Способ получения производных пиразоло [4,3-d]пиримидин-7- она и промежуточные соединения

 

Предложено три альтернативных способа получения производных пиразоло[3,4-d]пиримидин-7-она общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, где Q представляет О; R¹ представляет Н, низший алкил, азетидинил, -(C₁-С₆алкил)Неt, где Het выбран из пиридила, морфолинила и пиперидинила, или -(C₁-С₆алкил)фенил, причем азетидинил, Het или фенил в двух последних группах необязательно могут быть замещены циано, низшим алкилом, CO₂R⁷; R² представляет низший алкил; R³ представляет низший алкил или циклоалкил; R⁴ представляет галоген, нитро, C(O)R⁸; R⁷ и R⁸ представляют низший алкил. Первый способ включает взаимодействие соединения формулы (II), где Х представляет уходящую группу и R¹, R² и R⁴ являются такими, как они определены выше, с ^-OR³, генерированным из спирта R³OH в присутствии основания или из раствора соли спирта ZOR³ в подходящем растворителе, где R³ является таким, как он определен выше, и Z является катионом щелочного или щелочноземельного металла в присутствии улавливающего агента формулы TOC(O)W, где ОТ является OR³ или ОТ представляет остаток объемного спирта или ненуклеофильного спирта или является остатком спирта, который может быть азеотропно удален во время реакции, и C(O)W является остатком карбоновой кислоты. Второй способ включает взаимодействие соединения формулы (III), где Х представляет уходящую группу и R¹, R² и R⁴ являются такими, как они определены выше, с ^-OR, генерированным, как описано выше, в присутствии охарактеризованного выше улавливающего агента. Третий способ включает взаимодействие соединения формулы (V), где Q и R¹-R⁴ принимают значения, определенные в п.1, в присутствии основания, выбранного из группы, состоящей из пространственно затрудненного основания алкоксида, амида, гидрида, оксида, карбоната, или бикарбоната щелочного или щелочноземельного металла и улавливающего агента, охарактеризованного выше. Технический результат - получение соединений формулы (I), которые являются ингибиторами циклической гуанозин 3',5' -монофосфатфосфодиэстеразы и полезны, например, для лечения дисфункции эрекции у мужчин, с высоким выходом. 3 с. и 4 з.п.ф-лы, 3 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)н

Формула изобретения

1. Способ получения производных пиразоло[3,4-d]пиримидин-7-она общей формулы (I)

или их фармацевтически приемлемых солей, где Q представляет О;

R¹ представляет Н, низший алкил, азетидинил, -(С₁-С₆алкил)Неt, где Het выбран из пиридила, морфолинила и пиперидинила, или -(С₁-С₆алкил)фенил, причем азетидинил, Het или фенил в двух последних группах необязательно могут быть замещены циано, низшим алкилом, CO₂R⁷;

R² представляет низший алкил;

R³ представляет низший алкил или циклоалкил;

R⁴ представляет галоген, нитро, C(O)R⁸;

R⁷ и R⁸ представляют низший алкил,

заключающийся в том, что он включает взаимодействие соединения формулы (II)

где Х представляет уходящую группу и R¹, R² и R⁴ являются такими, как они определены выше, с ^-OR³, генерированным из спирта R³OH в присутствии основания или из раствора соли спирта ZOR³ в подходящем растворителе, где R³ является таким, как он определен выше, и Z является катионом щелочного или щелочноземельного металла в присутствии улавливающего агента формулы

TOC(O)W,

где ОТ является OR³ или ОТ представляет остаток объемного спирта или ненуклеофильного спирта или является остатком спирта, который может быть азеотропно удален во время реакции, и C(O)W является остатком карбоновой кислоты.

2. Способ по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IA)

и соединение формулы (II) представляет собой соединение (IIА)

3. Способ получения соединения общей формулы (I), определенного в п.1, включающий взаимодействие соединения формулы (III)

где X представляет уходящую группу и R¹, R² и R⁴ являются такими, как они определены выше, с ^-OR³, генерированным из спирта R³O в присутствии основания или из раствора соли спирта ZOR³ в подходящем растворителе, где R³ является таким, как он определен выше, и Z является катионом щелочного или щелочноземельного металла в присутствии улавливающего агента формулы

TOC(O)W,

где ОТ является OR³ или ОТ представляет остаток объемного спирта или ненуклеофильного спирта или является остатком спирта, который может быть азеотропно удален во время реакции, и C(O)W является остатком карбоновой кислоты.

4. Способ по п.3, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IA)

и соединение формулы (III) представляет собой соединение (IIIA)

где Х представляет уходящую группу или -OR³, -OR³ представляет СН₃(СН₂)₃О-.

5. Способ по п.4, где Х представляет этокси, улавливающий агент представляет н-бутилацетат и ^-OR³ образуется in situ из карбоната калия в н-бутаноле.

6. Способ получения производных пиразоло[3,4-d]пиримидин-7-она общей формулы (I), охарактеризованных в п.1, заключающийся в том, что он включает взаимодействие соединения формулы (V)

где Q и R¹-R⁴принимают значения, определенные в п.1, в присутствии основания, выбранного из группы, состоящей из пространственно затрудненного основания алкоксида, амида, гидрида, оксида, карбоната, или бикарбоната щелочного или щелочноземельного металла и улавливающего агента формулы

TOC(O)W,

где ОТ является OR³ или ОТ представляет остаток объемного спирта или ненуклеофильного спирта или является остатком спирта, который может быть азеотропно удален во время реакции, и C(O)W является остатком карбоновой кислоты.

7. Способ по п.6, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IA)

и соединение формулы (V) представляет собой соединение (IVA)

где -OR³ представляет СН₃(СН₂)₃О-.

Приоритет по пунктам:

26.03.2001 по пп.1, 2, 3, 4 и 7;

26.04.2001 по п.5;

28.07.2000 по п.6.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84