2-алкинил- и 2-алкенил-пиразол-[4,3-e]-1, 2, 4-триазоло-[1,5-c]-пиримидиновые антагонисты a2a рецептора аденозина

Авторы патента:

ЛИУ Хонг (US)

БОЙЛ Крейг Д. (US)

НЬЮШТАДТ Бернард Р. (US)

ХАО Жинсонг (US)

ЧАКАЛЕМЕННИЛ Самюэль (US)

ШАХ Унмеш Г. (US)

СТЭМФОРД Эндрю (US)

C07D487/14 - орто-конденсированные системы

A61P25/28 - для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

A61P25/16 - для лечения болезни Паркинсона

A61K31/519 - орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими кольцами

Владельцы патента RU 2373210:

Шеринг Корпорейшн (US)

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами антагониста рецептора аденозина A_2A, которые могут найти применение для лечения заболеваний ЦНС, таких как болезнь Паркинсона. В общей формуле (I)

R представляет собой

или ;

R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода; R⁶представляет собой водород, (C₁-С₆)алкил или -СH₂F; R⁷, R⁸ и R⁹ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C₁-С₆)алкила, (C₁-С₆)алкокси, галоида и -СF₃; Z означает R¹⁰-фенил, R¹⁰-5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота или из азота и кислорода, возможно конденсированный с бензольным кольцом, или ;

R¹⁰ означает 1-3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, (С₁-С₆)-алкила, гидрокси, (С₁-С₆)-алкокси, гидрокси-(С₁-С₆)-алкила, гидрокси-(С₁-С₆)-алкокси, (С₁-С₆)-алкокси-(С₁-С₆)-алкила, (С₁-С₆)-алкокси-(С₁-С₆)-алкокси, (С₁-С₆)-алкокси-(С₁-С₆)-алкокси-(С₁-С₆)-алкила, (ди-(С₁-С₆)-алкокси)-(С₁-С₆)-алкила, (гидрокси)-(С₁-С₆)-алкокси-(С₁-С₆)-алкила, (С₃-С₆)-циклоалкилокси, (С₃-С₆)-циклоалкил-O-(С₁-С₆)-алкокси, (С₁-С₆)-алкил-SO₂-, (С₁-С₆)-алкил-SO-, галоида, -CN, циано-(С₁-С₆)-алкила, -CHF₂, -СF₃, -C(O)R¹³, -С(O)O-(С₁-С₆)-алкила, -N(R¹¹)(R¹²), N(R¹¹)(R¹²)- (С₁-С₆)-алкила, -C(O)N(R¹³)(R¹⁶), R¹¹-5-6-члeннoгo азотсодержащего гетероарила, возможно конденсированного с бензольным кольцом, R¹⁵-3-6-членного гетероциклоалкила, с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, R¹⁵-5-6-членного гетероциклоалкил-(С₁-С₆)-алкила, с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, R¹⁵-5-6-членного гетероциклоалкил-(С₁-С₆)алкокси, с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, R¹⁵-5-6-членного гетероциклоалкил-окси, с 1-2 гетероатомами в гетероциклическом кольце, выбранными из азота и кислорода, СF₃-(С₁-С₄)алкилен-O-(С₁-С₄)алкила, СF₃-гидрокси(С₁-С₆)алкила, циано-(С₁-С₆)-алкокси, (С₁-С₄)алкилен-С(O)-O-(С₁-С₆)алкила, -SO₂-N((С₁-С₄)алкил)₂, ((С₃-С₄)циклоалкил)гидрокси(С₁-С₆)алкила, (гидрокси(С₁-С₆)алкил)-(С₁-С₄)алкокси, (дигидрокси)-(С₁-С₆)-алкила, (дигидрокси)(С₁-С₆)алкокси, -C(=NOR¹⁷)- (С₁-С₆)алкила и -C(=NOR¹⁷)-CF₃; или две группы R¹⁰, на смежных атомах углерода кольца, вместе образуют -O-СН₂-O-, -O-(СН₂)₂-O-, -СН₂-O-(СН₂)₂-O-, -O-(СН₂)₂-, -(СН₂)₃-O-, -O-(СН₂)₃-O-, -(СН₂)₃-, где кольцо, образованное двумя заместителями R¹⁰, и кольцевыми атомами углерода, с которьм они связаны, замещено R¹⁶; или две группы R¹⁰, на смежных кольцевых атомах углерода, вместе образуют -O(СН₂)₃СН(ОR¹⁸)-, каждый R¹¹ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (С₁-С₆)алкила; каждый R¹² независимо выбирают из группы, состоящей из (С₁-С₆)алкила, гидрокси(С₁-С₆)алкила, -С(O)-(С₁-С₆)алкила, -С(O)O-(С₁-С₆)алкила, ((С₁-С₆)алкокси)гидрокси(С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил-С(O)-, -SO₂(С₁-С₆)алкила; R¹³ представляет водород, (С₁-С₆)алкил или -СF₃; R¹⁴ представляет (С₁-С₆)алкокси-С(O)-; R¹⁵ представляет 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из (С₁-С₆)алкокси, гидрокси-(С₁-С₆)алкила;

или два заместителя R¹⁵, взятые вместе с атомом углерода, с которым они оба связаны, образуют группу -C(=O)-; R¹⁶ означает (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил, гидрокси или гидрокси(С₁-С₆)алкил; R¹⁷ означает водород или (С₁-С₆)алкил. Изобретение также относится к фармацевтической композиции на основе указанных соединений. 2 н.и 15 з. п. ф-лы.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединения общей формулы

или их фармацевтически приемлемые соли, где R представляет собой

или
;
R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода;
R⁶ представляет собой водород, (C₁-C₆)алкил или -СН₂F;
R⁷, R⁸ и R⁹ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси, галоида и -СF₃;
Z означает R¹⁰-фенил, R¹⁰-5-6-члeнный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота или из азота и кислорода, возможно конденсированный с бензольным кольцом, или

R¹⁰ означает 1-3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, (С₁-C₆)-алкила, гидрокси, (C₁-C₆)-алкокси, гидрокси(C₁-C₆)-алкила, гидрокси-(C₁-C₆)-алкокси, (C₁-C₆)-алкокси-(C₁-C₆)-алкила, (C₁-C₆)-алкокси-(C₁-C₆)-алкокси, (C₁-C₆)-алкокси-(C₁-C₆)-алкокси-(C₁-C₆)-алкила,
(ди-(C₁-C₆)-алкокси)-(C₁-C₆)-алкила, (гидрокси)-(C₁-C₆)-алкокси-(C₁-C₆)-алкила, (С₃-C₆)-циклоалкилокси, (С₃-C₆)-циклоалкил-O-(C₁-C₆)-алкокси, (C₁-C₆)-алкил-SO₂-, (C₁-C₆)-алкил-SO-, галоида, -CN, циано-(C₁-C₆)-алкила, -CHF₂, -СF₃, -C(O)R¹³,
-С(O)O-(C₁-C₆)-алкила, -N(R¹¹)(R¹²), N(R¹¹)(R¹²)- (C₁-C₆)-алкила, -C(O)N(R¹³)(R¹⁶), R^ll-5-6-члeннoгo азотсодержащего гетероарила, возможно конденсированного с бензольным кольцом, R¹⁵-5-6-члeннoгo гетероциклоалкила, с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, R¹⁵-5-6-членного гетероциклоалкил-(C₁-C₆)-алкила, с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, R¹⁵-5-6-членного гетероциклоалкил-(C₁-C₆)алкокси, с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, R¹⁵-5-6-членного гетероциклоалкил-окси, с 1-2 гетероатомами в гетероциклическом кольце, выбранными из азота и кислорода, СF₃-(C₁-С₄)алкилен-O-(C₁-C₆)алкила, СF₃-гидрокси(C₁-C₆)алкила, циано-(C₁-C₆)-алкокси, (C₁-С₄)алкилен-С(O)-O-(C₁-C₆)алкила, -SO₂-N((C₁-C₄)алкил)₂, ((С₃-С₄)циклоалкил)гидрокси(C₁-C₆)алкила, (гидрокси(C₁-C₆)алкил)-(C₁-С₄)алкокси, (дигидрокси)-(C₁-C₆)-алкила, (дигидрокси)(C₁-C₆)алкокси, -C(=NOR¹⁷)- (С₁-C₆)алкила и -C(=NOR¹⁷)-CF₃;
или две группы R¹⁰, на смежных атомах углерода кольца, вместе образуют -O-СН₂-O-, -O-(СН₂)₂-O-, -СН₂-O-(СН₂)₂-O-, -O-(СН₂)₂-, -(СН₂)₃-O-, -O-(СН₂)₃-O-,
-(СН₂)₃-, где кольцо, образованное двумя заместителями R¹⁰, и кольцевыми атомами углерода, с которым они связаны, замещено R¹⁶;
или две группы R¹⁰, на смежных кольцевых атомах углерода, вместе образуют -O(СН₂)₃СН(ОR¹⁸)-,
каждый R¹¹ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₆)алкила;
каждый R¹² независимо выбирают из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, гидрокси(C₁-C₆)алкила, -С(O)-(C₁-C₆)алкила, -С(O)O-(C₁-C₆)алкила, ((C₁-C₆)алкокси)гидрокси(C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алкил-С(O)-, -SO₂(C₁-C₆)алкила;
R¹³ представляет водород, (C₁-C₆)алкил или -СF₃;
R¹⁴ представляет (C₁-C₆)алкокси-С(O)-;
R¹⁵ представляет 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, гидрокси-(C₁-C₆)алкила; или два заместителя R¹⁵, взятые вместе с атомом углерода, с которым они оба связаны, образуют группу -С(=O)-;
R¹⁶ означает (C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алкил, гидрокси или гидрокси(C₁-C₆)алкил;
R¹⁷ означает водород или (C₁-C₆)алкил.

2. Соединение по п.1, где R представляет -C≡CR⁶.

3. Соединение по п.2, где R⁶ представляет водород или (C₁-C₆)алкил.

4. Соединение по п.1, где R², R³, R⁴ и R⁵ каждый представляет водород.

5. Соединение по п.1, где Z представляет R¹⁰-фенил или R¹⁰-5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота или азота и кислорода, возможно конденсированный с бензольным кольцом.

6. Соединение по п.5, где Z представляет R¹⁰-фенил.

7. Соединение по п.6, где R¹⁰ означает 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, галоида, -C(O)R¹³, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси, гидрокси(C₁-C₆)алкила, ((С₃-C₆)циклоалкил)гидрокси(C₁-C₆)алкила, гидрокси(C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкокси(С₁-C₆)алкила и циано(C₁-C₆)алкила.

8. Соединение по п.7, включающее два заместителя R¹⁰, где один R¹⁰ представляет галоид и другой R¹⁰ представляет галоид, -C(O)R¹³, (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкокси, гидрокси(C₁-C₆)алкил, ((С₃-C₆)циклоалкил)гидрокси(C₁-C₆)алкил, гидрокси(C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алкил или циано(C₁-C₆)алкил.

9. Соединение по п.8, включающее два заместителя R¹⁰, где один R¹⁰ представляет о-фтор и другой R¹ представляет галоид, -C(O)R¹³, (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкокси, гидрокси(C₁-C₆)алкил, ((С₃-C₆)циклоалкил)гидрокси(C₁-C₆)алкил, гидрокси(C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алкил или циано(C₁-C₆)алкил.

10. Соединение по п.5, где Z представляет R¹⁰-5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота или азота и кислорода, возможно конденсированный с бензольным кольцом.

11. Соединение по п.10, где Z представляет R¹⁰-бензоксазолил или R¹⁰-бензизоксазолил и R¹⁰ представляет 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, галоида и (C₁-C₆)алкила.

12. Соединение по п.11, где один R¹⁰ представляет фтор и один R¹⁰ представляет метил.

13. Соединение по п.1, где R представляет -C≡CR⁶, R², R³, R⁴ и R⁵ каждый представляет водород, и Z представляет R¹⁰-фенил или R¹⁰-5-6-членный азотсодержащий гетероарил, возможно конденсированный с бензольным кольцом.

14. Соединение по п.13, где Z представляет R¹⁰-фенил и R¹⁰ представляет два заместителя, где один R¹⁰ представляет галоид и другой R¹⁰ представляет галоид, -C(O)R¹³, (C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆)-алкокси, гидрокси-(C₁-C₆)алкил, ((С₃-C₆)циклоалкил)гидрокси(C₁-C₆)алкил, гидрокси(C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алкил или циано(C₁-C₆)алкил.

15. Соединение по п.13, где Z представляет R¹⁰-бензоксазолил или R¹⁰-бензизоксазолил и R¹⁰ представляет 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода, галоида и (C₁-C₆)алкила.

16. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
,
,
,
,
,
,
,
,
,
и
.

17. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста А_2А включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 в фармацевтически приемлемом носителе.

Производные 5-амино-пиразоло-[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина, фармацевтическая композиция на их основе, применение и способы получения промежуточных соединений // 2315053

Имидазоконденсированные соединения и фармацевтическая композиция, содержащая их // 2310657

Три-гетероциклические соединения и фармацевтическое средство, содержащее их в качестве активного ингредиента // 2291869

Изобретение относится к три-гетероциклическому соединению формулы (I) где Х представляет собой углерод, Y представляет собой углерод или азот, W представляет собой углерод или азот, U представляет собой CR2 и Z представляет собой CR 2 или азот, кольцо А представляет собой C5-6 циклоалкильное кольцо или 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота, кислорода или серы; R1 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, NR4R 5, OR6 и др.; R3 представляет собой фенильное кольцо, замещенное 1-3 заместителями, или пиридильное или 1,3-диоксоинданильное кольцо, замещенное 1-2 заместителями; и его фармацевтически приемлемым солям, соль и фармацевтической композиции, содержащей его в качестве активного ингредиента.

Имидазо[1,5-а] пиримидо[5,4-d][1] бензазепиновые производные в качестве модуляторов рецептора gaba a // 2287531

Производные бензодиазепина и фармацевтическая композиция на их основе // 2278865

Высокомеченный тритием дигидрохлорид [3h]сакситоксина // 2277097

Изобретение относится к новому высокомеченному соединению-аналогу известного физиологически активного соединения, являющегося сильнейшим токсином и ингибитором ряда жизненно важных процессов, например, транспорта натрия.

Производные 8-фенил-6,9-дигидро[1,2,4]-триазоло[3,4-i]пурин-5-она, способы их получения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения // 2258705

Изобретение относится к новым терапевтически полезным производным 8-фенил-6,9-дигидро[1,2,4]триазоло[3,4-i]пурин-5-она, способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям.

Производные индола, лекарственное средство, их содержащее, способ их получения (варианты) // 2225396

Изобретение относится к ингибиторам тирозинкиназ типа бис-индолилсодержащих соединений формулы I где Z означает группу общей формулы II где A, B, X, Z, R1-R10 имеют значения, указанные в формуле изобретения, а также к способу их получения и лекарственному средству на основе этих соединений.

Способ получения конденсированных полициклических алкалоидов, соединения, способ индуцирования апоптоза // 2215737

Изобретение относится к способу получения конденсированных полициклических алкалоидов общей формулы I, в том числе и новых, включающему стадию циклизации азометинилида общей формулы II, где А - необязательно замещенный арил, Z - кислород, n = 1, Y -необязательно замещенный арил, W и Х вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенную или ненасыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу, возможно замещенную и возможно конденсированную с арильной, карбоциклической или гетероциклической группой.

Пептид, обладающий защитным действием против болезни альцгеймера // 2372355

Изобретение относится к новому биологически активному соединению -пептиду, обладающему защитным действием против болезни Альцгеймера формулы Glu-Trp-Asp-Leu-Val-Gly-Ile-Pro-Gly-Lys-Arg-Ser-Glu-Arg-Phe-Tyr-Glu-Cys-Cys-Lys-Glu и может быть использовано для создания препарата для иммунопрофилактики болезни Альцгеймера.

Способ выбора тактики лечения у больных с хронической ишемией головного мозга // 2371193

Изобретение относится к области медицины, а именно к терапии и неврологии, и касается выбора тактики лечения больных с хронической ишемией головного мозга. .

Мемантин для лечения болезни альцгеймера легкой и от легкой до умеренной степени тяжести // 2371173

Изобретение относится к медицине, в частности к неврологии, и касается вариантов способа лечения болезни Альцгеймера. .

Дополнительные гетероциклические соединения и их применение в качестве антагонистов метаботропного глутаматного рецептора // 2370495

Изобретение относится к соединениям формулы и другим, указанным в п.1 формулы изобретения, и фармацевтической композиции на их основе, а также к способу ингибирования активности рецептора mGluR5 c их использованием.

Замещенные 4-сульфонил-пиразолы и 3-сульфонил-пиразоло[1,5-a]пиримидины - антагонисты серотониновых5-ht6 рецепторов, активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственное средство и способы их получения // 2369600

Способ стимуляции речевой активности у больных детским церебральным параличом // 2369376

Изобретение относится к медицине, а именно неврологии, физиотерапии. .

Ингибиторы фосфодиэстеразы 4, включающие n-замещенные аналоги анилина и дифениламина // 2368604

Изобретение относится к N-замещенным аналогам анилина и дифениламина, выбранным из 3,4-бисдифторметокси-N-(3-карбоксифенил)-N-(5-(2-хлорпиридилметил))-анилина, 3,4-бисдифторметокси-N-(3-карбоксифенил)-N-(3-(2-хлорпиридилметил))-анилина, 3,4-бисдифторметокси-N-(3-карбоксифенил)-N-(4-(3,5-диметилизоксазолилметил))анилина, 3-циклопентилокси-4-метокси-N-(3-аминокарбонилфенил)-N-(3-пиридилметил))анилин и других соединений, указанных в п.1 формулы изобретения, и к их фармацевтически приемлемым солям в качестве ингибитора активности PDE4 фермента.

Применение комплексов гинкго для усиления когнитивных функций и снижения умственного утомления // 2368385

Изобретение относится к применению экстракта гинкго в комплексе с фосфатидилсерином для получения лекарственного средства для улучшающего воздействия на когнитивную функцию и умственное утомление или нетерапевтическому применению диетической добавки для усиления когнитивной функции.

Производные фосфиновой кислоты, ингибиторы бета-секретазы, предназначенные для лечения болезни альцгеймера // 2367666

Производные пирролопиримидина и пирролотриазина // 2367663

Чрескожное введение соединений пиперазинил-2 (3н)-бензоксазолона посредством электрофореза // 2371179

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения по меньшей мере одного соединения общей формулы (I), где R представляет собой метил или бензил, и его фармацевтически приемлемых солей или их смесей для изготовления электрофоретического устройства для лечения болезни Паркинсона и синдрома беспокойных ног, систем для электрофореза и картриджей и наборов, содержащих соединение формулы I.