Способ получения 5-хлор-4-/(2-имидазолин-2-ил)амино/-2,1,3- бензотиадиазола хлоргидрата

 

Изобретение относится к способу получения 5-хлор-4-/(2-имидазолин-2-ил)амино/-2,1,3-бензотиадиазола хлоргидрата путем гидрохлорирования 5-хлор-4-/(2-имидазолин-2-ил)амино/-2,1,3-бензотиадиазола концентрированной соляной кислотой в среде этилового спирта при 20-35С, целевой продукт выделяют из полученной реакционной смеси разбавлением водой, нагревом до 75-80С, осветлением полученного раствора активным углем, охлаждением осветленного раствора до 0-2С, далее выделенный продукт отфильтровывают, промывают спиртом и сушат при 70С в вакууме (120 мм рт.ст.) и получают 5-хлор-4-/(2-имидазолин-2-ил)амино/-2,1,3-бензотиадиазол хлоргидрат с температурой плавления 292-294С (с разложением) и массовой долей основного вещества не менее 99,8%, выход продукта составляет 80% на исходное основание. 5-Хлор-4-/(2-имидазолин-2-ил)амино/-2,1,3-бензотиадиазола хлоргидрат является лекарственным средством, применяемым под общепринятым наименованием Тизанидин как миорелаксант центрального действия. Технический результат - способ отличается простотой и технологичностью процесса, высоким выходом и степенью чистоты продукта, исключением применения токсичного растворителя, проведением всего процесса в одну стадию.

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, в частности к получению 5-хлор-4-/(2-имидазолин-2-ил)амино/-2,1,3-бензотиадиазола хлоргидрата (I), являющегося лекарственным средством, применяемым в качестве миорелаксанта центрального действия под общепринятым наименованием Тизанидин (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2000, т.I, с.50).

Прототипом предлагаемого способа является способ получения соединения I, заключающийся в действии на 5-хлор-4-/(2-имидазолин-2-ил)амино/-2,1,3-бензотиадиазол (основание тизанидина) газообразным хлористым водородом в среде диметилформамида при температуре 60С с последующим фильтрованием выделившегося хлоргидрата (I) и переосаждением продукта из водного этилового спирта, подкисленного соляной кислотой (патент СССР 1456014, С 07 D 417/12, 1989). Получают продукт с температурой плавления 288-290С.

Недостатком метода является применение в синтезе газообразного хлористого водорода, что затрудняет практическое проведение процесса, проведение процесса в две стадии с использованием двух растворителей - диметилформамида и этилового спирта. Диметилформамид является опасным веществом, отравляющим организм человека при вдыхании паров, через кожу и желудок. Кроме того, он является тератогенным веществом, подозреваемым в канцерогенности (Каталог реактивов фирмы Мерк, 1996, с.558; каталог реактивов фирмы Олдрич, 1995, с.568).

Задачей предлагаемого изобретения является упрощение процесса получения соединения I и исключение применения токсичного растворителя (диметилформамида) с достижением высокого выхода и качества целевого продукта.

Поставленная задача решается тем, что процесс получения хлоргидрата I осуществляют гидрохлорированием основания тизанидина концентрированной соляной кислотой в среде этилового спирта. Продукт выделяют из полученной реакционной смеси разбавлением водой, нагреванием до растворения осадка, осветлением раствора активным углем с отделением угольного шлама фильтрованием и охлаждением осветленного раствора до 0-2С и фильтрованием.

Выделившийся продукт отфильтровывают, промывают спиртом и сушат.

Получают целевой продукт с температурой плавления 292-294С (с разложением), выходом 80% и массовой долей основного вещества не менее 99,8%. По литературным данным, температура плавления перекристаллизованного из этанола продукта составляет 290,2С (с разложением) (Европейский патент 0644122, С 07 D 417/12, 1996).

Пример. В смесь 41,3 г основания тизанидина (0,1628 мол) и 372 см³ этилового спирта (93 мас.%) вносят при 20С и перемешивании 36,7 см³ соляной кислоты (36 мас.%), причем температура массы повышается до 33-35С, затем образуется суспензия выпавшего продукта. Суспензию разбавляют водой, нагревают до 75-80С и перемешивают до полного растворения осадка. В полученный раствор вносят 1 г активного угля, размешивают и отфильтровывают угольный шлам. Осветленный раствор охлаждают до 0-2С и перемешивают. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают этиловым спиртом и сушат в вакууме (120 мм рт.ст.) при 70С.

Получают 37,82 г хлоргидрата (I) с массовой долей основного вещества 99,8% и температурой плавления 292-294С (с разложением). Выход продукта составляет 80%, считая на исходное основание.

Таким образом, предлагаемый способ получения хлоргидрата (I) отличается от прототипа простотой и технологичностью процесса, высоким выходом и степенью чистоты выделяемого продукта, исключением применения токсичного растворителя и проведением всего процесса в одной реакционной смеси.

Формула изобретения

Способ получения 5-хлор-4-/(2-имидазолин-2-ил)амино/-2,1,3-бензотиадиазола хлоргидрата действием на основание указанного соединения хлористым водородом, отличающийся тем, что процесс осуществляют действием на основание концентрированной соляной кислотой в среде этилового спирта, а целевой продукт выделяют из полученной смеси разбавлением ее водой, нагревом до растворения образовавшегося осадка, осветлением раствора активным углем, охлаждением осветленного раствора до 0-(-2)С и фильтрованием выпавшего осадка.