(аминоиминометил)амино)алканкарбоксидамиды и их применение в терапии

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соединение общей формулы (I)

в которой: R₁ выбирают из одной из следующих групп: - Н; - (C₁-C₂₀)алкил, незамещенный или замещенный (C₁-C₅)алкилом; R₂ выбирают из: - (С₃-С₈)циклоалкила, - (С₆-С₁₄)арила, незамещенного или замещенного галогеном, (C₁-C₅)алкилом, (C₁-C₅)алкилтиогруппой, (C₅-C₆)гетероарила, содержащего атом азота, который может быть замещен одной или более (C₁-C₅) алкильной и (C₁-C₅)алкилтио группами, R₃ обозначает водород, и А выбирают из групп: - СН₂-, - СН₂-СН₂-, - chr₄-, R₄ выбирают из: - Н; - (C₁-C₂₀)алкил, незамещенный или замещенный (C₁-C₅)алкилом, а также их сольваты и фармацевтически приемлемые соли, которая может быть использована для лечения патологий, связанных с синдромом инсулинрезистентности, поскольку обладает антидиабетическим и гипогликемическим действием; соединениям общей формулы I, 2-м способам их получения. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 5 табл.

Настоящее изобретение относится к применению производных ((аминоиминометил)амино) алканкарбоксидного типа в лечении патологий, связанных с синдромом инсулинрезистентности.

Следовательно, в данном изобретении описаны фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного соединения соединение общей формулы (I)

в которой:

R₁ выбирают из одной из следующих групп:

- Н;

- (C₁-C₂₀)алкил, замещенный или незамещенный одной из следующих групп:

аминогруппа, гидроксил, (C₁-C₅)алкил, (C₁-C₅)алкокси, (С₁-С₅)алкилтио, (C₁-C₅)алкиламино, трифторометил;

R₂ и R₃ выбирают независимо из:

- Н;

- (С₃-С₈)циклоалкила, замещенного или незамещенного одной из следующих групп:

аминогруппа, гидроксил, (C₁-C₅)алкил, (C₁-C₅)алкокси, (C₁-C₅)алкилтио, (C₁-C₅)алкиламино, трифторометил;

- (С₃-С₈) гетероциклоалкила, содержащего один или более гетероатомов, выбираемых из N, О и S, замещенного или незамещенного одной или более из следующих групп:

аминогруппа, гидроксил, (C₁-C₅)алкил, (C₁-C₅)алкокси, (C₁-C₅)алкилтио, (С₁-С₅)алкиламино, трифторометил;

атом азота может также дополнительно быть замещен (C₆-C₁₄)арильной, (С₆-С₁₄)ацильной или (C₁-C₅)алкильной группой;

- (С₆-C₁₄)арила, замещенного или незамещенного одной из следующих групп:

аминогруппа, гидроксил, галоген, (C₁-C₅)алкил, (С₁-С₅)алкокси, (С₁-С₅)алкилтио, (C₁-C₅)алкиламино, трифторометил, циано;

- (C₁-C₁₃)гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбираемых из N, О и S, замещенного или незамещенного одной или более из следующих групп:

аминогруппа, гидроксил, галоген, (С₁-С₅)алкил, (C₁-С₅)алкокси, (C₁-C₅)алкилтио, (C₁-С₅)алкиламино, трифторометил, циано;

атом азота может также дополнительно быть замещен (C₆-C₁₄)арильной, (C₆-C₁₄)ацильной или (C₁-C₅)алкильной группой;

- (С₆-С₁₄)арил-(С₁-С₅)алкила, замещенного или незамещенного одной из следующих групп:

аминогруппа, гидроксил, галоген, (C₁-С₅)алкил, (C₁-С₅)алкокси, (C₁-C₅)алкилтио, (C₁-C₅)алкиламино, трифторометил, циано;

и А выбирают из групп:

-СН₂-,

-CH₂-CH₂-

-chr₄-,

R₄ выбирают из:

- Н;

- (C₁-C₂₀)алкила, замещенного или незамещенного одной из следующих групп:

аминогруппа, гидроксил, (C₁-C₅)алкил, (C₁-С₅)алкокси, (C₁-C₅)алкилтио, (C₁-C₅) алкиламино, трифторометил;

- (С₃-С₈) циклоалкила, замещенного или незамещенного одной из следующих групп:

аминогруппа, гидроксил, (C₁-C₅)алкил, (C₁-C₅)алкокси, (C₁-С₅,)алкилтио, (С₁-С₅)алкиламино, трифторометил;

- (С₃-С₈)гетероциклоалкила, содержащего один или более гетероатомов, выбираемых из N, О и S, замещенного или незамещенного одной или более из следующих групп:

аминогруппа, гидроксил, (С₁-C₅)алкил, (C₁-C₅)алкокси, (C₁-C₅)алкилтио, (C₁-C₅)алкиламино, трифторометил;

атом азота может также дополнительно быть замещен (С₆-С₁₄)арильной, (C₆-C₁₄)ацильной или (C₁-C₅)алкильной группой;

а также их сольваты и фармацевтически приемлемые соли.

Гетероарильные группы выбирают, в частности, из пиридила, пиримидинила, фурила, пирролила, тиенила, бензотиазолила, бензоксазолила, бензимидазолила, бензотиенила, индолила, бензофурила и имидазолила.

Гетероциклоалкильные группы выбирают, в частности, из пипирединила, морфолинила, пиперазинила, тетрагидрофурила, тетрагидротиенила, пирролидинила и тетрогидроперанила.

Предпочтительная группа соединений формулы (I) - это сложные вещества, в которых R₁ является Н или (C₁-C₆)алкилом.

Предпочтительная группа соединений формулы (I) - сложные вещества, в которых:

R₂ выбирают из:

- (С₃-С₈)циклоалкила, замещенного или незамещенного одной из следующих групп:

аминогруппа, гидроксил, (C₁-C₅)алкил, (C₁-C₅)алкокси, (С₁-С₅)алкилтио, (С₁-С₅) алкиламино, трифторометил;

- (C₆-C₁₄)арила, замещенного или незамещенного одной из следующих групп:

аминогруппа, гидроксил, галоген, (C₁-С₅)алкил, (C₁-C₅)алкокси, (C₁-C₅)алкилтио, (C₁-C₅)алкиламино, трифторометил, циано;

- (C₁-C₁₃) гетероарила, содержащего один или более гетероатомов, выбираемых из N, О и S, замещенного или незамещенного одной или более из следующих групп:

аминогруппа, гидроксил, галоген, (C₁-C₅)алкил, (C₁-C₅)алкокси, (C₁-C₅)алкилтио, (C₁-C₅)алкиламино, трифторометил, циано;

атом азота может также дополнительно быть замещен (C₆-C₁₄)арильной, (С₆-С₁₄)ацильной или (C₁-C₅)алкильной группой.

Наиболее предпочтительной группой соединений формулы (I) является сложные вещества, в которых R₂ выбирают из (C₆-C₁₄) арильных групп, возможно замещенных, как указано выше.

По сведениям Заявителя, соединения формулы (I) являются новыми, за исключением -гуанидиноацетатанилида, описанного Мазундаром (Индийские Лекарства 1989, 27, 5, 292), т.е. соединения формулы (I), в котором R₁=H, R₂=фенил, а R₃=Н.

Изобретение также относится к таутомерным формам, к энантиомерам, диастереоизомерам и эпимерам соединений общей формулы (I).

Соединения общей формулы (I) содержат основные атомы азота и могут быть моно- или диокисленными минеральными или органическими кислотами.

Соединения формулы (I) могут быть получены путем реакции соединения формулы:

с соединением формулы

в которых:

R₅ выбирают из -SСН₃, пиразолила или -SО₃Н,

и

Т - это трет-бутилоксикарбонильная или бензилоксикарбонильная защитная группа.

Соединения формулы (II) могут быть получены по способу, в котором:

а) соединение формулы:

в котором R₂ и R₃ - как определено выше - реагирует с ацилгалогенидом общей формулы (VI):

в которой:

А - как указано выше,

L представляет собой атом хлора или брома, или активированную форму сложного эфира.

Z представляет собой атом хлора или брома, или защищенную аминогруппу.

Для получения вещества общей формулы (VII):

в которой R₂, R₃, А и Z - как указано выше;

б) вещество общей формулы (VII) реагирует с фталимидом калия, а затем с моногидратом гидразина или с нитридом, после чего следует восстановление для получения соединения общей формулы (II), в котором R₁=H.

В случае, если Z является защищенной аминогруппой, с нее целесообразно снять защиту на этой стадии для получения соединения общей формулы (II).

Вещества общей формулы (II), в которых R₁ не является Н, можно получить путем реакции соединения формулы (VII) с амином общей формулы (VIII):

R₁NH₂ (VIII)

Соединения по данному изобретению могут применяться для лечения патологий, связанных с синдромом невосприимчивости к инсулину (синдром X).

Инсулинорезистентность выражается в снижении влияния инсулина (Presse Medicale, 1997, 26 (№14), 671-677) и встречается при большом количестве патологических состояний, таких как диабет и, в особенности, инсулиннезависимый диабет (диабет типа II или NIDDM), дислипидемия, ожирение, артериальная гипертония и некоторые микроваскулярные и макроваскулярные осложнения, такие как атеросклероз, ретинопатии и невропатии.

В этом контексте можно сделать ссылку, например на Диабет, том 37, 1988, 1595-1607; журнал Диабет и его осложнения, 1998, 12, 110-119, или Horm. Res., 1992, 38, 28-32.

Композиции изобретения выявляют, в частности, сильное гипогликемическое действие.

Композиции по данному изобретению также могут использоваться для лечения хронических осложнений при образовании конечных продуктов прогрессирующего гликолизирования, сокращенно КППГ (AGE), которые являются результатом реакции гликоксидации между глюкозой, производных ее окисления и аминопроизводными протеинов, включая так называемые реакции Маилларда гликации глиоксала, например.

Фармацевтические композиции по данному изобретению могут выпускаться в формах, предназначенных для парентерального, орального, ректального, внутрислизистого или подкожного применения.

Таким образом, они будут выпускаться в форме растворов или суспензий для инъекций или в мультидозовых флаконах, в форме обычных таблеток или таблеток в оболочке, таблеток, покрытых пленкой, капсул в облатках, желатиновых капсул, драже, в пакетиках, порошков, суппозиториев или ректальных капсул, растворов или суспензий для подкожного применения в полярном растворителе или для внутрислизистого применения.

Эксципиенты, подходящие для таких способов применения - производные целлюлозы или микрокристаллической целлюлозы, карбонаты щелочноземельных металлов, фосфат магния, крахмалы, модифицированные крахмалы и лактоза для твердых форм.

Для ректального применения предпочтительными эксципиентами являются какаовое масло или стеараты полиэтиленгликоля.

Для парентального применения наиболее рациональными носителями являются вода, водные растворы, физиологические соляные растворы и изоосмотические растворы.

Дозировка может варьироваться в широких пределах (от 0,5 мг до 1000 мг) в зависимости от терапевтических показаний и способа применения, а также в зависимости от возраста и веса пациента.

Приведенные примеры иллюстрируют получение соединений формулы (I) и различных промежуточных соединений.

А - пример получения соединений формулы (VII).

Получение N-(2,6-диметилфенил)-3-хлоропропанамида.

Колбу с тремя горлами объемом 2 л заполняют 121,8 г 2,6-диметиланилина, 300 мл изопропила и 150 мл воды. Добавляют 126,5 г хлорида 3-хлоропропаноила с учетом того, чтобы внутренняя температура была в рамках 5-10С. По завершении добавления реактивы перемешивают в течение 3 ч. Полученный осадок отфильтровывают методом отсасывания, промывают изопропилом, потом водой, после чего сушат. Получают 126 г белых кристаллов.

Т.пл.=134-136С.

¹Н ЯМР (DMSO-d6, 200 МГц):

2,18 (s 6Н); 2,81 (t, 2Н); 3,88 (t, 2Н); 7,03 (d, 3Н); 9,40 (s, 1Н).

Формулы и характеристики соединений формулы (VII) приведены в табл. 1.

Б - пример получения соединений формулы (II)

Получение N-(2,6-диметилфенил)-3-аминопропанамида.

Колбу с тремя горлами наполняют 400 мл ДМФ, 100 г N-(2,6-диметилфенил)-3-хлоропропанамида и 95,7 г фталимида калия. После 3 ч перемешивания при нагревании с обратным холодильником реактивы охлаждают до комнатной температуры и добавляют 600 мл воды. Перемешивание продолжают в течение 1,5 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают методом отсасывания и промывают водой. Получают 140 г белых кристаллов (температура плавления > 260С).

Кристаллы помещают в колбу с тремя горлами совместно с 800 мл 95% этанола и 23,7 г моногидрата гидразина. После 3 ч перемешивания при нагревании с обратным холодильником добавляют 39 мл концентрированной хлорной кислоты и продолжают перемешивание в течение 1 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают этанолом, этаноловую фазу концентрируют. Полученный неочищенный продукт осаждают в воде, нерастворимый осадок отфильтровывают, а водную фазу концентрируют до получения 108 г молочно-белого сухого вещества.

Т.пл.=239-241С

¹Н ЯМР (DMSO-d6, 200 МГц):

2,22 (s, 6H); 2,44 (t, 2H); 2,88 (t, 2H); 7,07 (s, 3Н); 9,50 (s, 1H).

Формулы и характеристики соединений формулы (II) приведены в таблице 2.

В - пример получения соединений формулы (2)

Получение N-(2,6-диметилфенил)-2-метиламиноацетамида.

В закрытый реактор из нержавеющей стали помещают 80 г N-(2,6-диметилфенил)-2-хлороацетамида и 600 мл 40% водного раствора метиламина. Смесь нагревают при перемешивании до 80С на протяжении 4 ч, а затем концентрируют в вакууме. Промежуточный продукт помещают в воду и промывают дихлорометаном. Водный раствор восстанавливают раствором гидроксида натрия и экстрагируют дихлорометаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют до получения 60 г бесцветного масла.

¹Н ЯМР (DMSO-d6, 200 МГц):

2,15 (s, 6H); 2,44 (s, 3H); 3,50 (s, 2H); 6,50 (s, 1Н); 7,70 (s, 3Н); 9,58 (s, 1H).

Формулы и характеристики соединений сведены в таблице 3.

Г - пример получения соединений формулы (I).

Получение 2-аминоиминометиламино-N-(циклогексил)ацетамида

В колбу с круглым дном помещают 15 г 2-амино-N-(циклогексил)ацетамида, 14,6 г гидрохлорида 1-аминоиминометилпиразола и 100 мл диоксана. После 18 ч перемешивания при нагревании с обратным холодильником, реактивы охлаждают до комнатной температуры, образовавшийся осадок отфильтровывают методом отсасывания. Получают 16 г белого сухого вещества.

Т.пл.=232-234С.

¹Н ЯМР (DMSO-d6, 200 МГц): 1,19 (m, 5H); 1,62 (m, 5H); 3,46 (m, 1 H); 3,78 (d, 2H); 7/21 (s, 4H); 7,68.

Формулы и характеристики соединений формулы (I) приведены в таблице 4.

Результаты фармакологических исследований приведены ниже.

ИЗУЧЕНИЕ АНТИДИАБЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ НА NOSTZ-КРЫСАХ

Антидиабетическая активность соединений формулы (I) определялась орально на экспериментальной модели инсулиннезависимого диабета, индуцированного крысам введением стрептозотоцина.

Модель инсулиннезависимого диабета получена путем неонатальной инъекции (проведенной в день рождения) крысам стрептозотоцина.

Использовались крысы-диабетики возрастом 8 недель. Животных со дня рождения до начала эксперимента содержали в клетках при регулируемой температуре от 21 до 22С и приучали к фиксированному режиму смены дня (с 7:00 до 19:00) и ночи (с 19:00 до 7:00). Их диета состояла из поддерживающей диеты; вода и пища подавались без ограничений, за исключением периода прекращения кормления за 2 ч до эксперимента (пост-абсорбционное состояние).

Крыс лечили испытуемым продуктом орально на протяжении одного (d1) или четырех (d4) дней. Через 2 ч после последнего введения продукта и через 30 мин после введения животным анестезии (пентобарбитал натрия (Nembutal®)), брали образцы крови из кончика хвоста в объеме 300 мл.

В таблице 5 в качестве примера приведены полученные результаты. Эти результаты свидетельствуют об эффективности соединений формулы (I) в снижении гликемии у животных-диабетиков. Результаты приведены в виде процентного изменения гликемии на d1 и d4 (количество дней лечения) по отношению к d0 (до начала лечения).

Изучение антигликоксидационной активности

Соединения (I) также способны ингибировать так называемые реакции Маилларда посредством очищающего воздействия на -дикарбонильные производные, такие как глиоксал - антигликационное действие. Это ингибиторное действие на реакцию Маилларда соединений формулы (I) было изучено in vitro путем измерения уровня кетаминов (фруктаминов), производимых во время инкубации альбумина с метилглиоксалом в присутствии или отсутствие соединения формулы (I).

Раствор 6,6 мг/мл бычьего альбумина в 0,2 М фосфатном буфере с рН 7,4 инкубируется с 1 мМ метилглиоксала в присутствии или отсутствие соединения по данному изобретению с концентрацией 1 мМ. Инкубация проводилась в стерильных условиях при температуре 37С на протяжении 6 дней. В конце инкубационного периода количество кетаминов было ограничено имеющимся в продаже экспериментальным набором фруктаминов (набор FRA, ссылка на продукт: 0757055, Roche S.A. products) согласно инструкции производителя. В этих экспериментальных условиях, уровень фруктамина после инкубации альбумина с метилглиоксалом в присутствии соединения формулы (I) на 30-50% ниже, чем при инкубации альбумина с метилглиоксалом в отсутствие соединения формулы (I).

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, обладающая антидиабетическим и гипогликемическим действием, содержащая в качестве активного соединения соединение общей формулы (I)

в которой R₁ выбирают из одной из следующих групп: -Н; -(C₁-C₂₀)алкил, незамещенный или замещенный (C₁-C₅)алкилом;

R₂ выбирают из -(С₃-С₈)циклоалкила, (С₆-С₁₄)арила, незамещенного или замещенного галогеном, (C₁-C₅)алкилом,(C₁-C₅)алкилтиогруппой; (C₅-C₆)гетероарила, содержащего атом азота, который может быть замещен одной или более(C₁-C₅)алкильной и (С_1-С₅)алкилтиогруппами;

R₃ обозначает водород;

А выбирают из групп: -СН₂-, -СН₂-СН₂-, -chr₄,

R₄ выбирают из групп:

-Н; (C₁-C₂₀)алкил, незамещенный или замещенный (C₁-C₅)алкилом,

а также их сольваты и фармацевтически приемлемые соли.

2. Композиция по п.1, содержащая в качестве активного соединения соединение общей формулы (I), в которой R₁ выбирают из Н и (C₁-C₆)алкильной группы.

3. Композиция по п.1, содержащая в качестве активного соединения соединение общей формулы (I), в которой R₂ выбирают из(С₆-С₁₄)арильной группы, возможно замещенной, как указано в п.1.

4. Соединения общей формулы (I)

в которой R₁ выбирают из одной из следующих групп: -Н; -(C₁-C₂₀)алкил, незамещенный или замещенный (C₁-C₅)алкилом;

R₂ выбирают из (С₃-С₈)циклоалкила, -(С₆-С₁₄)арила, незамещенного или замещенного галогеном, (C₁-C₅)алкилом, (C₁-C₅)алкилтиогруппой, -(C₅-C₆)гетероарила, содержащего атом азота, который может быть замещен одной или более (C₁-C₅)алкильной и

(С_1- С₅ )алкилтиогруппами;

R₃ обозначает водород;

А выбирают из групп: -СН₂-, -СН₂-СН₂-, -chr₄;

R₄ выбирают из групп: -Н; (C₁-C₂₀)алкил, незамещенный или замещенный (C₁-C₅)алкилом, их сольваты и фармацевтически приемлемые соли, за исключением соединения формулы (I), в котором R₁ =H,R₂ =фенил,R₃ =Н.

5. Соединения формулы (I) по п.4, в которых R₁ выбирают из Н и (C₁-C₆)алкильных групп.

6. Соединения формулы (I) по п.4, в которых R₂ выбирают из

(С₆-С₁₄)арильных групп, возможно замещенных, как указано в п.4.

7. Способ получения соединения по п.4 путем реакции соединения формулы

с соединением формулы

в которой R₅ выбирают из -SСН₃, пиразолила или -SО₃Н.