Фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон и бензамид
Изобретение относится к области медицины и ветеринарии и касается фармацевтической композиции, содержащей ондансетрон и бензамид в количестве от 1:4 до 1:200. Композиция обладает противорвотной активностью и предотвращает токсическое действие цитостатиков и других лекарственных средств, используемых при лечении раковых больных. Композиция обладает улучшенными антиэметическими свойствами по сравнению с ондансетроном и бензамидом, взятыми в отдельности. 2 с.п.ф-лы, 4 табл.
Изобретение относится к медицине и ветеринарии, а именно к фармацевтическим композициям, содержащим ондансетрон (1, 2, 3, 9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4Н-карбазол-4-он), или его гидраты, или его соли (I) и бензамид (амид бензойной кислоты) (II) или его производные, и может быть применено в медицинской или ветеринарной практике для профилактики и лечения тошноты и рвоты различной этиологии, в частности обусловленных воздействием ионизирующего излучения или использованием цитостатических препаратов, а также для уменьшения других нежелательных эффектов цитостатиков и лекарственных средств, применяемых при проведении комплексной терапии опухолей.
По биологическим свойствам наиболее близким аналогом заявленной композиции является ондансетрона гидрохлорида дигидрат (1, 2, 3, 9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил) метил]-4Н-карбазол-4-он) гидрохлорид дигидрат (Патент Великобритании №2153821), проявляющий свойства антагониста 5-НТ3-рецепторов серотонина, обладающий антиэметической активностью (Европейский Патент №0226266) и применяющийся в медицинской практике в качестве регулятора двигательной активности верхних отделов желудочно-кишечного тракта при тошноте и рвоте различного происхождения. Ондансетрона гидрохлорида дигидрат - высокоэффективный антиэметик. Однако его эффективность в клинических условиях при профилактике и предотвращении рвоты, вызываемой высокоэметогенными цитостатиками, например соединениями платины, составляет 40-50% (Pendergrass K.B. Options in the treatment of chemotherapy-induced emesis // Cancer practice, 1998, Vol.6, No.5, P.276-281).Ранее нами была показана антиэметическая активность бензамида (заявка на патент РФ №2002107681 от 27.03.2002). Кроме того, нами были проведены исследования, показавшие возможность использования бензамида в качестве средства, уменьшающего токсичность противоопухолевых препаратов (заявка на патент РФ №2003105211 от 25.02.2003).Задачей изобретения является создание фармацевтической композиции, обладающей улучшенными антиэметическими свойствами, как по сравнению с ондансетроном, так и по сравнению с бензамидом.Нами установлено, что фармацевтическая композиция, состоящая из ондансетрона гидрохлорида дигидрата (I) и бензамида (II), обладает лучшей антиэметической активностью, чем ондансетрон.Наряду с более высоким антиэметическим действием преимуществом фармацевтической композиции по сравнению с ондансетроном является существенное уменьшение нежелательных эффектов, возникающих при использовании противоопухолевых препаратов, ионизирующих излучений и других терапевтических агентов, применяемых при проведении терапии опухолей. Токсические эффекты лекарственных средств, используемых в онкологии при лечении распространенных форм злокачественных опухолей, описаны в литературе (Гершанович М.Л. - Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. М., Медицина, 1982, 223 с.; РЛС - Энциклопедия лекарств, РЛС-2002, М., 2002, 1503 с.). К таким побочным эффектам, например, относится кардиотоксическое действие алкилирующих агентов, в частности циклофосфана, локомоторные нарушения (судорожный синдром) при использовании блокаторов 5-НТ3-рецепторов серотонина или противоопухолевых препаратов, а также способность цитостатиков вызывать развитие сердечно-сосудистой недостаточности.Согласно изобретению, предлагается фармацевтическая композиция, содержащая ингредиенты I и II в массовом соотношении от 1:4 до 1:200.Фармацевтическую композицию по изобретению можно вводить для достижения необходимого эффекта в клинически разумных количествах любыми способами, например перорально, ректально или парентерально, т.е. подкожно, внутривенно, внутримышечно. Хотя активно действующие вещества можно вводить в организм раздельно, предпочтительно использовать фармацевтический препарат. На основе предложенной фармацевтической композиции может быть разработано лекарственное средство, содержащее кроме активных ингредиентов необходимые фармацевтические добавки и компоненты. Такие средства могут представлять собой препараты в дозированной форме, которые могут быть приготовлены по любому методу, известному в технике фармакопеи. При осуществлении всех этих методов предусматривается стадия совмещения активного вещества с носителем, который включает один или несколько вспомогательных компонентов.Предлагаемая по изобретению фармацевтическая композиция может применяться для борьбы с тошнотой, рвотой, а также токсическим действием цитостатиков, ионизирующего излучения и лекарственных средств, используемых при проведении терапии опухолей. Например, в виде фармацевтической композиции с противораковыми (т.е. цитостатическими) лекарственными средствами для предотвращения тошноты, рвоты и токсических явлений, связанных с применением этих агентов. Цитостатические средства, с которыми может быть применена фармацевтическая композиция, включают в себя, например, алкилирующие агенты, такие как циклофосфан.Приведенные ниже экспериментальные примеры иллюстрируют, но не ограничивают притязаний заявителя.Специфическая активность1. Противорвотное действиеСпецифическая противорвотная активность фармацевтической композиции в сравнении с активностью ондансетрона гидрохлорида дигидрата установлена на экспериментальных моделях радиационной и цитостатической рвоты.Исследования выполнены на беспородных собаках обоего пола массой 8-16 кг, содержащихся на обычном рационе вивария. Эксперименты проводили в одно и то же время (в первую половину дня). Подопытные и контрольные группы собак формировали методом случайной выборки, так как выраженность рвоты у этого вида животных при высоких дозах радиационного воздействия или цитостатических препаратов не зависит существенно от пола, массы и конституциональных особенностей. В течение суток перед опытом животных не кормили, предоставляя свободный доступ к воде.Для моделирования ранней постлучевой рвоты использовали острое тотальное радиационное воздействие гамма-квантами 137Cs в дозе 20 Гр при мощности экспозиционной дозы 1,4 Гр/мин. Контроль за мощностью дозы и дозовым распределением проводился с помощью дозиметрических приборов типа 27.012 (бывшая ГДР) с погрешностью ±10%. Коэффициент неравномерности в области живота (критический орган) составлял 10%.Острую цитостатическую рвоту вызвали сочетанным внутривенным и подкожным введением препарата из группы алкилирующих агентов - циклофосфана в суммарной дозе 190 мг/кг (70 мг/кг внутривенно и 120 мг/кг подкожно).Наблюдение за подопытными животными начинали сразу после облучения или введения циклофосфана. Регистрацию рвоты у собак осуществляли визуально на протяжении 5 ч после воздействия эметогенного фактора, поскольку за этот период времени первичные расстройства, как правило, полностью затухают. Рвотой считали только завершенные акты с экструзией содержимого желудка. Акты, не завершившиеся экструзией, оценивали как позывы, которые при альтернативном учете реакции в расчетах не использовали. Кроме среднего числа рвотных актов у животных с эметической реакцией регистрировали время ее появления (латентный период) и продолжительность.Результаты опытов подвергнуты статистической обработке. Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента, z-критерию знаков и методом максимально правдоподобной оценки.Активность фармацевтической композиции в отношении эметических проявлений первичной реакции на облучение изучали в сравнении с активностью ондансетрона гидрохлорида дигидрата. Результаты исследования представлены в табл.1.Гамма-облучение собак в дозе 20 Гр приводило к развитию у всех контрольных животных интенсивной рвоты, время до начала которой составило в среднем 31±2 мин. Эметические проявления сохранялись, как правило, с многократными эпизодами рвоты на протяжении 1,5-2,5 ч. В среднем длительность рвотной реакции составляла 145±9 мин, а число актов рвоты за период наблюдения - 11±1 (табл.1). Ондансетрона гидрохлорида дигидрат, введенный через рот в дозе 3 мг/кг за 1 ч до лучевого воздействия, существенно снизил частоту развития рвоты (до 50%), предотвратив ее развитие у 8 из 16 собак (р<0,05). У оставшихся собак рвота наблюдалась в среднем 4±0,3 раза. Использование ондансетрона гидрохлорида дигидрата существенно отдалило сроки наступления рвотной реакции - до 156±9 мин против 31±2 мин в контроле и сократило ее продолжительность до 31±8 мин против 145±9 мин в контрольной группе.Бензамид, примененный per os в дозе 50 мг/кг за 1 ч до облучения, предотвратил рвоту только у одной из 6 собак, т.е. эметическая реакция была отмечена в 83% случаев. У собак с рвотой введение бензамида сопровождалось существенным (р<0,05) уменьшением интенсивности эметической реакции. При этом у животных достоверно увеличивался латентный период эметической реакции (с 31±2 до 143±14 мин), сокращалась ее продолжительность (с 145±9 до 48±11 мин) и среднее число рвотных актов (с 11±1 до 6±2).Предлагаемая по изобретению композиция обладала более высокой антиэметической активностью нежели ондансетрона гидрохлорида дигидрат или бензамид. В опытах на собаках композиция с соотношением ингредиентов 1:8,3 (3 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата и 25 мг/кг бензамида) при введении внутрь за 1 ч до облучения достоверно уменьшала среднее число актов рвоты по сравнению с группами, получавшими только ондансетрона гидрохлорида дигидрат или бензамид.С ростом доли входящего в состав композиции бензамида наблюдали усиление ее противорвотного действия. Так, увеличение относительной доли бензамида в композиции с 1:8,3 до 1:12,3 (3 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата и 37 мг/кг бензамида) сопровождалось, помимо уменьшения среднего числа актов рвоты, существенным (по сравнению с ондансетрона гидрохлорида дигидратом или бензамидом) сокращением продолжительности рвоты (с 31 мин до нескольких секунд) и уменьшением числа собак с эметической реакцией (с 50% до 20%).Дальнейшее увеличение доли бензамида в композиции до 1:16,7 (3 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата и 50 мг/кг бензамида) привело к еще большему повышению ее антиэметической активности по сравнению с эффектом ондансетрона гидрохлорида дигидрата или бензамида. В этом случае рвота отсутствовала у всех без исключения животных в течение всего периода наблюдения.Таким образом, оптимальным на радиационной модели рвоты является соотношение ингредиентов фармацевтической композиции 1:16,7. Такая композиция по противорвотному действию существенно превосходит эффективность ондансетрона гидрохлорида дигидрата или бензамида и позволяет предотвратить рвоту у всех собак. Результаты проведенных исследований позволяют прийти к заключению, что фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрона гидрохлорида дигидрат и бензамид в интервале соотношения доз ингредиентов 1:8,3-16,7, обладает существенно большей, чем ондансетрона гидрохлорида дигидрат или бензамид, антиэметической активностью. При этом сочетании ингредиентов композиции проявляется их выраженный синергический антиэметический эффект. Лучшие результаты при применении композиции достигались в том случае, когда ондансетрона гидрохлорида дигидрат и бензамид использовались в массовом соотношении 1:16,7.Предлагаемая фармацевтическая композиция более эффективно, чем ондансетрона гидрохлорида дигидрат или бензамид, предупреждала наряду с эметической реакцией радиационного генеза и рвоту цитостатического происхождения. Сравнительное изучение противорвотной активности ондансетрона гидрохлорида дигидрата, бензамида и композиции в отношении цитостатической рвоты, вызванной введением циклофосфана, проведено в опытах на собаках (табл.2). Циклофосфан в суммарной дозе 190 мг/кг (70 мг/кг внутривенно и 120 мг/кг подкожно) вызывал у всех собак рвоту с латентным периодом 150 мин. Эметическая реакция достигала своего максимума (100% собак с рвотой) к началу третьего часа наблюдения и сохранялась, как правило, на протяжении 1,5-2 ч. В среднем длительность рвоты составила 120 мин, а число рвотных актов за период наблюдения - 11.Ондансетрона гидрохлорида дигидрат, введенный подопытным животным внутрь в дозе 1,25 мг/кг через 1 ч после использования циклофосфана, не уменьшал число собак с рвотой, но существенно (р<0,05) снизил интенсивность эметической реакции. При этом достоверно удлинялся латентный период рвоты, укорачивалась ее продолжительность и уменьшалось среднее число рвотных актов (табл.2).Бензамид, введенный через рот в дозе 100 мг/кг за 1 ч до циклофосфана, не повлиял на частоту возникновения рвоты. Эметические проявления наблюдались у всех собак. Однако бензамид существенно сократил длительность рвотной реакции до 40±11 мин против 120±12 мин в контроле (р<0,05), и среднее число рвотных актов до 3±0,2 против 11±1 актов в контрольной группе.Фармацевтическая композиция с соотношением ингредиентов 1:4 (содержащая 1,25 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата и 5 мг/кг бензамида), введенная собакам внутрь через 1 ч после циклофосфана, оказывала тормозящее действие на крайне тяжелую эметическую реакцию. Однако ее противорвотное действие по всем изученным критериям не превосходило эффективность ондансетрона гидрохлорида дигидрата или бензамида.Изменение соотношения доз ингредиентов композиции в сторону увеличения относительного содержания в ней бензамида сопровождалось усилением противорвотного действия композиции. Так, увеличение доли бензамида с 1:4 до 1:40 (1,25 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата и 50 мг/кг бензамида) приводило к существенному (по сравнению с ондансетрона гидрохлорида дигидратом или бензамидом) сокращению числа собак с эметической реакцией (с 86-100 до 67%).Дальнейшее увеличение доли бензамида в композиции до 1:80 (1,25 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата и 100 мг/кг бензамида) сопровождалось еще большим повышением антиэметической активности композиции по сравнению с эффектом ондансетрона гидрохлорида дигидрата или бензамида. Использование композиции с соотношением доз ингредиентов 1:80 позволило достоверно (относительно ондансетрона гидрохлорида дигидрата или бензамида) сократить продолжительность рвоты и уменьшить среднее число рвотных актов (табл.2). Наряду с уменьшением тяжести эметических проявлений применение композиции с таким соотношением ингредиентов сопровождалось существенным снижением числа собак с рвотой. Так, если при использовании одного ондансетрона гидрохлорида дигидрата или бензамида она отмечена у 86-100% собак, то при применении композиции с соотношением ингредиентов 1:80 она наблюдалась только у 20% подопытных животных (у 2 собак из 10).Ожидалось, что еще большее увеличение относительной доли бензамида в фармацевтической композиции позволит повысить ее противорвотную активность. Однако применение у собак композиции с соотношением ингредиентов 1:200 (1,25 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата и 250 мг/кг бензамида) не привело к существенному повышению антиэметической активности по сравнению с эффектом композиции с соотношением ингредиентов 1:80.Таким образом, оптимальным на цитотоксической модели рвоты является соотношение ингредиентов композиции 1:80. Установлено, что такая композиция по противорвотному действию существенно превосходит эффективность ондансетрона гидрохлорида дигидрата или бензамида и позволяет предотвратить рвоту у 80% собак. Проведенные исследования позволили сделать вывод о том, что на цитотоксической модели фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрона гидрохлорида дигидрат и бензамид в интервале соотношения доз ингредиентов 1:40-200, обладает существенно большей, чем ондансетрона гидрохлорида дигидрат или бензамид антиэметической активностью. При этом сочетании ингредиентов композиции проявляется их выраженный синергический антиэметический эффект. Лучшие результаты при применении композиции достигались в том случае, когда ондансетрона гидрохлорида дигидрат и бензамид использовались в массовом соотношении 1:80.2. Влияние на побочное действие противоопухолевых препаратов и блокаторов 5-НТ3-рецепторов серотонинаСпособность фармацевтической композиции предотвращать токсическое действие противоопухолевых препаратов и блокаторов 5-НТ3-рецепторов серотонина установлена на адекватных экспериментальных моделях в сравнении с активностью ондансетрона гидрохлорида дигидрата и бензамида.Исследования способности композиции предупреждать спровоцированное блокаторами 5-НТ3-рецепторов серотонина судорожное состояние проведены в опытах на собаках обоего пола массой 8-16 кг. Подопытные и контрольные группы собак формировали методом случайной выборки. Эксперименты проводили в одно и то же время (в первую половину дня). В течение суток перед опытом собак не кормили, предоставляя свободный доступ к воде. В качестве блокатора 5-НТ3-рецепторов серотонина использовали ондансетрона гидрохлорида дигидрат. Влияние композиции на токсическое действие ондансетрона гидрохлорида дигидрата у облученных животных определялось по доле животных с судорожным сидромом. У подопытных животных также регистрировали общее состояние и поведение. В качестве лучевого воздействия использована модель общего импульсного облучения собак электронами высокой энергии в дозе 50 Гр при мощности дозы 2-5 Гр/с, которое осуществляли на линейном ускорителе электронов - ЛУЭ-25. Погрешность дозы облучения составляла ±10%. Наиболее вероятная энергия частиц в максимуме спектра составляла 25 МэВ. Средний ток пучка при частоте посылок 50 Гц равнялся 25-30 мкА. В качестве рассеивателя для создания равномерного поля электронов использовалась алюминиевая фольга толщиной 400 мкм. Расстояние от нее до поверхности тела подопытных собак было 1 м. Животных облучали индивидуально, ориентируя правым боком к направлению пучка электронов. Неравномерность дозы по поверхности тела составляла не более 10%. Измерения величин доз электронного излучения осуществляли с использованием твердотельных химических дозиметров ЦДПЧ-2.Результаты опытов подвергнуты статистической обработке. Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента, z-критерию знаков и методом максимально правдоподобной оценки.Способность фармацевтической композиции предотвращать судорожный синдром, спровоцированный у облученных животных ондансетрона гидрохлорида дигидратом, сопоставлялась с активностью ондансетрона гидрохлорида дигидрата и бензамида. Результаты исследования представлены в табл.3. При действии ускоренных электронов в дозе 50 Гр лучевое поражение у собак в период первичной реакции на облучение не сопровождалось какой-либо визуально определяемой неврологической симптоматикой (табл.3). Тяжесть состояния облученных животных определялась возникающими желудочно-кишечными расстройствами (тошнота, рвота, понос), из которых ведущим симптомом являлась рвота.Бензамид, примененный внутрь в дозе 25 мг/кг за 1 ч до действия ионизирующего излучения, не изменил клиническую картину лучевого поражения по сравнению с контрольными животными. При его применении у облученных животных возникали интенсивные желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота, понос), из которых ведущим симптомом являлась рвота. Какой-либо визуально определяемой неврологической симптоматики не возникало (табл.3).Введение ондансетрона гидрохлорида дигидрата внутрь в дозе 3 мг/кг за 1 ч до облучения существенно утяжелило клинику лучевого поражения у собак. У животных развивались расстройства координации движений, атаксия (начальные симптомы), различного типа дискинезии (тремор, подергивание конечностей, сканирующие движения головы, нистагм) и клонико-тонические судороги. Указанная симптоматика наблюдалась у 5 из 11 (45,5%) подопытных собак (табл.3).Композиция с соотношением ингредиентов 1:5 (3 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата и 15 мг/кг бензамида), введенная внутрь за 1 ч до лучевого воздействия, существенно сократила число собак с неврологическими нарушениями, проявляющимися прежде всего расстройством движений, вплоть до клонико-тонических судорог - они наблюдались только в 10% случаев (у одной из 10). При соотношении ингредиентов композиции 1:8,3 (3 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата и 25 мг/кг бензамида) наблюдали отсутствие локомоторных нарушений у всех без исключения подопытных животных. Дальнейшее повышение доли входящего в состав композиции бензамида - до 1:16,7 (3 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата и 50 мг/кг бензамида) не изменило характера ее влияния на неврологическую симптоматику.Нейротоксическое действие ондансетрона гидрохлорида дигидрата предотвращалось у всех без исключения подопытных животных (табл.3).Таким образом, по критерию предотвращения судорог оптимальным соотношением ингредиентов фармацевтической композиции является 1:8,3. Такая композиция способна предотвращать судорожный синдром, спровоцированный ондансетрона гидрохлорида дигидратом, у всех собак,Фармацевтическая композиция предотвращала токсическое действие не только ондансетрона гидрохлорида дигидрата, но и противоопухолевых средств. Способность композиции уменьшать токсичность противоопухолевых препаратов установлена в опытах на беспородных собаках обоего пола массой 8-16 кг на модели цитостатического воздействия, которое осуществляли сочетанным внутривенным и подкожным введением циклофосфана в суммарной дозе 250 мг/кг (100 мг/кг внутривенно и 150 мг/кг подкожно).Композицию и препараты сравнения - ондансетрона гидрохлорида дигидрат и бензамид - вводили внутрь за 1 ч до использования циклофосфана. Влияние композиции ондансетрона гидрохлорида дигидрата и бензамида на токсичность цитостатика определялось по смертности собак на протяжении 6 ч после введения циклофосфана. У подопытных животных регистрировали также общее состояние и поведение, клиническую картину отравления. Наблюдение за подопытными животными начинали сразу после введения циклофосфана. Регистрацию токсических эффектов у собак осуществляли визуально.Результаты опытов подвергнуты статистической обработке. Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента, z-критерию знаков и методом максимально правдоподобной оценки. Введение собакам циклофосфана приводило к гибели 50% животных (табл.4) в результате возникновения у них сердечно-сосудистой недостаточности, сопровождающейся развитием отека легких. Картина интоксикации циклофосфаном проявлялась одышкой в виде приступов глубокого, затрудненного и учащенного дыхания, нарастающей вялостью, атаксией, снижением мышечного тонуса, вплоть до невозможности поддержания вертикального положения тела и стремления лечь. В терминальной стадии - боковое положение, диспноэ (громкое, затрудненное дыхание сменялось ослабленным, поверхностным и неправильным), кома. Спустя некоторое время (как правило, на 6 ч от момента введения цитостатика) развивалось агональное состояние, заканчивавшееся гибелью животного на высоте тонико-клонических судорог и расстройства дыхания.Ондансетрона гидрохлорида дигидрат в дозе 3 мг/кг не только не снижал токсичность циклофосфана, но даже повышал число погибших собак. На фоне предварительного приема ондансетрона гидрохлорида дигидрата смертность собак после применения цитостатика составила 86%. Первые острые летальные эффекты после введения циклофосфана наблюдались в этих условиях уже на 4 ч от момента применения цитостатика. Клиническая картина отравления циклофосфаном и причина гибели собак на фоне ондансетрона гидрохлорида дигидрата соответствовали тем, что наблюдались при использовании одного циклофосфана.Бензамид при использовании внутрь в дозе 100 мг/кг за 1 ч до циклофосфана существенно снижал токсичность цитостатика. При его введении в этой дозе последующее применение цитостатика не сопровождалось гибелью подопытных собак (табл.4). В процессе наблюдения за этими животными не было отмечено каких-либо отклонений в их поведении и состоянии.Композиция при использовании внутрь с соотношением ингредиентов 1:16,7 (ондансетрона гидрохлорида дигидрат в дозе 3 мг/кг, бензамид в дозе 50 мг/кг) за 1 ч до циклофосфана не оказала существенного действия на токсичность цитостатика. При ее введении наблюдалась лишь тенденция к снижению смертности - доля павших животных уменьшилась с 50% только до 43%. В отличие от композиции с соотношением 1:16,7 при соотношении ондансетрон/бензамид 1:33,3 (ондансетрона гидрохлорида дигидрат в дозе 3 мг/кг, бензамид в дозе 100 мг/кг) наблюдалось выраженное снижение токсических свойств циклофосфана. В этом случае после введения цитостатика погибло только 12,5% подопытных собак (табл.4).Ожидалось, что еще большее увеличение относительной доли бензамида в фармацевтической композиции позволит повысить ее антитоксическую активность. Тем не менее применение у собак фармацевтической композиции с соотношением ингредиентов 1:50 (3 мг/кг ондансетрона гидрохлорида дигидрата и 150 мг/кг бензамида) не привело к существенному повышению ее антитоксических свойств по сравнению с эффектом композиции с соотношением ингредиентов 1:33,3.Следовательно, полученные результаты свидетельствуют о том, что в опытах на собаках композиция в интервале соотношения доз ингредиентов 1:33,3-50 в отличие от ондансетрона гидрохлорида дигидрата снижает токсичность циклофосфана. Лучшие результаты при применении композиции достигались в том случае, когда ондансетрона гидрохлорида дигидрат и бензамид использовались в массовом соотношении 1:33,3.Таким образом, сравнительное изучение ондансетрона гидрохлорида дигидрата и фармацевтической композиции, содержащей ондансетрона гидрохлорида дигидрат и бензамид, четко показало преимущество композиции по антиэметическому действию и способности уменьшать нежелательное действие противоопухолевых препаратов, ионизирующего излучения и лекарственных средств, используемых при проведении комплексной терапии опухолей.Пример 1Эксперименты выполняют на беспородных 48 собаках обоего пола массой 8-16 кг, содержащихся на обычном рационе вивария. В течение суток перед опытом животных не кормят, предоставляя свободный доступ к воде. Для моделирования рвоты используют острое тотальное радиационное воздействие гамма-квантами 137Cs в дозе 20 Гр, которое осуществляют на установке ИГУР. Погрешность дозы облучения составляет ±10%. Животных облучают индивидуально. Неравномерность дозы по поверхности тела составляет не более 10%. Контроль за мощностью дозы и дозовым распределением осуществляют с использованием дозиметрических приборов типа 27.012. Визуальное наблюдение за подопытными животными начинают немедленно после извлечения собак из облучательной камеры. Регистрация рвоты у подопытных животных осуществляется на протяжении 5 ч после воздействия. Рвотой считаются только завершенные акты с экструзией содержимого желудка. Акты, не завершившиеся экструзией, оцениваются как позывы, которые при альтернативном учете реакции в расчетах не используются. Подопытные и контрольные группы собак формируют методом случайной выборки. Эксперименты выполняют в одно и то же время (в первую половину дня). В качестве средства борьбы с эметической реакцией, возникающей у экспериментальных лабораторных животных после воздействия электронного излучения, используют фармацевтическую композицию, содержащую ондансетрона гидрохлорида дигидрат в дозе 3 мг/кг и бензамид в дозе 50 мг/кг, т.е. в соотношении 1:16,7. Препарт сравнения - ондансетрона гидрохлорида дигидрат - вводят из расчета 3 мг/кг. Оба лекарственных средства применяют через рот за 1 ч до лучевого воздействия. Специфический эффект препаратов оценивают альтернативно по доле животных с рвотой и критериям, характеризующим ее выраженность: время появления (латентный период) рвоты и ее продолжительность; среднее число рвотных актов у животного с эметической реакцией. Облучение в дозе 20 Гр приводит к развитию у всех контрольных собак интенсивной рвоты (11±1 актов) с коротким латентным периодом 31±2 мин. Эметические проявления сохраняются, как правило, на протяжении 1,5-2,5 ч. В среднем длительность рвотной реакции составляет 145±9 мин. У собак, получающих ондансетрона гидрохлорида дигидрат, рвота возникает в 50% случаев. Однако у них по сравнению с контролем существенно отдаляются сроки наступления рвоты (в среднем по группе составив 156±9мин, в контроле - 31±2 мин), уменьшается ее продолжительность (31±8 мин в группе с ондансетрона гидрохлорида дигидратом против 145±9 мин в контрольной), а также сокращается среднее число рвотных актов (в среднем в группе, получавшей ондансетрона гидрохлорида дигидрат, 4±0,3 акта против 11±1 актов в контрольной группе). Бензамид в дозе 50 мг/кг за 1 ч до облучения предотвращает рвоту только у одной из 6 собак, т.е. эметическая реакция отмечена в 83% случаев. У животных с рвотой введение бензамида сопровождается достоверным увеличением латентного периода эметической реакции (с 31±2 до 143±14 мин), сокращением ее продолжительности (с 145±9 до 48±11 мин) и сокращением среднего число рвотных актов (с 11±1 до 6±2). При использовании фармацевтической композиции рвота отсутствует у всех без исключения собак в течение всего периода наблюдения.Таким образом, показано превосходство фармацевтической композиции с соотношением ингредиентов 1:16,7 (ондансетрона гидрохлорида дигидрата 3 мг/кг, бензамида 50 мг/кг) над ондансетрона гидрохлорида дигидратом по антиэметическому действию.Пример 2Эксперимент выполняют на 31 беспородной собаке обоего пола массой 8-16 кг. В течение суток перед опытом животных не кормят, предоставляя свободный доступ к воде. Острые токсические эффекты противоопухолевых средств моделируют сочетанным внутривенным и подкожным введением циклофосфана в суммарной дозе 250 мг/кг (100 мг/кг внутривенно и 150 мг/кг подкожно). Регистрация токсичности цитостатика осуществляют по смертности собак на протяжении 6 ч после введения циклофосфана. У животных регистрируют общее состояние и поведение, клиническую картину отравления, количество павших. Наблюдение начинают сразу после введения циклофосфана. Регистрацию токсических эффектов у собак осуществляют визуально. Подопытных собак разделяют на 4 группы. Животные 1-й группы (10 собак) служат контролем. Собаки 2-й группы (7 животных) за 1 ч до циклофосфана получают внутрь ондансетрона гидрохлорида дигидрат из расчета 3 мг/кг. Собакам 3-й группы (6 животных) за 1 ч до циклофосфана вводят внутрь бензамид в дозе 100 мг/кг. Животные 4-й группы (8 собак) получают фармацевтическую композицию, содержащую ондансетрона гидрохлорида дигидрат в дозе 3 мг/кг и бензамид в дозе 100 мг/кг, т.е. в соотношении 1:33,3. Циклофосфан приводит к гибели 50% контрольных собак в результате развития сердечно-сосудистой недостаточности, сопровождающейся развитием отека легких. У животных, получающих за 1 ч до циклофосфана ондансетрона гидрохлорида дигидрат, смертность собак за 6 ч составляет 86%. Клиническая картина отравления циклофосфаном и причина гибели собак на фоне ондансетрона гидрохлорида дигидрата соответствуют тем, что наблюдались при использовании одного циклофосфана. В группе, получившей за час до циклофосфана бензамид, не погибла ни одна собака. В процессе наблюдения за этими животными не отмечено каких-либо отклонений в их поведении и состоянии.У животных, получивших фармацевтическую композицию, наблюдается выраженное снижение токсических свойств циклофосфана. В этом случае после введения цитостатика погибает только 12,5% подопытных собак.Таким образом, показано преимущество фармацевтической композиции с соотношением ингредиентов 1:33,3 (ондансетрона гидрохлорида дигидрата 3 мг/кг, бензамида 100 мг/кг) перед ондансетрона гидрохлорида дигидратом по способности уменьшать токсическое действие циклофосфана.Формула изобретения
1. Обладающая противорвотной активностью фармацевтическая композиция, содержащая ондансетрон, отличающаяся тем, что в качестве второго фармакологически активного агента используют бензамид, причем ондансетрон и бензамид применяют в массовом соотношении от 1:4 до 1:200.2. Фармацевтическая композиция, предотвращающая токсическое действие цитостатиков и других лекарственных средств, используемых при лечении раковых больных, содержащая ондансетрон, отличающаяся тем, что в качестве второго фармакологически активного агента используют бензамид, причем ондансетрон и бензамид применяют в массовом соотношении от 1:5 до 1:50.