Композиция для предотвращения и лечения вич-1 инфекции, ее применение

 

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается композиции для предотвращения и лечения ВИЧ-1 инфекции, включающей ингибитор обратной транскриптазы (ОТ)ВИЧ-1, представляющий собой гетероциклилкарб(окс/тио)анилид, второй ингибитор ОТ ВИЧ-1, который не выбирает тот же самый ВИЧ-1 мутантный штамм или штаммы, выбираемые первым соединением-ингибитором ОТ ВИЧ-1. Изобретение позволяет подавлять возникновение вирусной устойчивости. 15 з.п.ф-лы, 6 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Композиция для предотвращения или лечения ВИЧ-1 инфекций, которая включает терапевтически эффективное количество

а) первого соединения-ингибитора ОТ ВИЧ-1 формулы

где Х¹ является О или S;

X² является S;

Q представляет

или COYR⁵,

Y представляет О или S;

R¹ представляет галоген;

R² представляет водород, С₁-С₄алкил;

R³ представляет водород;

R⁴ представляет С₃-С₆алкил;

R⁵ представляет С₃-С₇циклоалкил или

где R⁶ представляет водород или линейный или разветвленный C₁-С₆алкил;

R⁷ и R⁸ являются водородом;

b) второго ненуклеозидного соединения-ингибитора ОТ ВИЧ-1, которое не выбирает тот же самый ВИЧ-1 мутантный штамм или штаммы, выбираемые первым соединением-ингибитором ОТ ВИЧ-1 а);

где массовое соотношение первого соединения-ингибитора ОТ ВИЧ-1 и второго соединения-ингибитора ОТ ВИЧ-1 составляет от 100:1 до 1:100.

2. Композиция по п.1, в которой X¹ является О и X² является S.

3. Композиция по п.1, в которой Q представляет COYR³.

4. Композиция по п.3, в которой Y является О.

5. Композиция по п.1, в которой R² является водородом, метилом или этилом.

6. Композиция по п.1, в которой R⁶ представляет линейный или разветвленный С₃-С₆алкил.

7. Композиция по п.1, в которой вторым ингибитором ОТ ВИЧ-1 b) является TSAO соединение формулы

где В представляет

i) пиримидин формулы

где Х² представляет водород, С₁-С₄алкил, С₂-С₄алкенил, С₂-С₄алкинил, галоген, циано, тиоциано, гидроксиметил, С₁-С₂галогеналкил, нитро или амино;

X³ представляет водород, С₁-С₄алкил, С₂-С₄алкенил или С₂-С₄алкинил;

X⁴ представляет ОН, SH, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂ или NHCOCH₃;

ii) пурин формулы

или пурин формулы

где Х⁵ представляет Н или С₁-С₄алкил;

X⁶ представляет Н, ОН, галоген, NH₂, NНСН₃ или N(СН₃)₂;

или iii) триазол формулы

где Х⁷ и Х⁸ являются каждый независимо водородом, С₁-С₄алкилом, С₁-С₄галогеналкилом, триметилсилилом, ацетилом, C₁-С₆алкоксикарбонилом, C₁-С₆алкилкарбонилом, CONH₂, CONHCH₃, СОN((СН₃)₂, NH₂, NHCH₃ или N(CH₃)₂;

R^1’ представляет амино, С₁-С₄аминоалкил, С₂-С₄аминоалкенил или С₂-С₄аминоалкинил;

R^2’ и R^3’ представляют каждый независимо силил, тризамещенный одинаковыми или различными фенилом или линейным или разветвленным С₁-С₄алкилом.

8. Композиция по п.7, в которой В представляет

i) пиримидин формулы

где X² представляет водород или С₁-С₄алкил;

X³ представляет водород или С₁-С₄алкил;

X⁴ представляет NH₂, NHCH₃ или N(СН₃)₂;

ii) пурин формулы

где X⁵ представляет С₁-С₄алкил;

или iii) триазол формулы

где X⁷ и X⁸ являются каждый независимо водородом, С₁-С₄алкилом, С₁-С₄галогеналкилом, триметилсилилом, ацетилом, C₁-С₆алкоксикарбонилом, C₁-С₆алкилкарбонилом, CONH₂, СОNНСН₃, СON(СН₃)₂, NH₂, NHCH₃ или N(CH₃)₂.

9. Композиция по п.8, в которой В представляет

i) пиримидин формулы

где Х² представляет водород или С₁-С₄алкил;

X³ представляет водород или С₁-С₄алкил;

ii) пурин формулы

где X⁵ представляет С₁-С₄алкил; или

iii) триазол формулы

где X⁷ и X⁸ являются каждый независимо NH₂, NНСН₃ или N(CH₃)₂.

10. Композиция по п.7, в которой R^1’ является амино или С₁-С₄аминоалкилом.

11. Композиция по любому из пп.1-10, которая дополнительно включает третье соединение-ингибитор ОТ ВИЧ, которое не выбирает тот же самый ВИЧ-1 мутантный штамм или штаммы, как первое соединение-ингибитор ОТ ВИЧ-1 или второе соединение-ингибитор ОТ ВИЧ-1.

12. Композиция по п.11, в которой третьим соединением-ингибитором ОТ ВИЧ является третье соединение-ингибитор ОТ ВИЧ-1, которое не выбирает тот же самый ВИЧ-1 мутантный штамм или штаммы, как первое соединение-ингибитор ОТ ВИЧ-1 или второе соединение-ингибитор ОТ ВИЧ-1.

13. Композиция по любому из пп.11 и 12, в которой третьим соединением-ингибитором ОТ ВИЧ является ингибитор ОТ ВИЧ, который не различает ОТ ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

14. Композиция по п.11, которая включает

а) первое соединение-ингибитор ОТ ВИЧ-1 формулы

где Q представляет -CR³=NOR⁴ или COYR⁵;

Y представляет О;

R¹ представляет галоген;

R² представляет водород или С₁-С₄алкил;

R³ представляет водород;

R⁴ представляет С₃-С₆алкил;

R⁵ представляет С₃-С₇циклоалкил или

где R⁶ представляет линейный или разветвленный С₁-С₆алкил;

R⁷ и R⁸ являются водородом;

b) второе соединение-ингибитор ОТ ВИЧ-1 формулы

где В представляет

i) пиримидин формулы

где X² представляет водород или С₁-С₄алкил;

X³ представляет водород или С₁-С₄алкил;

X⁴ представляет NH₂, NНСН₃ или N(CH₃)₂;

ii) пурин формулы

где Х⁵ представляет С₁-С₄алкил; или

iii) триазол формулы

где Х⁷ и Х⁸ являются каждый независимо водородом, С₁-С₄алкилом, С₁-С₄галогеналкилом, триметилсилилом, ацетилом, С₁-С₆алкоксикарбонилом, С₁-С₆алкилкарбонилом, CONH₂, СОNНСН₃, СОN(СН₃)₂, NH₂, NHCH₃ или N(СН₃)₂;

R^1’ представляет амино или С₁-С₄аминоалкил;

R^2’ и R^3’ представляют каждый независимо силил, тризамещенный одинаковыми или различными фенилом или линейным или разветвленным С₁-С₄алкилом;

с) необязательно третье соединение-ингибитор ОТ ВИЧ, которое не выбирает тот же самый ВИЧ-1 мутантный штамм или штаммы, выбираемые либо первым соединением-ингибитором ОТ ВИЧ-1 а) или вторым соединением-ингибитором ОТ ВИЧ-1 b).

15. Композиция по п.11, которая включает

а) первое соединение-ингибитор ОТ ВИЧ-1 формулы

где R² представляет водород, метил или этил;

R⁵ представляет С₃-С₇циклоалкил или

где R⁶ представляет водород или линейный разветвленный С₃-С₆алкил;

R⁷ и R⁸ являются водородом;

b) второе соединение-ингибитор ОТ ВИЧ-1 формулы

где В представляет

i) пиримидин формулы

где X² представляет водород или С₁-С₄алкил;

X³ представляет водород или С₁-С₄алкил;

ii) пурин формулы

где X⁵ представляет С₁-С₄алкил; или

iii) триазол формулы

где Х⁷ и Х⁸ являются каждый независимо NH₂, NHCH₃, или N(СН₃)₂;

R^1’ представляет амино или С₁-С₄аминоалкил;

R^2’ и R^3’ представляют каждый независимо силил, тризамещенный одинаковыми или различными фенилом или линейным или разветвленным С₁-С₄алкилом;

с) необязательно третье соединение-ингибитор ОТ ВИЧ, которое не выбирает тот же самый ВИЧ-1 мутантный штамм или штаммы, выбираемые либо первым соединением-ингибитором ОТ ВИЧ-1 а) или вторым соединением-ингибитором ОТ ВИЧ-1 b).

16. Композиция по любому из пп.1-15 в качестве активного агента для лечения HIV-1 инфекций.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43