1,3-дизамещенные мочевины в качестве ингибиторов холестерол- ацилтрансферазы и способ их получения

 

Изобретение относится к новым 1,3-дизамещенным мочевинам общей формулы I, обладающим способностью ингибировать действие фермента-ацил-КоА: холестерол-ацилтрансферазы, который отвечает за катализ внутриклеточной этерификации холестерина, и способу их получения. В соединениях формулы I R¹ представляет собой 2-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2-метилфенил, 4-метилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 3,5-диметилфенил, 2,6-ди(метилэтил)фенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-адамантил, a R² представляет собой нитрогруппу, и Х=О; или R¹ представляет собой 4-нитрофенил, 2-фторфенил, 4-фторфенил, 2,4-здифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2-метилфенил, 4-метилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 3,5-диметилфенил, 2,6-ди(метилэтил)фенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-адамантил, а R² представляет собой нитрогруппу, и Х= S, и если R¹ представляет собой 2,4-дифторфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,6-диметилфенил, 2,6-ди(метилэтил)фенил, R² представляет собой аминогруппу, а X=O, S. Способ получения заключается в том, что амин общей формулы II, где R² и Х имеют вышеуказанные значения, вводят во взаимодействие с изоцианатом общей формулы III R¹-N=С=О, где R¹ имеет вышеуказанные значения, возможно полученным in situ из соответствующих реагентов, и полученную 1,3-дизамещенную мочевину общей формулы I, где R² представляет собой нитрогруппу, при необходимости обрабатывают водородом в присутствии палладиевого катализатора, вследствие чего нитрогруппа восстанавливается до аминогруппы. 2 с. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

X=O, S; R²=NO₂, NH₂

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)ц

Формула изобретения

1. 1,3-Дизамещенные мочевины общей формулы I X= O, S, R²= NO₂, NH₂, где R¹ представляет собой 2-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2-метилфенил, 4-метилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 3,5-диметилфенил, 2,6-ди(метилэтил)фенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-адамантил, а R² представляет собой нитрогруппу, и Х= О; R¹ представляет собой 4-нитрофенил, 2-фторфенил, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2-метилфенил, 4-метилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 3,5-диметилфенил, 2,6-ди(метилэтил)фенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-адамантил, a R² представляет собой нитрогруппу, и Х= S, и если R¹ представляет собой 2,4-дифторфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,6-диметилфенил, 2,6-ди(метилэтил)фенил, R² представляет собой аминогруппу, a X= O, S.

2. 1,3-Дизамещенные мочевины по п. 1, отличающиеся тем, что они обладают ингибирующей активностью по отношению к ферменту ацил-КоА : холестерол-ацилтрансферазы (АСАТ).

3. Способ получения 1,3-дизамещенных мочевин общей формулы X= O, S;
R²= NO₂, NH₂;
где R¹ представляет собой 2-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2-метилфенил, 4-метилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 3,5-диметилфенил, 2,6-ди(метилэтил)фенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-адамантил, а R² представляет собой нитрогруппу, и Х= О; R¹ представляет собой 4-нитрофенил, 2-фторфенил, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2-метилфенил, 4-метилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 3,5-диметилфенил, 2,6-ди(метилэтил)фенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-адамантил, a R² представляет собой нитрогруппу, и Х= S, и если R¹ представляет собой 2,4-дифторфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,6-диметилфенил, 2,6-ди(метилэтил)фенил, R² представляет собой аминогруппу, а Х= O, S,
отличающийся тем, что амин общей формулы II

где R² и Х имеют вышеуказанные значения,
вводят во взаимодействие с изоцианатом общей формулы III
R¹-N= C= O (III)
где R¹ имеет вышеуказанные значения,
возможно полученным in situ из соответствующих реагентов, и полученную 1,3-дизамещенную мочевину общей формулы I, где ² представляет собой нитрогруппу, при необходимости, обрабатывают водородом в присутствии палладиевого катализатора, вследствие чего нитрогруппа восстанавливается до аминогруппы.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что при получении изоцианата in situ реакцию проводят в толуоле при температуре приблизительно 80^oС.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25