Производные гидроксамовой и карбоновой кислоты, имеющие mmp ингибирующую активность, и фармацевтическая композиция на их основе
Описываются производные гидроксамовой и карбоновой кислоты, имеющие ММР ингибирующую активность, представленные формулой I, где m равняется 0-1; X представляет SO2; Y представляет ОН или NHOH; R1 представляет С1-6алкил или пиперидинил, необязательно замещенные; R2 представляет Н или С1-6алкил; или CR1R2 представляет циклоалкил, пиперидинил или тетрагидропиранил, необязательно замещенные; каждый В является одинаковым или различным и представляет Н, C1-6алкилнафтил, C1-6алкилфенил, C1-6алкил, циклоалкил, который необязательно конденсирован с бензолом, C1-6алкилциклоалкил, фенил, фуранил, тиофенил, пирролил, необязательно конденсированные с бензолом, C1-6алкилбензофуранил, C1-6алкилбензотиофенил, C1-6алкилиндолил, где любая из этих групп является необязательно замещенной, или B-N-B является пиперидинилом, замещенным = NOR4; или, когда ни R1, ни R2 не является Н, B-N-B представляет пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, необязательно конденсированные с бензолом и необязательно замещенные; R4 представляет Н, C1-6алкил, фенил, C1-6алкилфенил, пиридил, пиразинил, необязательно замещенные, и его соли, сольваты, гидраты, защищенные амино, карбокси или защищенные производные гидроксамовой кислоты и фармацевтическая композиция, обладающая ММР ингибирующей активностью. Описываемые соединения могут использоваться для лечения или предотвращения состояния, связанного с активностью матричных металлопротеиназ. 2 с. и 11 з.п. ф-лы.



или, когда ни один из R1 и R2 не является Н, B-N-B представляет гетероциклоалкильное или гетероциклоалкенильное кольцо, необязательно замещенное заместителем, выбранным из R3, C1-6алкил-R3, C2-6алкенил-R3, арила (необязательно замещенного R3), арил-С1-6алкил-R3, C1-6алкил-арила (необязательно замещенного R3), C1-6алкил-гетероарила (необязательно замещенного R3), арил-С2-6алкенил-R5, гетероарила (необязательно замещенного R3), гетероарил-С1-6алкил-R3, циклоалкила (необязательно замещенного R3), и гетероциклоалкила (необязательно замещенного R3):
R3 представляет C1-6алкил, C2-6алкенил-R5, галоген, CN, NO2, N(R4)2, OR4, C(= NOR6)R4, CON(R4)2, COR4, CO2R8, NR4R5, S(O)0-2R6 или SO2N(R4)2; R4 представляет Н или группу, выбранную из C1-6алкила, арила, C1-6алкил-арила, гетероарила, C1-6алкил-гетероарила, циклоалкила, C1-6алкил-циклоалкила, гетероциклоалкила и C1-6 алкил-гетероциклоалкила, в которой указанная группа необязательно замещена R6, COR6, SO0-2R6, CO2R6, OR6, CONR8R6, NR8R6, галогеном, CN, SO2NR8R6 или NO2, и для каждого примера N(R4)2 группы R4 являются одинаковыми или различными или N(R4)2 представляет гетероциклоалкил, необязательно замещенный R6, COR6, SO0-2R6, CO2R6, OR6, CONR8R6, NR8R6, галогеном, CN, SO2NR8R6 или NO2;
R5 представляет COR4, CON(R4)2, CO2R6 или SO2R6;
R6 представляет C1-6алкил, арил, C1-6алкил-арил, гетероарил или C1-6алкил-гетероарил; и
R7 представляет OR4, COR4, CO2R8, CON(R4)2, NR4R5, S(O)0-2R6, SO2N(R4)2, галоген, CN или циклоимидил (необязательно замещенный R8); и
R8 представляет Н или C1-6алкил;
и его соли, сольваты, гидраты, N-оксиды, защищенные амино, защищенные карбокси или защищенные гидроксамовой кислоты производные. Соединения формулы (I) описываются впервые как имеющие терапевтическое применение. Соединения формулы (I) являются новыми, кроме тех, в которых Y представляет ОН, и CR1R2 представляет CH2 или NB2 представляет NH2, N(Ph)H, N(Ph)CH3, N(C6H11)CH3 или N(4-метоксибензоил)2. Комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми только, если такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Предпочтительные соединения согласно изобретению представляют те, в которых любой один или несколько из следующего применяется:
Х является SO2;
В не является Н;
В необязательно замещается C1-6алкилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, C1-6алкил-арилом или C1-6алкил-гетероарилом;
B-N-B представляет необязательно замещенное гетероциклоалкильное кольцо,
B-N-B представляет гетероциклоалкильное кольцо, замещенное =NOR4;
R1 представляет необязательно замещенный C1-6алкил, C1-6 алкил-гетероарил, C1-6алкил-арил или C1-6алкил-гетероциклоалкил;
CR1R2 представляет указанное необязательно замещенное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо;
R3 представляет C1-6алкил, С2-6алкенил-R5, галоген, CN, NO2, N(R4)2, OR4, COR4, NR4R5, S(O)0-2R6 или SO2N(R4)2; и
R7 представляет CON(R4)2; NR4R5, SO2N(R4)2 или циклоимидил. Необходимо учитывать, что соединения согласно изобретению могут содержать один или более асимметрично замещенных атомов углерода и серы. Наличие одного или большего количества этих асимметричных центров в соединении формулы (I) может создавать стереоизомеры, и в каждом случае необходимо иметь в виду, что изобретение охватывает все такие стереоизомеры, включая энантиомеры и диастереомеры и смеси, включающие их рацемические смеси. Далее необходимо учитывать, что соединения согласно изобретению могут содержать оксим. Этот оксим может создавать геометрические изомеры, и в каждом случае подразумевается, что изобретение охватывает все такие изомеры и их смеси. Согласно описанию термин "C1-6 алкил", один или в комбинации, относится к алкильному фрагменту с линейной или разветвленной цепочкой, имеющему от одного до шести атомов углерода, включая, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил, гексил и аналогичные. Термин "С2-6алкенил" относится к алкильному фрагменту с линейной или разветвленной цепочкой, имеющему от двух до шести атомов углерода и имеющему дополнительно одну двойную связь или Е или Z стереохимию, где применимо. Этот термин обязательно включает, например, винил, 1-пропенил, 1- и 2-бутенил, 2-метил-2-пропенил и т.д. Термин "циклоалкил" относится к насыщенному алициклическому фрагменту, имеющему от трех до шести атомов углерода, и который является необязательно соединенным с бензолом в любом доступном положении. Этот термин включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, инданил и тетрагидронафтил. Термин "гетероциклоалкил" относится к насыщенному гетероциклическому фрагменту, имеющему от трех до шести атомов углерода и один или большее количество гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных модификаций, и который является необязательно соединенным с бензолом в любом доступном положении. Этот термин включает, например, азетидинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, индолинил и тетрагидрохинолинил. Термин "циклоалкенил" относится к алициклическому фрагменту, имеющему от трех до шести атомов углерода и имеющему, кроме того, одну двойную связь. Этот термин включает, например, циклопентенил и циклогексенил. Термин "гетероциклоалкенил" относится к алициклическому фрагменту, имеющему от трех до шести атомов углерода и один или большее количество гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных модификаций, и имеющему, кроме того, одну двойную связь. Этот термин включает, например, дигидропиранил. Термин "арил" относится к ароматическому изоциклическому радикалу, имеющему единственное кольцо или два конденсированных кольца. Этот термин включает, например, фенил или нафтил. Термин "гетероарил" относится к ароматическим кольцевым системам от пяти до десяти атомов, один, по крайней мере, атом которых выбирается из О, N и S, и включает, например, фуранил, тиофенил, пиридил, индолил, хинолил и аналогичные. Термин "циклоимидил" относится к насыщенному кольцу от пяти до десяти атомов, содержащему последовательности атомов -С(=O)NC(=O)-. Кольцо может быть необязательно соединенным с бензолом в любом доступном положении. Примеры включают сукцинимидоил, фталимидоил и гидантойноил. Термин "соединенный с бензолом" относится к присоединению бензольного ядра, разделяющего общую связь с определенной кольцевой системой. Термин "необязательно замещенный" обозначает необязательно замещенный одной или большим количеством определенных групп в любом доступном положении или положениях. Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или иод. Термины "защищенная амино", "защищенная карбокси" и "защищенная гидроксамовая кислота" обозначают амино, карбокси и гидроксамовой кислоты группы, которые могут быть защищены способом, знакомым специалистам в данной области техники. Например, амино группа может быть защищена бензилоксикарбонилом, трет-бутоксикарбонилом, ацетилом или аналогичной группой или может быть в форме фталимидо или аналогичной группы Карбоксильная группа может быть защищена в форме сложного эфира, такого как метиловый этиловый, бензиловый или трет-бутиловый эфир. Гидроксамовая кислота может быть защищена или как N, или O-замещенные производные, такие как O-бензил или О-трет-бутилдиметилсилил. Соли соединений формулы (I) включают фармацевтически приемлемые соли, например соли присоединения кислоты, произведенные из неорганических или органических кислот, такие как гидрохлориды, гидробромиды, п-толуолсульфонаты, фосфаты, сульфаты, перхлораты, ацетаты, трифторацетаты, пропионаты, цитраты, малонаты, сукцинаты, лактаты, оксалаты, тартраты и бензоаты. Соли могут также быть образованы с основаниями. Такие соли включают соли, произведенные из неорганических или органических оснований, например соли щелочного металла, такие как соли магния или кальция, и соли органических аминов, такие как соли морфолина, пиперидина, диметиламина или диэтиламина. Когда "защищенная карбокси" группа в соединениях согласно изобретению представляет этерифицированную карбоксильную группу, это может быть метаболически-лабильный сложный эфир формулы CO2R9, где R9 может быть этильной, бензильной, фенетильной, фенилпропильной,




способа лечения или профилактики болезни или состояний, опосредованных TNF и/или MMPs у млекопитающих, в частности у людей, способ, заключающийся во введении млекопитающему эффективного количества соединения вышеприведенной формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и
соединения формулы (I) для применения в медицине человека или ветеринарной медицине, в частности, для лечения или профилактики болезней или состояний, опосредованных TNF и/или MMPs; и
применение соединения формулы (I) для получения агента для управления (под которым означается лечение или профилактика) болезнями или состояниями, опосредованными TNF и/или MMPs. Болезнь или состояния, упомянутые выше, включают воспалительные болезни, рак аутоиммунных болезней, сердечно-сосудистые болезни, болезни, вовлекающие разрушение ткани, такие как ревматоидный артрит, остеоартрит, остеопороз, нейродегенерация, болезнь Альцгеймера, удар, васкулит, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, множественный склероз, периодонтит, гингивит и болезни, вовлекающие разрушение ткани, такие как резорбция кости, кровоизлияние, коагуляция, острая фазовая реакция, кахексия и анорексия, острые заразные болезни, HIV инфекции, лихорадка, состояния шока, прививка против реакций хозяина, дерматологические состояния, хирургическое заживление раны, псориаз, аллергический дерматит, врожденный буллезный эпидермолиз, рост опухоли, регенерация тканей и внедрение вторичными метастазами, офтальмологическая болезнь, ретинопатия, роговичное язвообразование, травма реперфузии, мигрень, менингит, астма, ринит, аллергический конъюнктивит, экзема, анафилаксия, рестеноз, застойная сердечная недостаточность, эндометриоз, атеросклероз, эндосклероз и аспиринонезависимый антитромбоз. Соединения формулы (I) могут также применяться для лечения воспалительной болезни таза (PID), возрастной дегенерации пятна и вызванной раком резорбции кости. Кроме того, они могут применяться в лечении болезней легкого, например, выбранных из фиброзно-кистозной дегенерации, респираторного дистресс-синдрома взрослых (ARDS), эмфиземы, облитерирующей организованной бронхопневмонии (ВООР), идиопатического фиброза легких (PIF), диффузионного альвеолярного разрушения, легочного клеточного гранулематоза Лангерхана, лимфангиолей-омиоматоза легких (LAM) и хронической обструкционной болезни легких (COPD). Для лечения ревматоидного артрита, остеоартрита и в болезнях и симптомах, вызванных переэкспрессией матричных металлоэндопротеиназ, таких как обнаруженных в некоторых метастатических линиях опухолевой клетки или другими болезнями, опосредованными матричными металлоэндопротеиназами или увеличенным TNF производством, соединения формулы (I) могут быть введены перорально, местно, парентерально, ингаляционным аэрозолем или ректально в рецептурах дозировочной единицы, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адьюванты и наполнители. Термин парентеральный, как применительно к описанию, включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, надчревные способы инъекции или вливания. Кроме лечения теплокровных животных, таких как мыши, крысы, лошади, рогатый скот, овцы, собаки, коты и т.д., соединения изобретения эффективны и для лечения людей. Фармацевтическая композиция, содержащая активный компонент, может быть в форме, подходящей для орального применения, например в виде таблеток, пастилок, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов, или эликсиров. Композиции, предназначенные для орального применения, могут быть получены согласно любому способу, известному в данной области техники для изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или большее количество агентов, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих агентов, ароматизирующих веществ, окрашивающих веществ и консервирующих агентов для обеспечения фармацевтически изящных и приемлемых форм. Таблетки содержат активный компонент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Эти инертные наполнители могут быть, например, инертными разбавителями, такими как углекислый кальций, углекислый натрий, лактоза, фосфорнокислый кальций или фосфорнокислый натрий; гранулирующими и дезинтегрирующими агентами, например кукурузным крахмалом или альгиновой кислотой; связующими веществами, например крахмалом, желатином или акацией, и смазывающими агентами, например стеаратом магния, стеариновой кислотой или тальком. Таблетки могут быть непокрытыми, или они могут быть покрыты известными способами для задержки дезинтеграции и поглощения в желудочно-кишечном тракте и, следовательно, для обеспечения поддерживаемой активности в течение более длинного периода. Например, может применяться вещество временной задержки, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Они могут также быть покрыты способами, описанными в патентах США 4256108; 4166452 и 4265874 для образования осмотических терапевтических таблеток для контролируемого выделения. Рецептуры для орального применения могут также существовать как твердые желатиновые капсулы, в которых активный компонент смешивается с инертным твердым разбавителем, например углекислым кальцием, фосфорнокислым кальцием или каолином, или как мягкие желатиновые капсулы, в которых активный компонент смешивается с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, вазелиновым маслом или оливковым маслом. Водные суспензии содержат активные вещества в смеси с инертными наполнителями, подходящими для изготовления водных суспензий. Такие инертные наполнители представляют суспендирующие агенты, например натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую и аравийскую камедь; диспергирующие или смачивающие вещества могут быть встречающимся в природе фосфатидом, например лецитином или продуктами конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеаратом, или продуктами конденсации этиленоксида с длинноцепными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанолом, или продуктами конденсации этиленоксида с неполными эфирами многоатомного спирта, произведенными из жирных кислот и гексита, такого как полиоксиэтилен с неполными эфирами многоатомного спирта, произведенными из жирных кислот и ангидридов гексита, например моноолеатом полиоксиэтиленсорбитана. Водные суспензии могут также содержать один или большее количество консервирующих веществ, например этил-, или н-пропил-п-гидрокси-бензоат, одно или большее количество окрашивающих веществ, одно или большее количество ароматизирующих веществ, и одно или большее количество подслащивающих веществ, таких как сахароза или сахарин. Масляные суспензии могут быть приготовлены суспендированием активного компонента в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, сезамовом масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как вазелиновое масло. Масляные суспензии могут содержать загущающее вещество, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подслащивающие вещества, такие как вещества, предложенные выше, и ароматизирующие вещества могут быть добавлены для обеспечения приемлемого орального приготовления. Эти композиции могут быть сохранены добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота. Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии добавлением воды, обеспечивают активный компонент в смеси с диспергирующим или смачивающим веществом, суспендирующим агентом и одним или большим количеством консервантов. Подходящие диспергирующие или смачивающие вещества и суспендирующие агенты иллюстрируются, например, подслащивающие, ароматизирующее и окрашивающие вещества могут также присутствовать. Фармацевтические композиции согласно изобретению могут также быть в форме эмульсий "масло в воде". Масляная фаза может быть растительным маслом, например оливковым маслом или арахисовым маслом, или минеральным маслом, например вазелиновым маслом, или их смесью. Подходящие эмульгирующие агенты могут быть встречающимися в природе смолами, например аравийской камедью или трагакантовой камедью, встречающимися в природе фосфатидами, например соевыми бобами, лецитином, и сложными эфирами или неполными эфирами многоатомного спирта, произведенными из жирных кислот и ангидридов гексита, например моноолеатом сорбитана, и продуктами конденсации упомянутых неполных эфиров многоатомного спирта с оксидом этилена, например моноолеатом полиоксиэтиленсорбитана. Эмульсии могут дополнительно содержать подслащивающие и ароматизирующие вещества. Сиропы и эликсиры могут быть составлены с подслащивающими агентами, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие рецептуры могут также содержать средство, уменьшающее раздражение, консервирующие, ароматизирующие и окрашивающие вещества. Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной инъектируемой водной или маслянистой суспензии. Эта суспензия может быть составлена согласно известным способам при применении подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих агентов, которые упоминались выше. Стерильное инъекционное приготовление может также быть стерильным инъекционным раствором или суспензией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, как раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут применяться, находится вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлористого натрия. Кроме того, стерильные, нелетучие масла традиционно применяются как растворитель или суспендирующая среда. Для этой цели может применяться любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение в получении инъекцируемых растворов. Соединения формулы (I) могут также вводиться в форме свеч для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции могут быть получены при смешении лекарственного средства с подходящим нераздражающим инертным наполнителем, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре, и, следовательно, естественно, плавится в прямой кишке, выделяя лекарственное средство. Такими веществами являются масло какао и полиэтиленгликоли. Для местного применения применяются кремы, мази, желе, растворы или суспензии, и т.д., содержащие соединения формулы (I). Для целей этого описания местное применение включает жидкости для полоскания рта и горла. Дозы порядка от примерно 0,05 мг до примерно 140 мг на килограмм веса тела в день применяются при лечении указанных состояний (примерно 2,5 мг до примерно 7 г на пациента в день). Например, воспаление может эффективно лечиться введением от примерно 0,01 до 50 мг соединения на килограмм веса тела в день (примерно 0,5 мг до примерно 3,5 г на пациента в день). Количество активного компонента, которое может быть объединено с веществами-носителями для производства единичной дозы, естественно, изменяется в зависимости от пациента и конкретного способа введения. Например, рецептура, предназначенная для перорального приема людьми, может изменяться от примерно 5 до примерно 95% полной композиции. Дозированные формы обычно содержат от примерно 1 мг до примерно 500 мг активного компонента. Естественно, конкретное значение доз для любого конкретного пациента зависит от ряда факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраст, вес тела, общее здоровье, пол, время введения, путь введения, скорость выделения, комбинацию лекарственных средств и серьезность конкретной болезни проходящей терапию. Следующие примеры иллюстрируют изобретение. В примерах применяются следующие сокращения:
TNF


LPS липополисахарид
ELISA твердофазный иммуноферментный анализ
EDC 1-Этил-2-диметиламинопропилкарбодиимид
RT комнатная температура. Промежуточное соединение 1
3-Иод-1-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пропан
Гидрид натрия (2,2 г) добавлялся к раствору 3,4,4-триметилгидантоина (7,1 г) в диметилформамиде (50 мл) при комнатной температуре, и смесь размешивалась в течение 1 ч. Затем добавлялся 3-хлор-1-бромпропан (4,9 мл), и раствор размешивался в течение ночи. Смесь затем выливалась в воду (300 мл) и экстрагировалась диэтиловым эфиром; эфирный слой затем сушился (MgS4) и выпаривался, остаток растворялся в ацетоне (100 мл), к которому добавлялся йодистый натрий (10 г). Смесь нагревалась при флегмообразовании в течение 18 ч, затем выпаривалась, и остаток растворялся в диэтиловом эфире и промывался водой, затем высушивался (MgSO4) и выпаривался, давая соединение заголовка (11 г, 70%) как коричневое масло. Rf 0,85 (диэтиловый эфир). Промежуточное соединение 2
Дибензиловый эфир (3-(3,4,4-триметил 2-5-диоксоимидазолидин-1-ил)пропил)малоновой кислоты
Раствор дибензилмалоната (5,7 г) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) обрабатывался при 0oС гидридом натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 3,1 г). Смеси позволялось нагреться до комнатной температуры, и она размешивалась в течение 30 мин в атмосфере азота. Смесь затем обрабатывалась раствором промежуточного соединения 1 (6,2 г) в тетрагидрофуране (100 мл) и нагревалась при флегмообразовании в течение 12 ч. Реакция затем охлаждалась, фильтровалась, и фильтрат выпаривался в вакууме. Остаток разделялся между этилацетатом (200 мл) и насыщенным водным хлористым аммонием (150 мл). Органический слой промывался водой (100 мл) соляным раствором (100 мл), высушивался (MgSO4), фильтровался, и фильтрат выпаривался в вакууме. Остаток очищался колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании 20% этилацетатом в гексане, вырабатывая соединение заголовка (7,1 г, 80%) как бесцветное масло. Rf 0,53 (диэтиловый эфир). Промежуточное соединение 3
2-Метилен-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентанкарооновая кислота
Раствор промежуточного соединения 2 (10 г) в диоксане (200 мл) обрабатывался 10% палладием на активированном угле (1,7 г) и гидрировался при атмосферном давлении, пока не прекратилось поглощение водорода. Катализатор удалялся фильтрованием через Celite

2-Мeтилeн-3-мeтилбутaнкapбoнoвaя кислота
Морфолин (39,4 г) добавлялся к раствору изопропилмалоновой кислоты (60,1 г) в воде (300 мл) и уксусной кислоте (47 мл). Смесь размешивалась в течение 20 минут, затем добавлялся раствор водного формальдегида (37% водный, 18,54 г). Смесь размешивалась при комнатной температуре в течение ночи, затем нагревалась при 80oС в течение 2 ч и повторно охлаждалась до комнатной температуры. Смесь фильтровалась, подщелачивалась гидрокарбонатом натрия и промывалась дихлорметаном (100 мл). рН доводился до 4 разбавленной HCl, затем смесь экстрагировалась дихлорметаном (3

2-Бромметил-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоииидазолидин-1-ил)-пентанкарбоновая кислота
Промежуточное соединение 3 (5,4 г) обрабатывалось 45% бромистым водородом в уксусной кислоте (50 мл) при комнатной температуре. После трех часов раствор выливался в воду (300 мл), и продукт экстрагировался этилацетатом (3 х 100 мл). Органические экстракты объединялись, промывались водой (100 мл), соляным раствором (100 мл), высушивались над сульфатом магния и фильтровались, и фильтрат выпаривался в вакууме. Остаток высушивался азеотропом с толуолом (2 х 10 мл), вырабатывая соединение заголовка (4,0 г, 56%) как вязкое масло. Rf 0,35 (этилацетат). Аналогично получалось
Промежуточное соединение 6
2-Бромметил-3-метилбутанкарбоновая кислота
Из промежуточного соединения 4 (32 г) как бесцветная жидкость (52,3 г). Rf 0,43 (EtOAc). Промежуточное соединение 7
Метиловый эфир 2-бромметил-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты
Ацетилхлорид (15 мл) добавлялся к охлажденному льдом метанолу (200 мл) по каплям на протяжении 20 мин, затем добавлялся раствор промежуточного соединения 5 (3,5 г) в метаноле (20 мл), и раствор размешивался при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь затем выпаривалась в вакууме, и остаток растворялся в дихлорметане (100 мл) и промывался насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и соляным раствором. Растворитель высушивался и выпаривался, давая соединение заголовка (2,05 г) как бледное желтое масло. Rf 0,65 (эфир). Промежуточное соединение 8
трет-Бутиловый эфир 2-бромметил-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты
Изобутилен (100 мл) добавлялся к раствору промежуточного соединения 5 (36,1 г) и серной кислоты (1,2 мл) в дихлорметане (110 мл) при -78oС в Parr реакторе давления. Сосуд герметизировался, и смесь размешивалась при комнатной температуре в течение 24 ч, затем охлаждалась до -5oС, и раствор удалялся и промывался насыщенным углекислым натрием и водой, затем высушивался(MgSO4) и выпаривался, давая соединение заголовка как бесцветное масло (35,9 г). Rf 0,73 (эфир). Аналогично получалось
Промежуточное соединение 9
трет-Бутиловый эфир 2-бромметил-3-метилбутанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 6 (52,3 г) как бесцветная жидкость (64,0 г). Rf 0,72 (EtOAc). Промежуточное соединение 10
Метиловый эфир 2-ацетилсульфанилметил-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) пентанкарбоновой кислоты
Тиолацетат калия (1,2 г) добавлялся к раствору промежуточного соединения 7 (1,5 г) в диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре, и смесь затем нагревалась при 100oС в течение 3 ч. Смесь добавлялась к воде и экстрагировалась эфиром (3

Промежуточное соединение 11
трет-Бутиловый эфир 2-ацетил-сульфанилметил-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 8 (35,9 г) как желтое масло (34,5 г). Rf 0,66 (эфир). Промежуточное соединение 12
трет-Бутиловый эфир 2-ацетил-сульфанилметил-3-метилбутанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 9 (64 г) как бесцветное масло (55,7 г). Rf 0,68(EtOAc). Промежуточное соединение 13
Метиловый эфир 2-(хлорсульфонилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты
Газ хлора барботировался через суспензию промежуточного соединения 10 (1,2 г) в 5% водной уксусной кислоте (50 мл) при 0oС в течение 20 мин. Суспензия размешивалась в течение 20 мин, затем помещалась в вакуум для удаления избыточного хлора в течение 5 мин. Суспензия затем экстрагировалась дихлорметаном (2

Промежуточное соединение 14
трет-Бутиловый эфир 2-хлорсульфонилметил-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) пентанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 11 (1,04 г) как вязкое бледное желтое масло (0,86 г). Rf 0,48 (эфир). Промежуточное соединение 15
трет-Бутиловый эфир 2-хлорсульфонилметил-3-метилбутанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 12 (50 г) как бледное желтое масло (49,9 г). Rf 0,54 (EtOAc). Промежуточное соединение 16
N-Метил-2-феноксиэтиламин
Это соединение получалось согласно способу, описанному
Grieco и Bahsas (J. Org. Chem., 1987, 52, 5747-5749) из 2-феноксиэтиламина (1,00 г) как почти бесцветное масло (0,88 г, 81%). Rf 0,32 (94:5:1 дихлорметан/метанол/ гидрооксид аммония)
Промежуточное соединение 17
2-Гидроксиметилбензофуран
К размешиваемому раствору бензофуран-2-карбоновой кислоты (2,50 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при 0oС в атмосфере азота добавлялся раствор литийалюмогидрида (1,0 М; 7,7 мл) в тетрагидрофуране. Перемешивание продолжалось в течение 2 ч, позволяя температуре повыситься до RT. Смесь разбавлялась диэтиловым эфиром (50 мл) и закаливалась водой (30 мл). Водный слой отделялся и экстрагировался диэтиловым эфиром (2 х 25 мл). Объединенные экстракты промывались водой (30 мл), раствором гидрооксида натрия (1М; 30 мл), водой (30 мл), соляным раствором (30 мл) и высушивались (MgSO4). Фильтрование и испарение растворителей при пониженном давлении вырабатывали соединение заголовка (1,11 г, 49%) как бесцветное масло. Rf 0,29 (2:1 гексан/этилацет). Промежуточное соединение 18
2-Хлорметилбензофуран
К размешиваемому раствору промежуточного соединения 17 (1,10 г) в дихлорметане (50 мл) при RT добавлялся пиридин (646 мг) и 4-толуолсульфонилхлорид (1,56 г). Перемешивание продолжалось в течение 72 ч при RT и дальнейших 24 ч при флегмообразовании. Охлажденный раствор разбавлялся дихлорметаном (50 мл) и промывался разбавленной соляной кислотой (1М; 25 мл), водой (2

N-метил-бензофуран-2-ил-метиламин
Это соединение получалось согласно способу Butera et al (J. Med. Chem., 1991, 34, 3212-3228) из промежуточного соединения 18 (330 мг) как почти бесцветное масло (883 мг, 8%). Rf 0,30 (9:1 дихлорметан/метанол)
Промежуточное соединение 20
Диэтиловый эфир тетрагидропиран-4,4-дикарбоновой кислоты
Диэтиловый эфир малоновой кислоты (32,0 г) добавлялся к раствору этилата натрия (1 эквиваленту) в этиловом спирте, и раствор размешивался в течение 30 мин. Затем добавлялся 2-бромэтиловый эфир (46,0 г), и смесь размешивалась при флегмообразовании в течение 3 ч. Смесь затем охлаждалась, выпаривалась в вакууме, и остаток разделялся между водой и цихлорметаном. Органический слой отделялся и промывался водой и соляным раствором, затем высушивался (MgSO4) и выпаривался. Остаток затем очищался тонкослойной колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании 4:1 гексаном/эфиром, давая соединение заголовка (28,0 г) как бесцветную жидкость. Rf 0,33 (4:1 гексан/эфир). Промежуточное соединение 21
Этиловый эфир 4-гидроксиметилтетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Раствор диизобутилалюминийгидрида в толуоле (82 ммоля) добавлялся к раствору промежуточного соединения 20 (9,5 г) в толуоле при -40oС на протяжении 30 мин. Смесь размешивалась в течение 1 ч, затем добавлялся по каплям этиловый спирт (100 мл) на протяжении 30 мин. Затем добавлялся натрийборгидрид (2,0 г) небольшими порциями на протяжении 20 мин, и смесь размешивалась в течение 1 ч. Затем добавлялся по каплям насыщенный сульфат натрия (100 мл), сопровождаемый этилацетатом (200 мл). Смесь энергично размешивалась в течение 1 ч, затем фильтровалась через целит и фильтрат выпаривался, давая соединение заголовка (5,6 г) как бесцветную жидкость. Rf 0,60 (EtOAc). Промежуточное соединение 22
Этиловый эфир 4-(метансульфонилокси)метилтетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
К раствору промежуточного соединения 21 (11,0 г) при 0oС в дихлорметане (30 мл) добавлялся метансульфонилхлорид (4,6 мл), сопровождаемый триэтиламином (8,0 мл). Смесь размешивалась в течение 1 ч, затем промывалась лимонной кислотой (5% водная, 30 мл), насыщенным гидрокарбонатом натрия и соляным раствором. Органический слой отделялся, и затем высушивался (MgSO4), и выпаривался, давая соединение заголовка как бесцветное масло (15,2 г). Rf 0,65 (эфир). Промежуточное соединение 23
Этиловый эфир 4-(ацетилсульфанилметил) тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Раствор промежуточного соединения 22 (16,0 г), йодистый натрий (0,2 г) и калий тиоацетат (12,0 г) в диметилформамиде (100 мл) нагревался при 80oС в течение 6 ч. Итоговая черная вязкая смесь затем добавлялась к водному гидрокарбонату (300 мл) и экстрагировалась эфиром. Эфирный слой промывался водой и соляным раствором, затем высушивался (MgSO4) и выпаривался. Остаток очищался тонкослойной колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании 1: 1 эфиром/гексанами, давая соединение заголовка (6,5 г) как бледное желтое масло. Rf 0,45 (1:1 эфир/гексаны). Промежуточное соединение 24
Этиловый эфир 4-(хлорсульфонил) метилтетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Газ хлора барботировался через суспензию промежуточного соединения 23 (3,2 г) в воде (100 мл) и уксусной кислоте (5 мл) при 0oС в течение 30 мин. Желтая суспензия размешивалась при той же самой температуре в течение 30 мин, затем частично выпаривалась под вакуумом, и водный остаток экстрагировался дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические экстракты промывались охлажденной льдом водой и соляным раствором, затем высушивались (MgSO4) и выпаривались, давая соединение заголовка (3,3 г) как бесцветное твердое вещество. Rf 0,45 (эфир). Промежуточное соединение 25
2-(4-Хлорфенокси)-2,2-диметилпропионилхлорид
К размешиваемому раствору 2-(4-хлорфенокси)-2,2-диметилпропанкарбоновой кислоты (5,00 г) в дихлорметане (100 мл) и диметилформамиде (2 капли) при oС в атмосфере азота добавлялся хлорангидрид щавелевой кислоты (14,8 г). Смесь размешивалась в течение ночи при температуре, повышающейся до RT. Смесь выпаривалась под пониженным давлением до сухости, вырабатывая соединение заголовка (5,26 г, 97%) как коричневую жидкость. Rf 0,65 (5:1 гексан/этилацетат). Промежуточное соединение 26
N-метиламид 2-(4-хлорфенокси)-2,2-диметилпропанкарбоновой кислоты
К размешиваемому 40% водному раствору метиламина (20 мл) при 0oС добавлялось промежуточное соединение 25 (1,00 г). Смесь размешивалась в течение 30 мин, и затем итоговый осадок собирался фильтрованием и высушивался в вакууме, вырабатывая соединение заголовка (576 мг, 59%) как белое твердое вещество. Rf 0,47 (2:1 этилацетат/гексан). Промежуточное соединение 27
N-[2-(4-хлорфенокси)-2,2-диметилпропил]-N-метиламин
К размешиваемому раствору промежуточного соединения 26 (300 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0oС в атмосфере азота добавлялся раствор борандиметилсульфида в тетрагидрофуране (2М, 1 мл). Смесь нагревалась при флегмообразовании в течение 4 ч, затем охлаждалась и разбавлялась водой (30 мл). Смесь экстрагировалась дихлорметаном (3





N-(трет-бутилоксикарбонил)-4-пиперидинол
Получалось согласно способу К.М. Wells et al (Tetrahedron Lett., 1996, 37(36), 6439-6442) как бледное желтое твердое вещество (46,5 г, 99%). Rf 0,67 (EtOAc). Промежуточное соединение 29
бис(Трифторацетат)-4-(пиперидин-4-илокси)пиридина
Гидрид натрия (1,8 г) добавлялся к раствору промежуточного соединения 28 (3,4 г) в диметилформамиде (15 мл), охлаждался во льду и держался в атмосфере азота. Суспензия затем размешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч, обрабатывалась гидрохлоридом 4-хлорпиридина (2,7 г) и нагревалась до 100oС в течение дальнейших 2 ч. После охлаждения смесь разделялась между диэтиловым эфиром (100 мл) и водой (100 мл). Органическая фаза собиралась, промывалась водой (20 мл), насыщенным соляным раствором (20 мл), сушилась (Na2SO4) и выпаривалась до сухости в вакууме. Бежевый твердый остаток перекристаллизовался из диэтилового эфира, предоставляя промежуточный эфир как кристаллическое бледно-коричневое твердое вещество (4,24 г). Перекристаллизованное твердое вещество затем растворялось в дихлорметане (80 мл), обрабатывалось трифторуксусной кислотой (20 мл) и размешивалось при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь затем концентрировалась при пониженном давлении и выпаривалась совместно с 50% дихлорметаном/гексаном (20 мл), предоставляя соединение заголовка как бежевое твердое вещество (4,8 г, 70%). Rf 0,11 (8% метанол/дихлорметан с следовым триэтиламином). Аналогично получалось:
Промежуточное соединение 30
Трифторацетат 4-(4-цианофенилокси)пиперидина
Из промежуточного соединения 28 (3,0 г) и 4-фторбензонитрила (1/95 г) как бесцветное твердое вещество (1,34 г, 28%). Rf 0,1 (50% гексан и 0,1% АсОН в EtOAc). Промежуточное соединение 31
Гидрохлорид 4-(4-хлорфенилокси) пиперидина
Гидрид натрия как 60% дисперсия в минеральном масле (2,11 г) добавлялся к раствору промежуточного соединения 28 (10,0 г) в безводном диметилсульфоксиде (200 мл). После перемешивания в течение 30 мин при RT в атмосфере азота добавлялся бензойнокислый калий (8,46 г), сопровождаемый после 20 мин 1-хлор-4-фторбензолом (6,90 г). Смесь нагревалась при 60oС в течение 2 ч, затем охлаждалась до RT и разбавлялась водой (600 мл), и рН доводился до 5. Раствор промывался гексаном (100 мл), подщелачивался до рН 11, затем экстрагировался этилацетатом (3

N-(трет-Бутоксикарбонил)-4-пиперидон
Это соединение получалось согласно способу I.M. Labouta et al, Eur. J. Med. Chem. Chim, Ther., 1982, 17, 531-535, как бесцветное твердое вещество (9,72 г, 98%). Промежуточное соединение 33
трет-Бутиловый эфир 4-гидроксииминопиперидин-1-карбоновой кислоты
Гидрохлорид гидроксиламина (2,95 г), уксуснокислый натрий (3,80 г) и промежуточное соединение 32 (7,70 г) объединялись в этиловом спирте (40 мл) и размешивались при комнатной температуре в течение 72 ч. Добавлялась вода (100 мл), и смесь экстрагировалась диэтиловым эфиром (2


трет-Бутиловый эфир 4-(4-цианофеноксиимино)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Гидрид натрия как 60% дисперсия в минеральном масле (0,103 г) добавлялся к раствору промежуточного соединения 33 (0,50 г) в безводном тетрагидрофуране (30 мл), и смесь размешивалась в атмосфере азота при комнатной температуре. После 30 мин 4-фторбензонитрил добавлялся как раствор в сухом тетрагидрофуране (3 мл), и смесь размешивалась в течение дальнейших 24 ч при комнатной температуре. Растворители затем удалялись в вакууме, остаток азеотропировался дважды с толуолом перед очисткой силикагелевой колоночной хроматографией 2% метанолом/дихлорметаном как растворителем для элюирования, предоставляя соединение заголовка (0,57 г, 78%) как бледное желтое твердое вещество. Rf 0,63 (2% метанол/дихлорметан с следовым триэтиламином). Аналогично получалось:
Промежуточное соединение 35
трет-Бутиловый эфир 4-(4 хлорбензилоксиимино)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 33 (0,80 г) и 4-хлорбензилбромида как бесцветное твердое вещество (0,54 г, 43%) после очистки силикагелевой колоночной хроматографией с 7% диэтиловым эфиром/дихлорметаном как растворителем для элюирования. Rf 0,50 (7% диэтиловый эфир/дихлорметан). Промежуточное соединение 36
Трифторацетатная соль 4-(4-цианофеноксиимино)пиперидина
Трифторуксусная кислота (1 мл) добавлялась к раствору промежуточного соединения 34 (0,56 г) в дихлорметане (9 мл). После перемешивания в течение 6 ч при комнатной температуре растворители удалялись в вакууме. Остаток растворялся в дихлорметане (1 мл) и разбавлялся диэтиловым эфиром, чтобы вызвать кристаллизацию. Смесь охлаждалась, фильтровалась и промывалась диэтиловым эфиром, доставляя соединение заголовка (0,56 г, 96%) как не совсем белое твердое вещество. Rf 0,28 (8% метанол/дихлорметан с следовым триэтиламином). Аналогично получалось:
Промежуточное соединение 37
Трифторацетатная соль 4-(4-хлор-бензилоксиимино)пиперидина
Из промежуточного соединения 35 (0,54 г) как белое твердое вещество (0,49 г, 87%). Rf 0,15 (3% метанол/дихлорметан с следовым триэтиламином). Пример 1 Метиловый эфир 2-((2-феноксиэтилсульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) пентанкарбоновой кислоты
К размешиваемому раствору промежуточного соединения 13 (500 мг) в дихлорметане (25 мл) при 0oС добавлялись 2-феноксиэтиламин (186 мг) и триэтиламин (137 мг). Перемешивание продолжалось в течение 18 ч при температуре, повышающейся до RT. Реакционная смесь разбавлялась дихлорметаном (50 мл) и промывалась водой (2

Пример 2 Метиловый эфир 2-((N-метил-(2-феноксиэтил)сульфамоил) метил)-5-(3,4,4-трииетил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) пентанкарбоновои кислоты
Из промежуточного соединения 16 (328 мг) и промежуточного соединения 13 (800 мг) как бесцветное масло (874 мг, 83%). Rf 0,27 (3:1 этилацетат/гексан). MS 484 (M+)
Пример 3 Метиловый эфир 2- ((N-метил-(2-(4-хлорфенокси)этил)-сульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) пентанкарбоновой кислоты
Из 2-(4-хлорфенокси)-N-метилэтиламина (416 мг) и промежуточного соединения 13 (827 мг) как бесцветное масло (955 мг, 82%). Rf 0,35 (3:1 этилацетат/гексан). MS 518(М+)
Пример 4 трет-Бутиловый эфир 2-((N-метил-(бензофуран-2-ил)метил-сульфамоил)-метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 19 (180 мг) и промежуточного соединения 14 (459 мг) как бесцветное масло (589 мг, 98%). Rf 0,44 (2:1 этилацетат/гексан). MS 536 (М+). Пример 5 Этиловый эфир 4-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил) сульфонилметил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Дигидрохлорид 4-хлорфенилпиперазина (7,3 г) и триэтиламин (12 мл) размешивались в дихлорметане в течение 10 мин, затем смесь охлаждалась во льду, и раствор промежуточного соединения 24 (6,9 г) в дихлорметане добавлялся по каплям на протяжении 10 мин. Смесь размешивалась при 0oС в течение 3 ч, промывалась 2% водной лимонной кислотой, насыщенным гидрокарбонатом натрия и соляным раствором, сушилась (MgSO4) и выпаривалась, остаток очищался хроматографией (EtOAc), давая соединение заголовка (8,60 г) как бежевое твердое вещество. Rf 0,29 (эфир). MS 430 (М+). Аналогично получались:
Пример 6 Этиловый эфир 4-(4-пиридилоксипиперидин-1-ил)сульфонилметил-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 24 (1,0 г) и промежуточного соединения 29 (1,6 г) как бесцветное твердое вещество (1,45 г). Rf 0,37 (6% МеОН/дихлорметан 1% NH4OH). MS 412 (М+). Пример 7 Этиловый эфир 4-(4-(4-цианофенокси)пиперидин-1-ил) сульфонилметил тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 24 (1,0 г) и промежуточного соединения 30 (1,24 г) как бежевое твердое вещество (1,20 г). Rf 0,32 (эфир). MS 436 (M+). Пример 8 Этиловый эфир 4-(N-(2-(4-хлорфенокси)этил)-N-метилсульфамоилметил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 24 (685 мг) и N-(2-(4-хлорфенокси) этил)-N-метиламина (500 мг) как бесцветное масло (944 мг, 84%). Rf 0,50(2:1 этилацетат/гексан). М+ 420. Пример 9 Этиловый эфир 4-(4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1 ил) сульфонилметилтетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 24 (3,28 г) и промежуточного соединения 31 (3,01 г) как коричневое твердое вещество (4,47 г, 83%). Rf 0,40 (эфир). Пример 10 трет-Бутиловый эфир 2-(N-(2-(4-хлорфенокси)этил)-N-метилсульфамоилметил)-3-метилбутанкарбоновой кислоты
N-2-(4-хлорфенокси)этил-N-метиламин (300 мг) добавлялся к раствору промежуточного соединения 15 (438 мг) и триэтиламина (1,2 мл) в дихлорметане (50 мл) при 0oС. Раствор размешивался в течение 2 ч, затем промывался водной лимонной кислотой (5%, 50 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната (50 мл) и соляным раствором, высушивался (MgSO4) и выпаривался, давая соединение заголовка (469 мг, 69%) как бесцветное масло. Rf 0,43 (2:1 гексан/этилацетат). MS 420 (М+). Аналогично получались:
Пример 11 трет-Бутиловый эфир 2-[N-Метил-N-(2-(4-хлорфенокси)-2,2-диметилэтил)сульфамоил]метил-3-метилбутанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 27 (366 мг) и промежуточного соединения 15 (464 мг) как бесцветное масло (464 мг, 61%). Rf 0,66 (2:1 гексан/этилацетат). MS 448 (M+). Пример 12 трет-Бутиловый эфир 2-(4-(4-цианофеноксиимино) пиперидин-1-сульфонилметил)-5-(3,4,4-тримeтил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты
Триэтиламин (0,30 мл) добавлялся через шприц к ледяному раствору промежуточного соединения 14 (0,437 г) и промежуточного соединения 36 (0,350 г) в безводном дихлорметане (20 мл), и смесь размешивалась в атмосфере азота в течение 3 дней при RT. После выпаривания смеси при пониженном давлении остаток растворялся в диэтиловом эфире (40 мл) и промывался 2,5% водной лимонной кислотой (2

Пример 13 трет-Бутиловый эфир 2-(4-(4-цианофеноксиимино) пиперидин-1-илсульфонилметил)-3-метилбутанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 36 (0,193 г) и промежуточного соединения 15 (0,181 г) как бесцветная смола (0,087 г, 34%). Rf 0,40 (2% диэтиловый эфир/дихлорметан). Пример 14 трет-Бутиловый эфир 2-(4-(4-хлорбензилоксиимино) пиперидин-1-илсульфонилметил)-3-метилбутанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 37 (0,48 г) и промежуточного соединения 15 (0,39 г) как смола цвета соломы (0,60 г, 92%). Rf 0,40 (2% диэтиловый эфир/дихлорметан). MS 473 (МН+). Пример 15 2-((2-Феноксиэтилсульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновая кислота
К размешиваемому раствору примера 1 (555 мг) в диоксане (25 мл) в лед-солевой ванне добавлялся раствор гидрооксида лития (149 мг) в воде (10 мл). Перемешивание продолжалось в течение 5 ч, затем смесь разбавлялась водой (50 мл) и экстрагировалась диэтиловым эфиром (2



Пример 16 2-((N-Метил-N-(2-феноксиэтил)сульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновая кислота
Из примера 2 (850 мг) как бесцветное масло (642 мг, 78%). Rf (2:1 этилацетат/гексан). MS 470 (М+). Пример 17 2-((N-Метил-N-(2-(4-хлорфенокси)этил)сульфамоил) метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) пентанкарбоновая кислота
Из примера 3 (947 мг) как бесцветное масло (772 мг, 84%). Rf 0,26 (3:1 этилацетат/гексан). MS 504 (М+). Пример 18 2-((N-Метил-(бензофуран-2-ил)метилсульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновая кислота
К размешиваемому раствору примера 4 (575 мг) в дихлорметане (18 мл) при 0oС добавлялась трифторуксусная кислота (2 мл). Смесь размешивалась в течение 16 ч при температуре, повышающейся до RT. Растворитель удалялся в вакууме, и остаток азеотропировался с толуолом (2

Гидрооксид лития (6 г) добавлялся к раствору примера 5 (8,6 г) в метаноле (150 мл) и воде (100 мл), и раствор нагревался обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь охлаждалась до RT, выпаривалась до половины объема при пониженном давлении, и затем раствор промывался эфиром. Водная фаза подкислялась лимонной кислотой до рН 5 и экстрагировалась дихлорметаном (4

Пример 20 4-(4-Пиридилоксипиперидин-1-ил)сульфонилметил)-тетрагидропиран-4 карбоновая кислота
Из примера 6 (1,45 г) как бежевое твердое вещество (0,20 г). Rf 0,20 (10% МеОН/дихлорметан 1% АсОН)
MS 384 (М+). Пример 21 4-(4-(4-Цианофенокси)пиперидин-1-ил)сульфонилметил-тетрагидропиран-4-карбоновая кислота
Из примера 7 (1,20 г) как бесцветное твердое вещество (0,25 г). Rf 0,54 (EtOAc + 1% АсОН). MS 408 (М+). Пример 22 4-(N-(2-(4-Хпорфенокси)этил)-N-метилсульфамоилметил)тетрагидропиран-4-карбоновая кислота
Из примера 8 (930 мг) как бесцветное твердое вещество (688 мг, 79%). Rf 0,30 (2:1 этилацетат/гексан). MS 392 (М+). Пример 23 4-(4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил)сульфонилметилтетрагидропиран-4-карбоновая кислота
Из примера 9 (3,1 г) как бесцветное твердое вещество (2,6 г, 90%). Rf 0,40 (эфир). MS 416 (М-1). Пример 24 2-(N-(2-(4-Хлорфенокси)этил)-N-метилсульфамоилметил)-3-метилбутанкарбоновая кислота
Раствор примера 10 (465 мг) растворялся в 30% трифторуксусной кислоте в дихлорметане (50 мл), и раствор размешивался в течение 2 ч. Раствор затем выпаривался при пониженном давлении и остаток азеотропировался до сухости с дихлорметаном/гексанами (3


Пример 25 2-(N-Метил-N-(2-(4-хлорфенокси)-2,2-диметилэтил)-сульфамоилметил)-3-метилбутанкарбоновая кислота
Из примера 11 (450 мг) как бесцветное масло (379 мг, 97%). Rf 0,68 (2:1 этилацетат/гексан). MS 392 (М+). Пример 26 2-(4-(4-Цианофеноксиимино)пиперидин-1-илсульфонил-метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-имидазолидин-1-ил)пентанкарбоновая кислота
Трифторуксусная кислота (2 мл) добавлялась к раствору примера 12 (0,434 г) в дихлорметане (18 мл), и смесь размешивалась при комнатной температуре. После 18 ч реакционная смесь выпаривалась при пониженнм давлении, и остаток азеотропировался дважды с толуолом. Итоговое масло очищалось силикагелевой колоночной хроматографией при элюировании 4% метанолом/дихлорметаном, получалось соединение заголовка (0,232 59%) как бледная желтая смола. Rf 0,22 (4% метанол/дихлорметан),
MS 534 (МН+). Аналогично получались:
Пример 27 2-(4-(4-Цианофеноксиимино)пиперидин-1-илсульфонил-метил)-3-метилбутанкарбоновая кислота
Из примера 13 (0,087 г) как бесцветное твердое вещество (0,085 г, 100%). Rf 0,49 (3% метанол/дихлорметан). MS 394 (МН+). Пример 28 2-(4-(4-Хлорбензилоксиимино)пиперидин-1-илсульфонил-метил)-3-метилбутанкарбоновая кислота
Из примера 14 (0,60 г) как белое твердое вещество (0,42 г, 80%). Rf 0,50 (5% метанол/дихлорметан). MS 417 (МН+). Пример 29 N-гидроксиамид 2-((2-феноксиэтилсульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) пентанкарбоновой кислоты
К размешиваемому раствору примера 15 (440 мг) в дихлорметане (20 мл) при 0oС добавлялся EDC (189 мг) и О-трет-бутилдиметилсилилгидроксиламин (141 мг). Перемешивание продолжалось в течение 5 ч при температуре, повышающейся до RT, и затем смесь разбавлялась дихлорметаном (50 мл). Смесь промывалась водой (3

Пример 30 N-Гидроксиамид 2-((N-метил-(2-феноксиэтил)сульфамоил) метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) пентанкарбоновой кислоты
Из примера 16 (500 мг) как белое твердое вещество (175 мг, 34%). Rf 0,16 (этилацетат). MS 485 (М+). Пример 31 N-Гидроксиамид 2-((N-метил-(2-(4-хлорфенокси)этил) сульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты
Из примера 7 (750 мг) как белое твердое вещество (332 мг, 43%). Rf 0,18 (этилацетат). MS 519 (М+). Пример 32 N-Гидроксиамид 2-((N-метил-(бензофуран-2-ил)метилсульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты
Из примера 18 (250 мг) как белое твердое вещество (98 мг, 38%). Rf 0,10 (9:1 этилацетат/метанол). MS 495 (М+). Пример 33 N-Гидроксиамид 2-(N-метил-N-(2-(4-хлорфенокси)этил) сульфамоилметил)-3-метилбутанкарбоновой кислоты
Из примера 24 (400 мг) как белая пена (386 мг, 96%). Rf 0,46 (3:1 этилацетат/гексан). М+ 379. Пример 34 N-гидроксиамид 2-(N-метил-N-(2-(4-хлорфенокси)-2,2-диметилэтил)сульфамоилметил)-3-метилбутанкарбоновой кислоты
Из примера 25 (370 мг) как белое твердое вещество (141 мг, 37%). Rf 0,32 (3:1 этилацетат/гексан). М+ 407. Пример 35 Гидрохлорид N-гидроксиамида 4-(4-(4-хлорфенил) пиперазин-1-ил) сульфонилметил) тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
К суспензии примера 19 (5,6 г) в дихлорметане (100 мл) при oС добавлялся хлорангидрид щавелевой кислоты (4 мл), сопровождаемый диметилформамидом (1 капля). Смесь размешивалась в течение 1 ч, затем выпаривалась в вакууме, и остаток азеотропировался с дихлорметаном/гексанами (3


Пример 36 Гидрохлорид N-гидроксиамида 4-(4-(4-пиридилокси) пиперидин-1-ил)сульфонилметил)-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Из примера 20 (0,19 г) как белое твердое вещество (0,12 г). Rf 0,25 (7% МеОН/дихлорметан 1% NH4OH). MS 400 (М+). Пример 37 N-Гидроксиамид 4-(4-(4-цианофенокси)пиперидин-1-ил)сульфонилметил-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Из примера 21 (0,25 г) как белое твердое вещество (5,5 мг). Rf 0,32 (5% МеОН/дихлорметан). MS 423 (М+). Пример 38 N-Гидроксиамид 4-(N-(2-(4-хлорфенокси)этил)-N-метилсульфамоилметил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Из примера 22 (650 мг) как бесцветное твердое вещество (412 мг, 74%). Rf 0,24 (этилацетат). M+ 407. Пример 39 N-Гидроксиаиид 4-(4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил)сульфонилметил-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Из примера 23 (2,69 г) как бесцветное твердое вещество (2,40 г, 86%). Rf 0,22 (5% МеОН/дихлорметан). MS 431(М-1)
Пример 40 N-гидроксиамид 2-[4-(4-цианофеноксиимино)пиперидин-1-илсульфонилметил] -5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты
EDC (0,102 г) добавляли к суспензии О-трет-бутилдиметилсилилгидроксиламина (0,066 г) и примера 26 (0,218 г) в дихлорметане (20 мл), и смесь размешивалась при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель затем выпаривался при пониженном давлении. Остаток растворялся в этилацетате (50 мл) и промывался водой (2


Пример 41 N-Гидроксиамид 2-(4-(4-цианофеноксиимино)пиперидин-1-илсульфонилметил)-3-метилбутанкарбоновой кислоты
Из примера 27 (0,085 г) как белое твердое вещество (0,017 г, 22%). Rf 0,13 (3% метанол/дихлорметан). MS 409 (МН+). Пример 42 N-Гидроксиамид 2-(4-(4-хлорбензилоксиимино)пиперидин-1-илсульфонилметил)-3-метилбутанкарбоновой кислоты
EDC (0,251 г) добавлялся к раствору О-трет-бутилдиметилсилилгидроксиламина (0,148 г) и примера 28 (0,42 г) в дихлорметане (40 мл), и смесь размешивалась при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель затем выпаривался при пониженном давлении, и остаток растворялся в этилацетате (60 мл) и промывался 1% лимонной кислотой (20 мл), водой (20 мл), насыщенным гидрокарбонатом натрия (20 мл), водой (10 мл), насыщенным соляным раствором (15 мл) и высушивался (MgSO4). Органическая фаза затем выпаривалась в вакууме, и остаток очищался силикагелевой колоночной хроматографией с 4% метанолом/дихлорметаном при предэлюировании колонки 4% метанолом/5% триэтиламином/дихлорметаном, давая белое твердое вещество (0,41 г). Белое твердое вещество затем растворялось в дихлорметане (20 мл) и обрабатывалось хлористым водородом в виде 1,0 М раствора в диэтиловом эфире (3,0 мл). После 20 мин при комнатной температуре растворители удалялись и остаток растирался в смеси дихлорметана и диэтилового эфира, предоставляя соединение заголовка (0,294 г, 67%) как бесцветное твердое вещество. Rf 0,14 (5% метанол/дихлорметан). MS 432(МН+). HPLC-MS условия
В следующих описаниях экспериментов HPLC-MS выполнялась на Hewlet Packard 1100 LC при применении a Phenomenex Luna Cl8, 50

(2-Метоксиэтил)этиламин (0,1 ммоля) добавлялся к раствору промежуточного соединения 15 (0,1 ммоля) и N-метилморфолина (1,1 эквивалента) в дихлорметане (1 мл) при 0oС в пробирках сцинтилляции, и растворы размешивались в течение ночи при комнатной температуре. Растворы промывались 0,2М HCl (1 мл) и насыщенным раствором гидрокарбоната, затем выпаривались до сухости. Неочищенный продукт растворялся в 50% трифторуксусной кислоте/дихлорметане (1 мл) и размешивался в течение ночи при комнатной температуре, затем выпаривался до сухости и азеотропировался с толуолом. Неочищенные кислоты затем брались в дихлорметан и затем обрабатывались одним эквивалентом каждого из EDC, гидрохлорида гидроксиламина и N-метилморфолина в течение 18 ч. Раствор затем промывался водой и водным гидрокарбонатом натрия и выпаривался. Сырой продукт очищался препаративной HPLC, давая соединение заголовка как бесцветную пену (10,8 мг). HPLC Rt 5,32 мин. MS 436 (М+). Аналогично получались:
Пример 44 N-Гидроксиамид 2-(3,3-дифенилпропилсульфамоилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 15 и 3,3-дифенилпропиламина как белое твердое вещество (14,3 мг). HPLC Rt 6,70 мин. MS 544 (M+). Пример 45 N-Гидроксиамид 2-(циклогексилметилсульфамоилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 15 и циклогексилметиламина как бежевое твердое вещество (5,5 мг). HPLC Rt 5,58 мин. MS 446 (М+). Пример 46 N-Гидроксиамид 2-(1-Метил-3-фенилпропилсульфамоил-метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) пентанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 15 и 1-метил-3-фенилпропиламина как белое твердое вещество (24,7 мг). HPLC Rt 5,88 мин. MS 482 (М+). Пример 47 N-Гидроксиамид 2-((3-фенилпропил)сульфамоил-метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) пентан-карбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 15 и 3-фенилпропиламина как бежевое твердое вещество (34,1 мг). HPLC Rt 5,61 мин. MS 468 (М+). Пример 48 N-Гидроксиамид 2-((N-метил-N-октилсульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 15 и октилметиламина как бесцветное твердое вещество (19,1 мг). HPLC Rt 7,42 мин. MS 476 (М+)
Пример 49 N-Гидроксиамид 2-(N-(2-цианоэтил)-N-октил-сульфамоилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 15 и (2-цианоэтил)октиламина как бежевое твердое вещество (3,1 мг). HPLC Rt 7,23 мин. MS 515 (M+). Пример 50 N-Гидроксиамид 2-(N-(2-(4-хлорфенокси)-1-метил-этил)-N-метилсульфамоилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 15 и N-(2-(4-хлорфенокси)-1-метилэтил))метиламина как бежевое твердое вещество (7,3 мг). HPLC Rt 6,46 мин. MS 532 (M+). Пример 51 N-гидроксиамид 2-(N-метил-N-фенетилсульфамоил-метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 15 и N-(фенетил)метиламина как белое твердое вещество (13,2 мг). HPLC Rt 5,22 мин. MS 468 (М+). Пример 52 N-гидроксиамид 2-(N-(2-(2-хлорфенокси)этил)-N-метилсульфамоилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 15 и N-(2-(2-хлорфенокси)этил)метиламина как коричневое твердое вещество (5,5 мг). HPLC Rt 5,68 мин. MS 518 (М+). Пример 53 N-гидроксиамид 2-(N-этил-N-фенилсульфамоилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 15 и N-этиланилина как бесцветное твердое вещество (9,0 мг). HPLC Rt 5,89 мин. MS 454 (М+). Пример 54 N-гидроксиамид 2-(N-(4-хлорфенил)-N-метилсульфамоилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил) пентанкарбоновой кислоты
Из промежуточного соединения 15 и N-(4-хлорфенил)метиламина как белое твердое вещество (3,2 мг). HPLC Rt 5,69 мин. MS 474 (М+).
Формула изобретения

в которой m = 0-1;
Х представляет SO2;
Y представляет ОН или NHOH;
R1 представляет С1-6алкил или пиперидинил, необязательно замещенные R7;
R2 представляет Н или С1-6алкил;
или CR1 R2 представляет циклоалкил, пиперидинил или тетрагидропиранил, необязательно замещенные R7;
каждый В является одинаковым или различным и представляет Н, C1-6алкилнафтил, C1-6алкилфенил, C1-6алкил, циклоалкил, который необязательно конденсирован с бензолом, C1-6алкилциклоалкил, фенил, фуранил, тиофенил, пирролил, необязательно конденсированные с бензолом, C1-6алкилбензофуранил, C1-6алкилбензотиофенил, C1-6алкилиндолил, где любая из этих групп является необязательно замещенной заместителем, выбранным из R3, фенила, С1-6алкил-R3, где R3 является C1-6алкилом, галогеном, CN, NO2, OR4, COR4, NR4R5, CO2R8, SO2R6, CON(R4)2, при условии, что NB2 не является NH2,
или B-N-B является пиперидинилом, замещенным = NOR4; или, когда ни R1, ни R2 не является Н, B-N-B представляет пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, необязательно конденсированные с бензолом и необязательно замещенные заместителем, выбранным из R3, С1-6алкил-R3, фенила, необязательно замещенного R3, C1-6алкилфенила, необязательно замещенного R3, фенил-С1-6алкил-R3, С1-6алкилтиофенила, пиридил-C1-6алкил-R3, пиримидинила, пиридинила, необязательно замещенных R3, оксазола, тиазола, изоксазола, необязательно конденсированных с бензолом, причем R3 представляет C1-6алкил, галоген, CN, NO2, OR4, COR4, CO2R8, NR4R5, SO2R6 или CON(R4)2; R4 представляет H, C1-6алкил, фенил, C1-6алкилфенил, пиридил, пиразинил, необязательно замещенные R6, OR6, галогеном, CN, NO2, где R6 представляет C1-6алкил и фенил; R5 представляет водород; R7 представляет CO2R2, гидантоинил, необязательно замещенный R8, COR4; R8 представляет Н или C1-6алкил,
и его соли, сольваты, гидраты, защищенные амино, карбокси или защищенные производные гидроксамовой кислоты. 2. Соединение формулы I по п. 1, в которой Y является ОН, B-N-B является необязательно замещенным пиперидинилом и/или CR1R2 является необязательно замещенным циклоалкилом или пиперидинилом. 3. Соединение формулы I по п. 1, в которой Y представляет NHOH. 4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором R3 представляет C1-6алкил, галоген, CN, NО2, OR4, COR4, NR4R5, SO2R6. 5. Соединение по любому из пп. 1-4, в котором R7 представляет гидантоинил. 6. Соединение по любому из пп. 1-5, в котором R1 представляет С1-6алкил, необязательно замещенный R7. 7. Соединение по любому из пп. 1-6, в котором независимо каждый В представляет необязательно замещенный C1-6алкил, циклоалкил, C1-6алкилнафтил, C1-6алкилфенил или C1-6алкилбензофуранил, C1-6алкилиндолил или C1-6алкилбензотиофенил. 8. Соединение по любому из пп. 1-3, выбранное из
метилового эфира 2-((2-феноксиэтилсульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты,
метилового эфира 2-((N-метил-(2-феноксиэтил)сульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкаробоновой кислоты,
метилового эфира 2-((N-метил-(2-(4-хлорфенокси)этил)сульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты,
трет-бутилового эфира 2-((N-метил-(бензофуран-2-ил)метилсульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты,
2-((2-феноксиэтилсульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты,
2-((N-метил-(2-феноксиэтил)сульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты,
2-((N-метил-(2-(4-хлорфенокси)этил)сульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты,
2-((N-метил-(бензофуран-2-ил)метилсульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты,
N-гидроксиамида 2-((2-феноксиэтилсульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты,
N-гидроксиамида 2-((N-метил-(2-феноксиэтил)сульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты,
N-гидроксиамида 2-((N-метил-(2-(4-хлорфенокси)этил)-сульфамоил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты,
N-гидроксиамида 2-((N-метил-(бензофуран-2-ил)метилсульфамоил) метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентанкарбоновой кислоты. 9. Соединение по любому из пп. 1-5, выбранное из
этил 4-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)сульфонилметил)-тетрагидропиран-4-карбоксилата,
этил 4-(4-пиридилоксипиперидин-1-ил)сульфонилметил-тетрагидропиран-4-карбоксилата,
этил 4-(4-(4-цианофенокси)пиперидин-1-ил)сульфонилметил-тетрагидропиран-4-карбоксилата,
этил 4-(N-(2-(4-хлорфенокси)этил)-N-метилсульфамоил-метил)тетрагидропиран-4-карбоксилата,
этил 4-(4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил)сульфонилметил-тетрагидропиран-4-карбоксилата,
трет-бутил 2-(N-(2-(4-хлорфенокси)этил)-N-метилсульфамоилметил)-3-метил-бутаноата,
трет-бутил 2-[N-метил-Н-(2-(4-хлорфенокси)-2,2-диметилэтил)сульфамоил] -метил-3-метилбутаноата,
трет-бутил 2-(4-(4-цианофеноксиимино)пиперидин-1-сульфонилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентаноата,
трет-бутил 2-(4-(4-цианофеноксиимино)пиперидин-1-илсульфонилметил)-3-метилбутановой кислоты,
трет-бутил 2-(4-(4-хлорбензилоксиимино)пиперидин-1-илсульфонилметил)-3-метилбутаноата,
4-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)сульфонилметил)-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты,
4-(4-пиридилоксипиперидин-1-ил)сульфонилметил)-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты,
4-(4-(4-цианофенокси)пиперидин-1-ил)сульфонилметил-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты,
4-(N-(2-(4-хлорфенокси)этил)-N-метилсульфамоилметил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты,
4-(4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил)сульфонилметил-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты,
2-(N-(2-(4-хлорфенокси)этил)-N-метилсульфамоилметил)-3-метилбутановой кислоты,
2-(N-метил-N-(2-(4-хлорфенокси)-2,2-диметилэтил)-сульфамоилметил)-3-метилбутановой кислоты,
2-(4-(4-цианофеноксиимино)пиперидин-1-ил)сульфонилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентановой кислоты,
2-(4-(4-цианофеноксиимино)пиперидин-1-ил)сульфонилметил)-3-метилбутановой кислоты,
2-(4-(4-хлорбензилоксиимино)пиперидин-1-ил)сульфонилметил)-3-метилбутановой кислоты,
N-гидроксиамида 2-(N-метил-N-(2-(4-хлорфенокси)этил)-сульфамоилметил)-3-метилбутановой кислоты,
N-гидроксиамида 2-(N-метил-N-(2-(4-хлорфенокси)-2,2-диметилэтил)-сульфамоилметил)-3-метилбутановой кислоты,
N-гидроксиамида гидрохлорид 4-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)сульфонилметил)-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты,
N-гидроксиамида гидрохлорид 4-(4-(4-пиридилокси)пиперидин-1-ил)сульфонилметил)-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты,
N-гидроксиамида 4-(4-(4-цианофенокси)пиперидин-1-ил)сульфонилметил-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты,
N-гидроксиамида 4-(N-(2-(4-хлорфенокси)этил)-N-метил-сульфамоилметил)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты,
N-гидроксиамида 4-(4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил)-сульфонилметил-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты,
N-гидроксиамида 2-[4-(4-цианофеноксиимино)пиперидин-1-ил)-сульфонилметил] -5- (3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентановой кислоты,
N-гидроксиамида 2-(4-(4-цианофеноксиимино)пиперидин-1-ил)-сульфонилметил)-3-метилбутановой кислоты,
N-гидроксиамида 2-(4-(4-хлорбензилоксиимино)пиперидин-1-ил)-сульфонилметил)-3-метилбутановой кислоты,
N-гидроксиамида 2-((N-этил-N-(2-метоксиэтил)-сульфамоилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентановой кислоты,
N-гидроксиамида 2-(3,3-дифенилпропилсульфамоилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентановой кислоты,
N-гидроксиамида 2-(циклогексилметилсульфамоилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентановой кислоты,
N-гидроксиамида 2-(1-метил-3-фенилпропилсульфамоилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)пентановой кислоты,
N-гидроксиамида 2-((3-фенилпропил)сульфамоилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентановой кислоты,
N-гидроксиамида 2-((N-мeтил-N-oктилcyльфaмoил)метил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентановой кислоты,
N-гидроксиамида 2-(N-(2-цианоэтил)-N-октилсульфамоилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентановой кислоты,
N-гидроксиамида 2-(N-(2-(4-хлорфенокси)-1-метилэтил)-N-метилсульфамоилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентановой кислоты,
N-гидроксиамида 2-(N-мeтил-N-фeнeтилcyльфaмoилмeтил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентановой кислоты,
N-гидроксиамида 2-(N-(2-(2-хлорфенокси)этил)-N-метилсульфамоилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентановой кислоты,
N-гидроксиамида 2-(N-этил-N-фeнилcyльфaмoилмeтил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентановой кислоты и
N-гидроксиамида 2-(N-(4-хлорфенил)-N-метилсульфамоилметил)-5-(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)-пентановой кислоты. 10. Соединение по любому из пп. 1-9 в форме отдельного энантиомера или диастереомера. 11. Соединение по любому из пп. 1-10, предназначенное для получения средства для лечения или предотвращения состояния, связанного с активностью матричных металлопротеиназ. 12. Соединение по п. 11, в котором указанное состояние представляет собой ревматоидный артрит или остеоартрит. 13. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность матричных металлопротеиназ, включающая соединение по любому из предшествующих пунктов и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. Приоритеты по пунктам:
12.11.1997 по п. 8;
06.02.1998 по пп. 1-7;
26.06.1998 по п. 9;
12.11.1998 по пп. 10-14.