5-( - аминоацил)-5,10-дигидро-11h-дибензо[b, e] [1,4]- диазепин-11-оны или их соли, обладающие противоаритмической активностью

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности 5-( w-аминоацил)-5,10-дигидро-11H-дибензо [b, c] [1,4] диазепин-11-онов общей формулы где 1) R₁=H, R₂= R₃= CH₃ n = 5, X = Cl, m = 1; 2) R₁=H, R₂= R₃= C₂H₅ n = 3 или 5 m = 0; 3) R₁=H, R₂= R₃= C₂H₅ n = 5 m = 1, X = Cl; 4) R₁=Cl, R₂= R₃= C₂H₅ n = 3 - 6, n = 0; 5) R₁=Cl n = 5 или 6, m = 0; 6) R₁=Cl, n = 5, m = 0; 7) R₁= Cl, H; R₂= H, R₃= C₂H₅ n = 5, X = Cl, m = 1; 8) R₁=Cl, R₂=H, n = 5, m = 1, X = Cl ; 9) R₁=H; n = 5, m = 1; X = Cl; 10) R₁= R₂= h; n = 5, m = 1, X = Br, 11) R₁=H, R₂= R₃= -CH(CH₃)₂ n = 5, m = 0; 12) R₁=Cl, n = 3, m = 0, обладающих противоаритмической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных в широком спектре вешеств указанного класса. Синтез ведут, например, реакцией соответствующего диазепинона-11 с диалкиламином в среде диметилформамида при 2°С с последующим медленным нагреванием до 30°С, отгонкой растворителя, обработкой раствором NH₃ и CHCl₃, экстракцией HCl (1:1), подщелачиванием кислой фазы, экстракцией CHCl₃ его отгонкой, смешиванием с ацетоном, пропусканием HCl до pH 1, упариванием, смешиванием с этилацетатом и ацетоном и перекристаллизацией из изопропанола. Новые вещества в два раза менее токсичны, чем лидоканы ( ЛД₅₀ =28 - 144 мг/кг против 18 мг/кг) и более активны (терапевтическая широта 12 - 1810 против 5,8). 1 табл.

Изобретение относится к области химии, конкретно к новому ряду соединений - 5-(-аминоацил)-5,10-дигидро-11Н- дибензо [b,e]-[1,4]-диазепин-11-онам общей формулы где R¹ - атом водорода или хлора; R² - атом водорода или С₁-С₂-алкил; R³ - С₁-С₂-алкил или циклогексил или R² и R³ вместе с атомом азота могут составить морфолиновый или N-метилпиперазиновый остаток; при условии, если R² - атом водорода, то R³ может быть С₁-С₃-алкилом или циклогексилом, n=3-6; m = 0-1; X=Cl или Br.

Известны 5, 10-дигидро-11Н-дибензо[b,e][1,4] диазепин-11-оны, которые имеют в пятом положении аминоацильный (n=1) или аминопропиониальный (n=2) остаток. Эти соединения обладают противоязвенной и антисекреторной активностью.

В качестве препаратов сравнения были использованы лидокаин и хинидин. Лидокаин широко используется в клинической практике как антиаритмическое вещество, применяемое при желудочковых эктопических ритмах. Кроме того, известно, что лидокаин не оказывает угнетающего действия на синусовый узел. Хинидин выбран также потому, что он является классическим антиаритмическим средством и у ряда больных может вызывать холинолитические свойства. Как лидокаин, так и хинидин, не могут быть собственно прототипами для изученной группы соединений, так как не являются структурными аналогами дибензодиазепина. Вместе с тем, атропин как холинолитик, не обладает антиаритмическими свойствами, также не может быть прототипом для изученных соединений. А выраженные побочные эффекты атропина: сухость во рту, жажда, запоры, мидриаз и, как следствие, ухудшение зрения, тахикардия, затрудняют его использование в комбинированной терапии брадиаритмии.

Целью изобретения являются новые производные дибензодиазепина, обладающие выраженными антиаритмическими свойствами для лечения таких тяжелых нарушений сердечного ритма, как брадикардия в сечении с экстрасистолиями.

Соединения формулы I получают следующим способом.

5,10-Дигидро-11Н-дибензо[b, e][1,4]диа- зепин-11-оны подвергают взаимодействию с галогенагидридами -галогензамещенных алифатических кислот в среде инертных органических растворителей (ароматические углеводороды, галогенводороды) при 60-140^оС. Промежуточные 5-(-галогенацил)-5,10-дигидро-11Н-дибензо[b, e] [1,4]ди- азепин-11-оны представляют собой кристаллические вещества, нерастворимые в воде и растворимые в органических растворителях. Их очищают перекристаллизацией из толуола, изопропилового спирта. Целевые вещества I, 1-18, получают из 5--галогенациальных производных их аминированием в среде инертного органического растворителя или в избытке амина. В качестве инертных органических растворителей могут быть использованы ароматические углеводороды, диполярные апротонные растворители - диметилформамид или диметилсульфоксид. Для получения целевых соедениний I с высокими выходами подбирают оптимальные условия проведения процесса аминирования с использованием контроля методом ТСХ на пластинках "Силуфол" UV254 и "Кизильгель" 60F254 в системе бензол: метанол: аммиак. Обнаружение проводят с помощью УФ-света или парами йода. Показано, что для получения целевых веществ I предпочтительно используют -бромацильные производные, так как реакционная способность -броматома, выше, чем -хлоратома, что позволяет проводить процесс их получения в более мягких условиях и тем самым значительно уменьшить или полностью исключить побочный процесс отщепления N-ацильной группировки. Были подобраны условия проведения процесса, при которых целевые вещества получаются с выходом 60-80%.

Полученные аминоациальные соединения I представляли собой либо кристаллические, либо смолообразные вещества, нерастворимые в воде и растворимые в хлороформе, дихлорэтане, спирте. Они были изолированы либо в форме оснований I, либо в форме их хлоргидратов.

Способ иллюстрируется следующими примерами.

П р и м е р 1. 5-(6-Диметиламинокапроил)-5,10-дигидро-11Н-дибензо [b,e] [1,4]-диазепин-11-он(I.1).

7,75 г (0,02 моль) 5-(6-бромкапроил)-5,10-дигидро-11Н-дибензо-[b,e] [1,4] диазеп- ин-11-она растворяют в 50 мл диметилформамида при комнатной температуре, охлаждают до 2^оС, прибавляют 10 мл раствора диметиламина в диметилформамиде (72% -ного, содержит 0,16 моль диметиламина) и медленно нагревают в закрытом сосуде до комнатной температуры и затем 0,5 ч при 40^оС (температура бани). Затем добавляют 10 мл раствора диметиламина и нагревание продолжают, как описано выше. Диметилформамид отгоняют в вакууме, оставшееся масло встряхивают с 30 мл разбавленного раствора аммиака и 50 мл хлороформа, отделенную аммиачную фазу встряхивают еще 2 раза с 20 мл хлороформа и объединенную хлороформную фазу экстрагируют 3 раза по 20 мл разбавленной соляной кислотой 11. Кислую фазу подщелачивают 10 мл концентрированного раствора аммиака и экстрагируют 2 раза по 10 мл хлороформа. Объединенный хлороформный раствор сушат сульфатом натрия. После отделения сульфата натрия отгоняют хлороформ, остаток смешивают с 40 мл ацетона и пропускают в раствор HCl до рН 1. Раствор упаривают, смешивают остаток с 30 мл этилацетата и 20 мл ацетона, отфильтровывают осадок и перекристаллизовывают из изопропанола. Выход составляет 4,7 (61% от теории); т.пл. 183^оС.

Найдено%: С 64,69; Н 6,78; N 10,73; Cl 9,29.

С₂₁ Н₂₅ N₃O₂HCl.

Вычислено, %: С 65,02; Н 6,76; N 10,83; Cl 9,14.

Необходимое исходное вещество 5(6-бромкапроил)-5,10-дигидро-11Н-дибензо [b,e][1,4]диазепин-11-он получают следующим способом.

14,4 г (0,07 моль) 5,10-дигидро-11Н-дибензо[b,e][1,4]диазепин-11-она растворяют в 100 мл толуола и к раствору медленно прибавляют 18,8 г (0,088 моль) хлоргидрата 6-бромкапроновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают 5 ч при кипении с обратным холодильником, прибавляют 2 г активированного угля, кипятят еще 15 мин с обратным холодильником, фильтруют и оставляют фильтрат кристаллизоваться. Кристаллический осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством толуола и после высушивания перекристаллизовывают из изопропанола.

Выход 17,8 г (65,6% от теории); т.пл. 138-139^оС.

Найдено, %: С 59,08; Н 4,94; N 7,24.

С₁₉Н₁₉BrN₂O₂.

Вычислено,%: C 58,92; H 4,94; N 7,23.

П р и м е р 2. 5-(4-Диэтиламинобутирил)-5,10-дигидро-11Н-дибензо [b,e] [1,4] диазепин-11-он (I.2).

3,59 г (0,01 моль) 5-(4-бромбутирил)-5,10-дигидро-11Н-дибензо[b,e][1,4] диазепин-11-она растворяют в 25 мл диэтиламина и кипятят 5 ч с обратным холодильником. Избыток диэтиламина отгоняют, смешивают остаток с 15 мл воды и 5 мл раствора аммиака. Продукт реакции экстрагируют дихлорэтаном. Дихлорэтановый раствор встряхивают 3 раза с разбавленной соляной кислотой 1:2. Кислую фазу подщелачивают раствором аммиака и экстрагируют дихлорэтаном. Дихлорэтан отгоняют и остаток перекристаллизовывают из толуола. Выход 2,95 г (84% от теории); т.пл. 166-167^оС.

Найдено, %: С 71,56; Н 7,31; N 11,96.

С₂₁Н₂₅N₃О₂.

Вычислено %: C 71,77; H 7,17; N 11,96.

Необходимое исходное вещество 5-(4-бромбутирил)-5,10-дигидро-11Н-дибензо [b,e][1,4]диазепин-11-он получают следующим способом: Смесь 8,4 (0,04 мол) 5,10-дигидро-11Н-дибензо [b,e][1,4]диазепин-11-она, 9,6 г (0,052 моль) хлорангидрида 4-броммасляной кислоты в 40 мл сухого толуола кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч, прибавляют 2 г активированного угля, кипятят 15 мин с обратным холодильником, отфильтровывают и оставляют кристаллизоваться. Кристаллический осадок отфильтровывают и сушат. После перекристаллизации из толуола получают 10,7 г (74,3% от теории) белого кристаллического вещества с т.пл. 159-161^оС.

Найдено,%: С 56,98; Н 4,30; N 7,72; Br 22,02; С₁₇Н₁₅BrN₂O₂.

Вычислено, %: C 56,84; H 4,21; N 7,80; Br 22,24.

П р и м е р 3. 5(6-Диэтиламинокапроил)-5,10-дигидро-11Н-дибензо[b,e] [1,4]диазеп-ин-11-он (I.3).

Смесь 7,75 г (0,02 моль) 5(6-бромкапроил)-5,10-дигидро-11Н-дибензо[b,e] [1,4] диа- зепин-11-она и 50 мл диэтиламина нагревают 5 часов с обратным холодильником. Реакционную смесь упаривают, к остатку добавляют 30 мл воды и 10 мл концентрированного раствора аммиака, затем встряхивают 3 раза с бензолом. Объединенные бензольные растворы экстрагируют 3 раза разбавленной соляной кислотой 1:2. Кислую фазу подщелачивают концентрированным раствором аммиака и извлекают выделившееся масло 3 раза бензолом. Бензол отгоняют и маслообразный остаток основания (7 г) растворяют при нагревании в 30 мл толуола. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывают и промывают толуолом и эфиром. Выход 5 г (65,9% от теории); т.пл. 104-105^оС.

Найдено,%: C 72,63; H 7,68; N 11,20.

С₂₃Н₂₉N₃O₂.

Вычислено, %: C 72,79; H 7,70; N 11,07.

Хлоргидрат. 7 г маслообразного остатка основания (см.выше) растворяют при нагревании в 50 мл изопропилового спирта и в охлажденный до комнатной температуры раствор пропускают хлористый водород до рН 1. Раствор испаряют в вакууме досуха, прибавляют еще 50 мл изопропилового спирта и снова испаряют. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила с добавкой угля. Выход хлоргидрата 3,8 г (45,7% от теории, считая на 5-(4-бромкапроил)-5,10-дигидро-11Н-дибензо[b,e][1,4]диазепин-11-он; т.пл. 179-183^оС.

Найдено, %: C 66,23; H 6,99; N 10,18; Cl 8,43.

С₂₃Н₂₉N₃O₂ HCl.

Вычислено,%: С 66,41; Н 7,27; N 10,10; Cl 8,52.

П р и м е р 4. 8-Хлор-5-(4-диэтиламинобутирил)-5,10-дигидро-11Н-дибензо[b,e][1,4]диазепин-1 1-он (I.4).

3,94 (0,01 моль) 5-(4-бромбутирил)-8-хлор-5,10-дигидро-11Н-дибензо [b, e] [1,4] диазепин-11-она растворяют в 25 мл диэтиламина, раствор нагревают при перемешивании 5 ч с обратным холодильником, избыток диэтиламина отгоняют и остаток обрабатывают 15 мл воды и 5 мл концентрированного раствора аммиака. Смесь экстрагируют 3 раза с разбавленной (1:2) соляной кислотой, подщелачивают концентрированным раствором аммиака и экстрагируют выделившееся масло 3 раза хлороформом. Затем хлороформ отгоняют и остаток перемешивают с небольшим количеством сухого бензола, при этом продукт кристаллизовался. После перекристаллизации из толуола; выход 2,85 г (73,8% от теории); т.пл. 163-164^оС.

Найдено, %: C 65,53; H 6,41; Cl 9,01.

С₂₁Н₂₄СlN₃О₂.

Вычислено, % : C 65,36; H 6,27; Cl 9,19. 5-(4-Бромбутирил)-8-хлор-5,10-дигидро-11Н-дибензо[b, e] [1,4]диазепин-11-он, используемый в качестве исходного вещества, получают как аналогичное исходное вещество в примере 1 из 8-хлор-5,10-дигидро-11Н-дибензо[b,e][1,4]диазепин-11-она и 4-бром-бутирилхлорида. Выход 83,1% от теории; т.пл. 176-177^оС.

Найдено,%: 51,77; Н 3,65.

С₁₇Н₁₄ВrClN₂О₂.

Вычислено, %: С 51,87; Н 3,58.

П р и м е р 5. 8-Хлор-5-(5-диэтиламиновалерил)-5,10-дигидро-11Н-дибензо-[b,e] [1,4]-диазепин-11-он (I.5).

4,07 г (0,01 моль) 5-5-бромвалерил)-8-хлор-5,10-дигидро-11Н-дибензо[b, e][1,4]ди- азепин-11-она растворяют в 25 мл диэтиламина, кипятят 5 ч с обратным холодильником, затем избыток диэтиламина отгоняют, к остатку добавляют 15 мл воды и 5 мл концентрированного раствора аммиака и основание экстрагируют бензолом. Бензольный раствор встряхивают два раза с разбавленной соляной кислотой (1:2), подщелачивают концентрированным раствором аммиака и экстрагируют бензолом. После отгонки бензола остаток перекристаллизовывают из толуола.

Выход 3,25 г (81,3% от теории); т.пл. 159-160^оС.

Найдено,%: С 66,00; Н 6,63; Cl 8,65.

С₂₂Н₂₆ClN₃О₂.

Вычислено, % : C 66,07; H 6,55; Cl 8,86. 5-(5-Бромвалерил)-8-хлор-5,10-дигидро-11Н-дибензо[b, e][1,4]-диазепин-11-он, используемый в качестве исходного вещества, получен, как аналогичное исходное вещество в примере 1 из 8-хлор-5,10-дигидро-11Н-дибензо[b, e][1,4]диазепин-11-она и 5-бромвалерилхлорида. Выход 87% от теории; т.пл. 180-181^оС.

Найдено, %: C 53,26; H 4,02; N 7,14.

С₁₈Н₁₆BrClN₂О₂.

Вычислено, %: C 53,03; H 3,96; N 6,37.

П р и м е р 6. 8-Хлор-5-(6-диэтиламинокапроил)-5,10-дигидро-11Н-дибензо[b,e] [1,4]диазепин-11-он (1,6).

Смесь 4,21 г (0,01 моль) 5-6-бромкапроил)-8-хлор-5,10-дигидро-11Н-дибензо[b, e] [1,4]диазепин-11-она и 25 мл диэтиламина кипятят 5 ч с обратным холодильником. Избыток диэтиламина отгоняют, прибавляют 15 мл воды и 5 мл концентрированного раствора аммиака и смесь экстрагируют 3 раза бензолом. Объединенные бензольные растворы встряхивают 3 раза с разбавленной соляной кислотой (1: 2), объединенные кислые экстракты подщелачивают раствором концентрированного аммиака и выделившееся масло извлекают 3 раза бензолом. Бензольные растворы промывают и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из небольшого количества толуола. Выход 2,65 г (64,1% от теории); т.пл. 136-138^оС.

Найдено, %: C 66,72; H 7,02; N 10,08; Cl 8,54.

С₂₃Н₂₈СlN₃О₂.

Вычислено, %: C 66,74; H 6,82; N 10,15; Cl 8,55.

5-(6-Бромкапроил)-8-хлор-5,10-дигидро- 11Н-дибензо[b,e][1,4]диазепин-11-он, используемый в качестве исходного вещества, получают как аналогичное исходное вещество в примере 1 из 8-хлор-5,10-дигидро-11Н-дибензо[b,e][1,4] диазепин-11-она и 6-бромкапроилхлорида. Выход 76,6% от теории; т.пл. 170-171^оС (из толуола).

Найдено, %: C 54,01; H 4,26.

С₁₅Н₁₈BrClN₂О₂.

Вычислено, %: C 54,11; Н 4,30.

П р и м е р 7. 8-Хлор-5-(7-диэтиламиноэнантоил)-5,10-дигидро-11Н-дибензо[b,e][1,4]диазепин- 11-он (1,7).

Смесь 4,35 г (0,01 моль) 5-(7-бромэнантоил)-8-хлор-5,10-дигидро-11Н-дибензо[b,e] [1,4]диазепин-11-она с 25 мл диэтиламина кипятят 5 ч с обратным холодильником, избыток диэтиламина отгоняют к остатку добавляют 15 мл воды и 5 мл концентрированного раствора аммиака и экстрагируют смесь 3 раза бензолом. Объединенные бензольные растворы встряхивают три раза с разбавленной соляной кислотой (1:2), подщелачивают кислую фазу концентрированным раствором аммиака, встряхивают 3 раза с бензолом, бензол отгоняют, остаток растворяют при нагревании в толуоле и оставляют стоять до кристаллизации. Кристаллический осадок отфильтровывают и промывают последовательно толуолом и эфиром. Выход 2,8 г (66,6% от теории); т.пл. 145-146^оС.

Найдено, %: С 67,30; Н 7,08; N 9,77; Cl 8,17.

С₂₄Н₃₀ClN₃О₂.

Вычислено, %: C 67,35; H 7,06; N 9,81; Cl 8,22.

5-(7-Бромэнантоил)-8-хлор-5,10-дигидро-11Н-дибензо [b,e][1,4]-диазепин-11-он, используемый в качестве исходного вещества, получают, как аналогичное исходное вещество в примере 1 из 8-хлор-5,10-дигидро- 11Н-дибензо [b, e] [1,4]диазепин-11-она и 7-бромэнантоилхлорида. Выход 71,5% от теории; т.пл. 159-161^оС (толуол).

Найдено, %: C 55,02; H 4;68; N 6,40.

С₂₀Н₂₀BrClN₂О₂.

Вычислено, %: C 55,13; H 4,63; N 6,43.

П р и м е р 8. 8-Хлор-5(6-N-морфолинокапроил)-5,10-дигидро-11Н-дибензо[b,e]-[1,4]-диазепин- 11-он (I,8).

Смесь 5,9 г (0,015 моль) 5-(6-бромкапроил)-8-хлор-5,10-дигидро-11Н-дибензо[b, e] [1,4]диазепин-11-она и 5,23 г (0,06 моль) морфолина кипятят с обратным холодильником 5 ч. После охлаждения экстрагируют целевой продукт из толуола разбавленной соляной кислотой (1:2), подщелачивают раствор концентрированным раствором аммиака и встряхивают с бензолом. После промывания бензольной фазы водой бензол отгоняют, маслообразный осадок растворяют при нагревании в 120 моль толуола, оставляют охлаждаться, отфильтровывают осадок, промывают его последовательно толуолом и эфиром и высушивают. Выход 3,7 г (59,6% от теории); т.пл. 135-136^оС.

Найдено,%: С 64,40; Н 6,11; N 9,90; Cl 8,23; С₂₃Н₂₆ ClN₃О₃.

Вычислено, %: С 64,55; Н 6,12; N 9,82; Cl 8,28.

П р и м е р 9. 8-Хлор-5-(7-N-морфолиноэнантоил)-5,10-дигидро-11Н-дибензо[b,e] [1,4]диазепин-11-он (I.9).

Смесь 3,27 г (0,0075 моль) 5-(7-бромэнантоил)-8-хлор-5,10-дигидро-11Н-дибензо[b, e][1,4]диазепин-11-она и 2 г (0,0225 моль) морфолина в 25 мл толуола кипятят с обратным холодильником 5 ч. После охлаждения экстрагируют реакционный раствор разбавленным раствором соляной кислоты, подщелачивают раствором концентрированного аммиака и экстрагируют 3 раза дихлорэтаном. Промывают дихлорэтановый раствор водой, отгоняют дихлорэтан, остаток перекристаллизовывают из смеси гептан-толуол (1:1), кристаллический осадок отфильтровывают, промывают эфиром и высушивают. Выход 2 г (60,7% от теории); т.пл. 102-103^оС.

Найдено, %: C 65,31; H 6,32; N 9,40; Cl 7,77.

С₂₄Н₂₈СlN₃О₃.

Вычислено,%: С 65,22; Н 6,39; N 9,51; Cl 8,02.

П р и м е р 10. 8-Хлор-5,10-дигидро-5-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)капроил]-11Ндибе- нзо[b,e][1,4]диазепин-11-он (I.10).

Смесь 8,44 г (0,02 моль) 5-(6-бромкапроил)-8-хлор-5,10-дигидро-11Н-дибензо [b,e][1,4]диазепин-11-она, 4,21 г. (0,042 моль) N-метилпиперазина и 50 мл толуола кипятят с обратным холодильником. Толуольный раствор встряхивают с 20 мл воды. Толуольную фазу экстрагировали 2 раза по 10 мл разбавленной соляной кислотой (1: 1), объединенную кислую фазу подщелачивают раствором концентрированного аммиака, встряхивают один раз с 30 мл и 2 раза с 10 мл хлороформа и хлороформную фазу упаривают. К остатку прибавляют 2 раза по 50 мл изопропанола и каждый раз упаривают. В заключение прибавляют 10 мл толуола, слегка нагревают и отфильтровывают кристаллический осадок. Выход 6 г (68% от теории); т.пл. 142-147^оС.

Найдено, %: C 65,47; H 6,67; N 12,31; Cl 7,98.

C₂₄H₂₉ClN₄О₂.

Вычислено, %: С 65,37; Н 6,68; N 12,71; Cl 8,04.

П р и м е р 11. 5,10-Дигидро-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-капроил]-11Н-дибензо[b,e] [1,4]диазепин-11-он (I.11).

Смесь 5,8 г (0,015 моль) 5-(6-бромкапроил)-5,10-дигидро-11Н-дибензо[b, e] [1,4] ди-азепин-11-она, 3,2 г (0,032 моль) N-метилпиперазина и 40 мл толуола кипятят 4 раза с обратным холодильником, реакционный раствор упаривают в вакууме и прибавляют к остатку 50 мл хлороформа. Хлороформный раствор встряхивают два раза с 20 мл разбавленной соляной кислоты (1:1), прибавляют к объединенной кислой фазе 20 мл хлороформа, подщелачивают концентрированным раствором аммиака, встряхивают и отделяют хлороформную фазу. Аммиачный раствор встряхивают еще 2 раза с 20 мл хлороформа, объединенные хлороформные растворы высушивают под Na₂SO₄ и упаривают. Маслообразный осадок кипятят с 20 мл изопранолола, упаривают и закристаллизовывают продукт при нагревании с 20 мл толуола. Выход 4,7 г (77% от теории); т.пл. 129^оС (с разл.).

Найдено, %: С 70,52; Н 7,37; N 13,46.

C₂₄H₃₀N₄O₂.

Вычислено, %: C 70,91; H 7,44; N 13,78.

П р и м е р 12. 8-Хлор-5(6-этиламинокапроил)-5,10-дигидро-11Н-дибензо[b,e][1,4] диазепин-11-он (I.12).

К раствору 8,44 г (0,02 моль) 5-(6-бромкапроил)-8-хлор-5,10-дигидро-11Н-дибензо [b, e][1,4]диазепин-11-она в 50 мл диметилформамида прибавляют при 2^оС 75% -ный раствор 10 мл этиламина (0,77 моль) в диметилформамиде, нагревают смесь 0,5 ч при 50^оС в закрытом сосуде, снова охлаждают до 2^оС, прибавляют еще 5 мл указанного выше раствора этиламина, нагревают еще 0,5 ч при 50^оС, перемешивают при нагревании с 10% (от массы исходного продукта) активированного угля, фильтруют и испаряют в вакууме досуха. Остаток смешивают с 50 мл хлороформа, испаряют досуха, растворяют в 50 мл изопропанола с добавлением, если требовалось, 20-40% воды и пропускают в раствор HCl до рН 1.

Кислый раствор испаряют в вакууме досуха, еще раз прибавляют изопропанол, снова испаряют досуха, кристаллизуют с углем из изопропанола и кипятят осадок с 30 мл ацетонитрила. Выход 3,0 г (35,4% от теории); т.пл. 190-193^оС (с разл.).

Найдено, %: C 59,40; H 5,94; N 9,96; Cl 16,97.

С₂₁Н₂₄ClN₃O₂ HCl.

Вычислено, %: C 59,72; H 5,97; N 9,95; Cl 16,79.

П р и м е р 13. 5-(6-Этиламинокапроил)-5,10-дигидро-11Н-дибензо[b,e] [1,4]диазе- пин-11-он (I.13).

Растворяют 7,8 г (0,02 моль) 5-(6-бромкапроил)-5,10-дигидро-11-дибензо[b, e] [1,4] диазепин-11-она в 50 мл диметилформамида, прибавляют при 2^оС 10 мл 75%-ного раствора этиламина (0,17 моль), нагревают смесь полчаса при 50^оС в закрытом сосуде, прибавляют при 2^оС еще 10 мл раствора этиламина и нагревают с 10% (от массы исходного продукта) активированного угля и испаряют в вакууме досуха. Остаток растворяют в 30 мл хлороформа, дважды встряхивают с 20 мл водного раствора HCl (1:1) прибавляют к соединенным кислым экстрактам 20 мл хлороформа и подщелачивают концентрированным раствором аммиака. Аммиачный слой дважды экстрагируют по 20 мл хлороформа, соединенные хлороформные вытяжки сушат сульфатом натрия с добавкой небольшого количества активированного угля. Фильтрат концентрируют, прибавляют к маслообразному остатку 20 мл изопропанола и 6 мл воды, пропускают через раствор НСl до рН 1, испаряют в вакууме досуха, снова прибавляют 50 мл изопропанола, испаряют досуха и кипятят остаток с 25 мл ацетонитрила. Выход 5,1 г (65,4% от теории); т.пл. 189,5-196,5^оС (с разл.).

Найдено, %: С 65,23; Н 6,54; N 10,89; Cl 8,91.

С₂₁Н₂₅N₃O₂ HCl.

Вычислено, %: C 65,02; H 6,76; N 10,83; Cl 9,14.

П р и м е р 14. 8-Хлор-5-(6-циклогексиламинокапроил)-5,10-дигидро-11Н-дибензо- [b,e][1,4]диазепин-11-он (I.14).

Смесь 8,44 г (0,02 моль) 8-хлор-5-(6-бромкапроил)-5,10-дигидро-11Н-дибензо [b, e][1,4]диазепин-11-она, 4 г (0,04 моль) циклогексиламина и 50 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляют 25 мл толуола и 50 мл воды и смесь перемешивают до растворения маслообразного слоя, образовавшегося в результате реакции. Толуольный раствор промывают 3 раза водой. Толуол отгоняют в вакууме. К остатку добавляют 50 мл толуола и повторно отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в 90 мл ацетона. К профильтрованному ацетоновому раствору прибавляют 3 мл концентрированной соляной кислоты. Выпавшее масло при перемешивании растворяется. Из полученного раствора при стоянии постепенно выпадает кристаллический осадок. Осадок перекристаллизовывают из абсолютного спирта и высушивают. Выход 6,32 (66,1% от теории) хлоргидрата 8-хлор-5 (6-циклогексиламинокапроил)-5,10-дигидро-11Н-дибензо [b, e] [1,4] диазепин-11-она; т.пл. 174-175^оС.

Найдено, %: C 61,56; H 6,57; 8,66; Cl 14,67.

С₂₅Н₃₀ClN₃О₂ НСl1/2 Н₂О.

Вычислено, %: C 61,85; H 6,64; N 8,65; Cl 14,61.

П р и м е р 15. 5-(6-Морфолинокапроил)-5,10-дигидро-11Н-дибензо[b,e] [1,4]диазе-пин-11-он (1,15).

Смесь 5,8 г (0,015 моль) 5-(6-бромкапроил)-5,10-дигидро-11Н-дибензо[b, e] [1,4] -диа- зепин-11-она, 2,8 г (0,032 моль) морфолина и 40 мл толуола кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь после охлаждения обрабатывают водным раствором аммиака, водный раствор отделяют, а толуольный раствор обрабатывают водой. Целевой продукт экстрагируют из толуола два раза разбавленной соляной кислотой (1:1). К кислому водному раствору прибавляют 30 мл толуола и смесь подщелачивают водным раствором аммиака. Толуольный раствор отделяют, промывают водой и высушивают сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывают, толуол отгоняют. Остаток в количестве 4,9 г растворяют в 10 мл толуола и раствор оставляют стоять до кристаллизации. Кристаллический осадок отфильтровывают, высушивают, растворяют в 30 мл изопропилового спирта, раствор кипятят с углем в течение 5 мин. Уголь отфильтровывают, через фильтрат пропускают газообразный хлористый водород до рН 1. При охлаждении выпадает хлоргидрат целевого продукта. Осадок отфильтровывают и высушивают. Выход 4,1 г (63,6% от теории); т.пл. 206-209^оС (разл.).

Найдено, %: C 64,18; H 6,67; N 9,75; Cl 8,37.

С₂₃Н₂₇N₃O₃ HCl.

Вычислено, %: C 64,25; H 6,56; N 9,77; Cl 8,25.

П р и м е р 16. 5-(6-Циклогексиламинокапроил)-5,10-дигидро-11Н-дибензо-[b,e] [1,4]диазепин-11-он (I.16).

Смесь 3,87 г (0,01 моль) 5-(6-бромкапроил)-5,10 дигидро-11Н-дибензо[b, e][1,4] диазепин-11-она, 2,5 г (0,025 моль) циклогексиламина и 25 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляют раствор 2,3 мл бромистоводородной кислоты в 20 мл воды, чтобы все основные вещества перевести в соли. Водно-толуольный раствор сливают с декантацией нижнего слоя (смесь кристаллического осадка с маслом). К нижнему слою добавляют 30 мл ацетона, смесь растирают и кипятят в обратном холодильнике 15 мин. Осадок отфильтровывают, тщательно промывают водой. К осадку прибавляют 50 мл ацетона и суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают. Выход бромгидрата 5-(6-циклогексиламинокапроил)-5,10-дигидро-11Н-дибензо[b,e][1,4] диазепин-11- она 2,6 г (52,5% от теории); т.пл. 250-251^оС.

Найдено, %: C 60,92; H 6,63; N 8,65; Br 16,00.

С₂₅Н₃₁N₃O₂HBr1/2 Н₂О.

Вычислено, %: С 60,60; Н 6,71; N 8,48; Br 16,13.

П р и м е р 17. 5-(6-Диизопропиламинокапроил)-5,10-дигидро-11Н-дибензо[b,e][1,4] диазепин-11-он (1,17).

Смесь 5,8 г (0,015 моль) 5-(6-бромкапроил)-5,10-дигидро-11Н-дибензо[b, e] [1,4] -диа- зепин-11-она и 20 моль диизопропиламина кипятят с обратным холодильником в течение 21 ч. Избыток диизопропиламина отгоняют, остаток растворяют в 50 мл хлороформа и обрабатывают 2 раза по 20 мл разбавленным раствором аммиака (1: 1). Целевой продукт экстрагируют 3 раза по 20 мл концентрированной соляной кислотой. Объединенные кислые экстракты подщелачивают водным раствором аммиака и выделившееся основание извлекают хлороформом. Хлороформный раствор промывают водой и хлороформ отгоняют. Остаток растворяют при нагревании в толуоле. При стоянии из толуола выпадает кристаллический осадок. Осадок отфильтровывают, высушивают. Выход 1,7 г (25,6% от теории); т.пл. 100-106^оС (с разл).

Найдено, %: С 73,66; Н 7,93; N 10,40.

С₂₅Н₃₂N₃O₂.

Вычислено, %: С 73,68; Н 8,16; N 10,31.

П р и м е р 18. 8-Хлор-5-(4-морфолинобутирол)-5,10-дигидро-11Н-дибензо[b,e][1,4]диазепин-11- он (1.18).

Смесь 7 г (0,02 моль) 8-хлор-4(хлорбутирил)-5,10-дигидро-11Н-дибензо[b, e] [1,4] диазепин-11-она, 4 г (0,04 моль) морфолина и 50 мл толуола кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 ч. Реакционную смесь после охлаждения промывают два раза водой. Целевой продукт экстрагируют из толуольного раствора разбавленной соляной кислотой (1:1) три раза по 20 мл. Объединенные кислые экстракты подщелачивают водным раствором аммиака и продукт экстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор промывают водой, высушивают сульфатом натрия и хлороформ отгоняют. Остаток (5,8 г) постепенно закристаллизовывается и его перекристаллизовывают из 15 мл изопропанола с добавлением активированного угля. Выход 3,8 г (47,5% от теории); т.пл. 154-157^оС.

Найдено, %: C 63,17; H 5,15; N 10,49; Cl 8,67.

С₂₁Н₂₂СlN₃О₃.

Вычислено, %: C 63,08; H 5,55; N 10,51; Cl 8,87.

Необходимое исходное вещество 8-хлор-5-(4-хлорбутирил)-5,10-дигидро-11Н-дибензо [b,e][1,4]диазепин-11-он получают следующим способом: Смесь 37,5 г (0,15 моль 8-хлор-5,10-дигидро-11Н-дибензо[b,e][1,4]диазепин-11- она, 27 г (0,25 мол) -хлорбутирилхлорида и 250 мл толуола кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 ч. Затем прибавляют 4 г активированного угля и кипятят еще 15 мин. Уголь отфильтровывают. Из фильтрата при охлаждении выпадает кристаллический осадок. Осадок отфильтровывают и высушивают; после перекристаллизации из толуола и высушивания выход продукта составляет 44 г (81,9% от теории; т.пл. 166-168^оС).

Найдено,%: С 58,58; Н 4,03; N 8,09; Cl 19,97.

С₁₇Н₁₄Cl₂N₂O₂.

Вычислено, %: C 58,46; H 4,04; N 8,02; Cl 20,30.

П р и м е р 19. 5-(6-Диэтиламинокапроил)-5,10-дигидро-11Н-дибензо[b,e] [1,4]диа- зепин-11-он (I.3).

Раствор 10 г (0,029 моль) 5-(6-хлоркапроил)-5,10-дигидро-11Н-дибензо[b, e] [1,4]диа- зепин-11-она и 50 мл диэтиламина в 100 мл диметилформамида перемешивают при температуре 65^ос в течение 33 ч. Реакционную смесь испаряют досуха, остаток обрабатывают при нагревании смесью из 120 мл толуола, 70 мл воды и 40 мл концентрированного раствора аммиака. Толуольный слой отделяют, водный слой повторно экстрагируют толуолом. Целевой продукт экстрагируют из объединенных толуольных растворов три раза разбавленной соляной кислотой (1:1). Соединенные кислые растворы подщелачивают концентрированным раствором аммиака и целевой продукт извлекают толуолом. Толуольный раствор промешивают водой и толуол отгоняют. Остаток 2 раза перекристаллизовывают из смеси толуола с циклогексаном с добавлением активированного угля.

Выход 3,1 г (27,2%) от теории); т.пл. 100-103^оС.

Найдено,%: C 72,62; H 7,62; N 11,08.

C₂₃H₂₉N₃О₂.

Вычислено,%: C 72,79; H 7,70; N 11,07.

Фармакологические результаты, полученные при изучении производных дибензодиазепина
Соединения формулы I имеют ряд преимуществ. У ряда соединений формулы 1 подавление эктопической активности у бодрствующих собак с экспериментальным инфарктом миокарда сопровождалось учащением исходного синусового ритма. Это положительное хронотропное действие вещества в сочетании с антиаритмическим может оказаться очень полезным в клинике. Брадикардии, осложненные экстрасистолиями, в клинике, особенно у больных с инфарктом миокарда, представляют значительную трудность для лечения. В настоящее время такие средства практически отсутствуют в клинической практике. Поэтому создание такого типа препаратов представляется очень актуальным.

Как видно из таблицы, при изучении острой токсичности производных дибензодиазепина при внутривенном введении у крыс токсичность колеблется от 38 до 144 мг/кг, т.е. токсичность наиболее токсичного соединения в 2 раза меньшая, чем у лидокаина, препарата, широко применяемого больными с инфарктом миокарда. В опытах на собаках все вещества хорошо переносились животными, не наблюдались рвота, беспокойство, характерные для большинства антиаритмиков. Антиаритмическая активность соединений изучалась в опытах на животных на трех моделях аритмий: аконитиновой у крыс, хлоркальциевой у крыс, двухстепенной перевязки коронарной артерии по Харрису у собак.

В таблице представлены две модели аритмий наиболее информативные (хлоркальциевая аритмия у крыс и модель Харриса у собак). Можно видеть, что активность веществ колеблется от 0,02 мг/кг до 5,8 мг/кг, что в большинстве случаев значительно превосходит взятые за эталон лидокаин (3,1 мг/кг) и хинидин (2,7 мг/кг). Другим достоинством препаратов является их значительная терапевтическая широта, выраженная в отношении ЛД₅₀/ЕД₅₀, что дает врачу возможность широко манипулировать дозами. Как видно из таблицы, терапевтическая широта данных соединений колеблется от 12 до 1810. Это значительно лучше, чем антиаритмические индексы лидокаина (5,8) и хинидина (18).

Наиболее интересные данные получены в опытах на собаках. Как видно из таблицы, вещества в дозе 2,5-5 раз меньшей, чем у лидокаина и хинидина, подавляют эктопическую активность, обусловленную экспериментальным инфарктом миокарда. Особенно ценным оказался факт большой длительности антиаритмического действия веществ. Максимум длительности эффекта у лидокаина и хинидина 10-15 мин, затем аритмия рецидивирует вновь. Длительность действия дибензодиазепинов колеблется от 30 до 360 мин. Это особенно ценно в клинике, так как не требует частых повторных введений препаратов. В таблице показано в последней колонке положительное хронотропное действие знаком +. Как видно из обсуждаемого материала, большинство соединений формулы I в эквимолярных дозах проявляют тенденцию к учащению сердечного ритма, что может являться одним из проявлений холинолитических свойств изученных веществ. Таким образом, соединения формулы I имеют слабо выраженную токсичность, значительную антиаритмическую активность в сочетании, у части из них, с положительным хронотропным эффектом. Полученные данные позволяют надеяться на создание в данном ряду оригинальных лекарственных препаратов для лечения брадиаритмий.

Формула изобретения

5-( - АМИНОАЦИЛ)-5,10-ДИГИДРО-11H-ДИБЕНЗО[B, E] [1,4]-ДИАЗЕПИН-11-ОНЫ ИЛИ ИХ СОЛИ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ.

5-( w -Аминоацил)-5,10-дигидро-11Н-дибензо [в,e] - [1,4]-диазепин-11-оны или их соли общей формулы

где R₁H, R₂ = R₃ - CH₃, n = 5, X - Cl, m = 1;
R₁ - H, R₂ = R₃ - C₂H₅, n = 3, m = 0;
R₁ - H, R₂ = R₃ - C₂H₅, n = 5, X - Cl, m = 1;
R₁ - Cl; R₂ = R₃ - C₂H₅, n = 3, m = 0;
R₁ - Cl; R₂ = R₃ - C₂H₅, n = 4, m = 0,
R₁ - Cl, R₂ = R₃ - C₂H₅, n = 5, m = 0;
R₁ - Cl, R₂ = R₃ - C₂H₅, n = 6, m = 0;




R₁ - Cl; R₂ - H; R₃- - C₂H₅; n = 5 ; X - Cl; m = 1,
R₁ -H; R₂ - H; R₃ - C₂H₅, n = 5; X - Cl; m = 1;



R₁ - H; R₂ = R₃- - CH(CH₃)₂; n = 5;m = 0;

обладающие противоаритмической активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2