксифенетил)-бензтиазол.

В. Смесь 2,9 г 2- (хлор-4-оксифенетил)бензтиазола, 1,7 г гидрохлорида р-диэтиламиноэтилхлорида и 10 г углекислого калия в

50 л л ацетона нагревают с обратным холодильником в течение 24 час. Неорганическое вещество отфильтровывают, промывают ацетоном, фильтрат и промывки упаривают, и получают маслянистый остаток. Последний растворяют в эфире, и эфирный раствор промывают 100 мл 1 н. раствора едкого натра, 100 ял воды, затем сушат над сернокислым кальцием. Эфирный раствор упаривают до 50 л л и насыщают хлористым водородом. Выпадающий осадок собирают, промывают эфиром и перекристаллизовывают из воды с получением гидрохлорида 2- (3-хлор-4-диэтиламиноэтоксифенетил) -бензтиазола; т. пл. 168 — 169 С; вид — белые иглы.

Подобным же образом, кроме указанных в вышеприведенном примере, получены следующие соединения:

Гидрохлорид 2- (3-бром-4-диэтиламиноэтоксифенетил) -5-хлор бензтиазола, белые микрокристаллы из воды; т. пл. 168 — 170,5 С;

Гидрохлорид 5-хлор-2-(4-диэтиламиноэтоксифенетил)-бензтиазола; белые чешуйки; т, пл.

179 †1 С;

Гидрохлорид 2-(3-хлор-4-диэтиламиноэтоксифенетил) -5-хлорбензтиазола; белые иглы из смеси метанол — эфир; т. пл. 174 — 174,5 С.

6-Хлор - 2 - (4 - диэтиламиноэтоксифенетил)бензтиазол; белые чешуйки из водного этилового спирта; т. пл. 55 — 56 С; гидрохлорид этого соединения в виде белых игл из ацетона с т. пл. 169 — 170 С;

Лимоннокислый 5-хлор-2-(P-4-диэтиламиноэтоксифенил+метил) -этилбензтиазол; белые микрокристаллы из этилового спирта; т. пл.

128 — 129 С (с разложением); гидрохлорид 5хлор-2- (P-4-диэтиламиноэтоксифенил - и - метил)-этилбензтиазола в виде белых игл из смеси ацетон — эфир; т. пл. 149 — 150 С.

257376

Предмет изобретения

N R

C — СН- СН

I 03

8 8

Составитель P. Марголииа

Редактор Л. Г. Герасимова Текред А, А. Камышникова Корректор Л. В. Юшина

Заказ 3846iI Тираж 480 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, /К-35, Раушская наб., д. 4,5

Типография, пр. Сапунова, 2

Способ получения производных 2-фенетилбензтиазолов, имеющих общую формулу где R и R — водород или низший алкил;

Z — остаток алкиламина, образующий основной эфир OZ, который может быть замещен в орто-, пара- или мета- положении фенильного ядра и состоит из групп

R// R // ! 1 — CH(CH2)„NAA или — (СНа)в — С вЂ” ХАА ! р// где К" — водород или низший алкил; и — 1 — 4;

Л вЂ” алкильная группа;

NAA представляет остаток пиперидина или морфолина; отлика>ощийся тем, что замещенный или незамещенный о-аминотиофенол, например 2-амино-4-хлортиофенол, подвергают взаимодействшо с замешенным или незамещепным хлористым метоксифепилпропионилом; полученный при этом метоксифенетилбензтиазол, например 2-(3-хлор-4-метоксифенетил)бензтиазол, нагревают при температуре — 200 С в присутствии гидрохлорида пиридина, и выделенньш при этом оксифепетилбензтиазол алкилируют хлористым диалкиламипоалкилом. например P диэтилаMèíîýòèëêëоридом, в среде органического растворителя с последующим выделением целевого продукта известными

20 сгособами.