Производные 5-амино-пиразоло-[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина, фармацевтическая композиция на их основе, применение и способы получения промежуточных соединений

Авторы патента:

ЛИНДО Нил Э. (US)

ГРИНЛИ Вильям Дж. (US)

ТАЛШИАН Дин (US)

КСИА Ян (US)

НОЙШТАДТ Бернард Р. (US)

ЧАКАЛАМАННИЛ Семюэл (US)

СИЛВЕРМАН Лайза С. (US)

БОЙЛ Крейг Д. (US)

C07D487/14 - орто-конденсированные системы

A61P25/28 - для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

A61K31/505 - пиримидины; гидрированные пиримидины, например триметоприм

Владельцы патента RU 2315053:

ШЕРИНГ КОРПОРЕЙШН (US)

Описываются новые производные 5-амино-пиразоло-[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина общей формулы I

где R - фуранил, возможно замещенный пирролил, возможно замещенный пиридил, фенил, возможно замещенный, или С₄-С₆-циклоалкенил;

Х - С₂-С₆-алкилен или -С(О)СН₂-;

Y - группы -N(R²)CH₂CH₂N(R³)-, -ОСН₂CH₂N(R²)-, где R² и R³ - водород или C₁-С₆-алкил; -O-, -S-, -CH₂S-, -(CH₂)₂-NH- или

где Q - или

R⁴ - водород или C₁-С₆алкил, или два R⁴ у одного атома углерода образуют группу =O;

Z - фенил, имеющий от 1 до 5 различных заместителей, фенилалкил или гетероарил, дифенилметил и др. значения; или также Z и Y совместно могут образовывать замещенный пиперидинил или замещенный фенил, обладающие активностью антагониста рецептора аденозина А_2a, фармацевтическая композиция на их основе, применение новых соединений для приготовления лекарственного средства для лечения, например, болезни Паркинсона и два способа получения промежуточных соединений формулы II и IIIa

5 н. и 12 з.п. ф-лы, 17 табл.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Производные 5-амино-пиразоло-[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина общей формулы

где R означает фуранил, незамещенный или замещенный (С₁-С₆)-алкилом, галоидом или нитро; пирролил, незамещенный или замещенный (C₁-С₆)-алкилом; пиридил, фенил, незамещенный или замещенный галоидом; или (С₄-С₆)-циклоалкенил;

Х означает (С₂-С₆)-алкилен или -С(O)СН₂-;

Y означает -N(R²)CH₂CH₂N(R³)-, -ОСН₂CH₂N(R²)-, где R² и R³независимо выбраны из группы, включающей водород и (С₁-С₆)-алкил;

-O-, -S-, -CH₂S-, -(CH₂)₂-NH- или

где Q означает

или

m и n независимо равны 2-3;

R⁴ означает водород и (С₁-С₆)-алкил, или два заместителя R⁴ у одного атома углерода образуют группу =O;

Z означает R⁵-фенил, где R⁵ означает от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, галоген, (C₁-С₆)-алкил, гидроксил, (С₁-С₆)-алкоксил, -CN, ди-((С₁-С₆)-алкил)-амино, -CF₃, -OCF₃, ацетил, -NO₂, гидрокси-(С₁-С₆)-алкоксил, (С₁-С₆)-алкокси-(С₁-С₆)-алкоксил, ди-((С₁-С₆)-алкокси) (С₁-С₆)-алкоксил, (С₁-С₆)-алкокси-(С₁-С₆)-алкокси-(С₁-С₆)-алкоксил, карбокси-(С₁-С₆)-алкоксил, (C₁-С₆)-алкоксикарбонил-(С₁-С₆)-алкоксил, (С₃-С₆)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкоксил, ди-((С₁-С₆)-алкил)-амино-(С₁-С₆)-алкоксил, морфолинил, (С₁-С₆)-алкил-SO₂-, (С₁-С₆)-алкил-SO-(С₁-С₆)-алкоксил, тетрагидропиранилоксил, (С₁-С₆)-алкилкарбонил-(С₁-С₆)-алкоксил, (С₁-С₆)-алкоксикарбонил, (C₁-С₆)-алкилкарбонилокси-(С₁-С₆)-алкоксил, -SO₂NH₂, феноксил,

где R² имеет указанное выше значение, радикал формулы

или соседние заместители R⁵ совместно представляют собой -O-СН₂-О-, -O-СН₂-СН₂-O-, -O-CF₂-O-, или -O-CF₂-CF₂-O- и образуют цикл совместно с атомами углерода, к которым они присоединены;

фенил-(С₁-С₆)-алкил, незамещенный или замещенный галоидом или (С₁-С₆)-алкоксилом на фенильном фрагменте;

дифенилметил;

гетероарил, выбранный из группы, включающей пиридил, незамещенный или замещенный (С₁-С₆)-алкилом, CF₃ или галоидом; пиримидинил, незамещенный или замещенный (С₁-С₆)-алкилом, (C₁-С₆)-алкоксилом, CF₃, галоидом или амино; пиразинил, бензопиридил или бензимидазолил;

R⁶-C(O)-, R⁶-SO₂-, R⁶-OC(O)-,

где R⁶ означает (С₁-С₆)-алкил, фенил, незамещенный или замещенный (С₁-С₆)-алкилом, галоидом или (С₁-С₆)-алкоксилом; фенил-(С₁-С₆)-алкил, незамещенный или замещенный галоидом или (С₁-С₆)-алкоксилом; тиенил, пиридил, (С₃-С₆)-циклоалкил, (С₁-С₆)-алкил-OC(O)-NH-(С₁-С₆)-алкил-, ди-((С₁-С₆)-алкил)-аминометил или

R⁷-N(R⁸)-C(O)- или R⁷-N(R⁸)-C(S)-, где R⁷ означает (С₁-С₆)-алкил, фенил-(С₁-С₆)-алкил или фенил, незамещенный или замещенный галоидом;

R⁸ означает водород;

или R⁷ и R⁸ совместно представляют собой -(CH₂)_p-A-(CH₂)_q, где р и q независимо равны 2 или 3 и А означает -O-, и образуют цикл совместно с атомом азота, к которому они присоединены;

радикал формулы

фенил -СН(ОН)- или фенил-C(=NOR²)-, где R² имеет указанные выше значения;

или если Q означает

то Z также означает фениламино или пиридиламиногруппу;

при условии, что если Y означает группу -O-, то Z не может означать бензиловую группу;

или Z и Y совместно означают

или его N-оксид,

где R⁹ означает водород или (С₁-С₆)-алкоксил; а R¹⁰ означает водород;

где R¹⁰ означает галоид;

где R¹⁰ означает водород, (С₁-С₆)-алкоксил, -OCF₃ или -S(O)_0-2(С₁-С₆)-алкил;

где R¹¹ означает Н, (С₁-С₆)-алкил, фенил, бензил, (С₂-С₆)-алкенил, (C₁-С₆)-алкокси-(С₁-С₆)-алкил;

и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Производные 5-амино-пиразоло-[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина по п.1, где R означает фуранил, незамещенный или замещенный (С₁-С₆)-алкилом, галоидом или нитро.

3. Производные 5-амино-пиразоло-[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина по п.1, где Х означает (С₂-С₆)-алкилен.

4. Производные 5-амино-пиразоло-[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина по п.1, где Y означает

5. Производные 5-амино-пиразоло-[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина по п.4, где Q означает

или

и m, и n равны 2, a R⁴ означает Н.

6. Производные 5-амино-пиразоло-[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина по п.1, где Z означает R⁵-фенил, где R⁵ имеет указанные выше значения; гетероарил, выбранный из группы, включающей пиридил, незамещенный или замещенный (С₁-С₆)-алкилом, CF₃ или галоидом, пиримидинил, незамещенный или замещенный (С₁-С₆)-алкилом, (C₁-С₆)-алкоксилом, CF₃, галоидом или амино, пиразинил, бензопиридил или бензимидазолил; R⁶-C(O)- или R⁶-SO₂-, где R⁶ имеет указанные выше значения.

7. Производные 5-амино-пиразоло-[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина по п.6, где R⁵ означает Н, галоид, (С₁-С₆)-алкил, (C₁-С₆)-алкоксил, гидрокси-(С₁-С₆)-алкоксил или (С₁-С₆)-алкокси-(С₁-С₆)-алкоксил; гетероарил, выбранный из группы, включающей пиридил, незамещенный или замещенный (С₁-С₆)-алкилом или галоидом, пиримидинил, незамещенный или замещенный (С₁-С₆)-алкилом, (С₁-С₆)-алкоксилом или галоидом, а R⁶ означает фенил, незамещенный или замещенный (C₁-С₆)-алкилом, галоидом или (С₁-С₆)-алкоксилом.

8. Производные 5-амино-пиразоло-[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина по п.1, где Х означает группу -СН₂-СН₂-, а R и Z-Y являются такими, как указано в приведенной ниже таблице:

Z-Y-	R

9. Производное 5-амино-пиразоло-[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина по п.1, имеющее формулу

10. Производное 5-амино-пиразоло-[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина по п.1, имеющее формулу

11. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью антагониста рецептора аденозина А_2а, содержащая активное вещество и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит соединение по п.1 в терапевтически эффективном количестве.

12. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит 1-3 других агентов, пригодных для лечения болезни Паркинсона.

13. Применение соединения по п.1 для приготовления лекарственного средства для лечения депрессии, когнитивных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний или инсульта.

14. Применение по п.13, причем в случае приготовления лекарственного средства для лечения нейродегенеративного заболевания, представляющего собой болезнь Паркинсона, дополнительно используют 1-3 других агентов, пригодных для лечения болезни Паркинсона.

15. Способ получения промежуточного 5-амино-пиразоло-[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина формулы II

где R означает фуранил, незамещенный или замещенный (С₁-С₆)-алкилом, галоидом или нитро; пирролил, незамещенный или замещенный (C₁-С₆)-алкилом; пиридил, незамещенный или замещенный галоидом; или (С₄-С₆)-циклоалкенил;

в котором соединение формулы IX

где R имеет вышеуказанное значение,

подвергают дегидратационной перегруппировке.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что соединение формулы IX получают путем (1) взаимодействия 2-амино-4,6-дигидроксипиримидина формулы VI

с POCl₃ в диметилформамиде,

(2) взаимодействия получаемого 2-амино-4,6-дихлорпиримидин-5-карбоксальдегида формулы VII

с гидразидом формулы H₂N-NH-C(O)-R, где R имеет указанное в п.15 значение,

(3) и взаимодействия получаемого продукта формулы VIII

где R имеет указанное в п.15 значение, с гидразингидратом.

17. Способ получения промежуточного 7-бромалкил-5-амино-2-(R-замещенный)-пиразоло-[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина формулы IIIa

в котором (1) хлорид формулы VIII

где R имеет вышеуказанное значение,

подвергают взаимодействию с гидроксиалкилгидразином формулы HO-(CH₂)_r-NHNH₂, где r равно 2-6,

(2) получаемое при этом соединение формулы X,

где R имеет вышеуказанное значение,

подвергают дегидратационной перегруппировке с получением трициклического промежуточного продукта формулы XI

где R имеет вышеуказанное значение,

(3) который переводят в бромид формулы IIIa.

Три-гетероциклические соединения и фармацевтическое средство, содержащее их в качестве активного ингредиента // 2291869

Изобретение относится к три-гетероциклическому соединению формулы (I) где Х представляет собой углерод, Y представляет собой углерод или азот, W представляет собой углерод или азот, U представляет собой CR2 и Z представляет собой CR 2 или азот, кольцо А представляет собой C5-6 циклоалкильное кольцо или 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота, кислорода или серы; R1 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, NR4R 5, OR6 и др.; R3 представляет собой фенильное кольцо, замещенное 1-3 заместителями, или пиридильное или 1,3-диоксоинданильное кольцо, замещенное 1-2 заместителями; и его фармацевтически приемлемым солям, соль и фармацевтической композиции, содержащей его в качестве активного ингредиента.

Имидазо[1,5-а] пиримидо[5,4-d][1] бензазепиновые производные в качестве модуляторов рецептора gaba a // 2287531

Производные бензодиазепина и фармацевтическая композиция на их основе // 2278865

Высокомеченный тритием дигидрохлорид [3h]сакситоксина // 2277097

Изобретение относится к новому высокомеченному соединению-аналогу известного физиологически активного соединения, являющегося сильнейшим токсином и ингибитором ряда жизненно важных процессов, например, транспорта натрия.

Производные 8-фенил-6,9-дигидро[1,2,4]-триазоло[3,4-i]пурин-5-она, способы их получения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения // 2258705

Изобретение относится к новым терапевтически полезным производным 8-фенил-6,9-дигидро[1,2,4]триазоло[3,4-i]пурин-5-она, способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям.

Производные индола, лекарственное средство, их содержащее, способ их получения (варианты) // 2225396

Изобретение относится к ингибиторам тирозинкиназ типа бис-индолилсодержащих соединений формулы I где Z означает группу общей формулы II где A, B, X, Z, R1-R10 имеют значения, указанные в формуле изобретения, а также к способу их получения и лекарственному средству на основе этих соединений.

Способ получения конденсированных полициклических алкалоидов, соединения, способ индуцирования апоптоза // 2215737

Изобретение относится к способу получения конденсированных полициклических алкалоидов общей формулы I, в том числе и новых, включающему стадию циклизации азометинилида общей формулы II, где А - необязательно замещенный арил, Z - кислород, n = 1, Y -необязательно замещенный арил, W и Х вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенную или ненасыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу, возможно замещенную и возможно конденсированную с арильной, карбоциклической или гетероциклической группой.

Конденсированные пирроло(2,3-с)карбазол-6-оны, которые усиливают активность гамма-интерферона // 2193037

Изобретение относится к новым конденсированным пирроло (2,3-с)карбазол-6-онам, представленным общими формулами (I) и (II). .

Полипептидное соединение, способ его получения и фармацевтическая композиция // 2165423

Изобретение относится к полипептидному соединению общей формулы I, где R1 обозначает низший алканоил, замещенный ненасыщенной 6-членной гетеромоноциклической группой, содержащей по крайней мере один атом азота, которая может иметь один или несколько подходящих заместителей; низший алканоил, замещенный 1,2,3,4-тетрагидроизохинолином, который может иметь один или несколько подходящих заместителей; низший алканоил, замещенный ненасыщенной конденсированной гетероциклической группой, содержащей по крайней мере один атом кислорода, которая может иметь один или несколько подходящих заместителей, или к их фармацевтически приемлемым солям.

1-(аминоалкил)-3-сульфонилазаиндолы в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6 // 2315048

Способ получения сухого экстракта из травы кориандра посевного, обладающего антистрессорным, седативным, ноотропным и гипотензивным действием // 2314822

Изобретение относится к фармацевтической промышленности. .

Способ лечения неврологических повреждений у детей // 2314817

Изобретение относится к педиатрии и неврологии и касается лечения неврологических повреждений у детей при диагностированной цитомегаловирусной (ЦМВ) или герпетической инфекции.

Ноотропное средство, обладающее антигипоксической активностью // 2314115

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и используется в качестве средства, обладающего ноотропной и антигипоксической активностью. .

Способ медикаментозного лечения психоречевого нарушения при ювенильной миоклонической эпилепсии у детей // 2314021

Изобретение относится к медицине, неврологии и психиатрии и может быть использовано при лечении задержки психо-речевого развития при ювенильной миоклонической эпилепсии у детей.

Производные циклопропил- -аминокислоты // 2312853

2-аминобензотиазолилмочевины в качестве модуляторов аденозина // 2311905

Производные сапогенина, их синтез, применение и способы, основанные на их применении // 2311423

Средство, обладающее ноотропной и адаптогенной активностью // 2311193

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству, обладающему ноотропной и адаптогенной активностью. .

Производные пиридинамидов и лекарственное средство на их основе // 2309950

Изобретение относится к новым производным пиридинамидов общей формулы (I) где один из Х или Y означает -N=, а другой означает -CR7=; R1, R 2 и R3, R5, R6 и R7 независимо означают водород или (С1-С 6)алкил;R4 означает галоген(С 1-С6)алкил или незамещенный фенил, или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С 6)алкила, галогена, галоген(С1-С 6)-алкила, (C1-С6 )алкоксигруппы и цианогруппы, а также их фармацевтически приемлемым солям.

Комбинации, содержащие ингибитор трансдукции сигнала и производное эпотилона // 2313345

Изобретение относится к медицине. .