Иммуномодулятор
Предложено: применение трис-(2-гидроксиэтил)аммониевой соли 2-метилфенилтиоуксусной кислоты, ранее известной как антигемолитическое и антиагрегационное средство, в качестве иммуномодулятора. Изобретение расширяет арсенал средств заявленного назначения. 4 табл.
Изобретение относится к новым биологически активным веществам из класса алканкарбоновых кислот и может быть использовано в медицине и биологии в качестве основы для создания лекарственных препаратов Известен ряд препаратов, модулирующих иммунные реакции. К иммуномодуляторам относятся вещества, специфически воздействующие на клеточную и гуморальную систему иммунитета, избирательно подавляя или стимулируя иммунный ответ.
Гетероциклический иммуномодулятор левамизол (М.Д.Машковский, лекарственные средства, М., Медицина,1986, т.2, стр.169-170) может выполнять функции иммуномодулятора, способного усилить слабую реакцию клеточного иммунитета, ослабить сильную и не действовать на нормальную. Левамизол проявляет дозозависимое воздействие на иммунитет и применять его, например, в качестве иммуностимулятора нужно с осторожностью, так как при превышении доз возможно не иммуностимулирующее, а иммунодепрессивное действие, причем в некоторых случаях от малых доз левамизола. Применение левамизола может вызвать различные побочные явления. Клинические испытания показали, что у 30-40% больных, получающих левамизол, зарегистрированы разнообразные осложнения: головная боль, нарушение сна, аллергические реакции, агранулоцитоз, лейкопения. Современные знания о патогенезе многих заболеваний, связанных с нарушением межклональных взаимоотношений за счет расстройства Тh1/Th2 регуляторных влияний и баланса соответствующих цитокинов выдвигают требования к поиску новых иммуноактивных препаратов. В связи этим представляют интерес препараты, проявляющие при первичном скрининге in vivo на интактных животных, разнонаправленное влияние на интегральные показатели-антителообразование и ГЗТ, оказывающие влияние либо только на гуморальный, либо только на клеточный иммунитет и не оказывающие токсического воздействия на организм. С целью расширения арсенала синтетических средств, обладающих иммуномодулирующими свойствами, предлагается использовать трис-(2-гидроксиэтил)аммониевую соль 2-метилфенилтиоуксусной кислоты в качестве иммуномодулятора. Трис-(2-гидроксиэтил)аммониевая соль 2-метилфенилтиоуксусной кислоты обладает антиоксидантными свойствами ("Клиническая эффективность и безопасность цефалоспориновых антибиотиков производства OOO "АБОЛмед" сб. трудов НИИКИ, АГМУ и МКБ, Новосибирск, 2002, стр.179). Сущность изобретения заключается в том, что были исследованы иммуномодулирующие свойства трис-(2-гидроксиэтил)аммониевой соли 2-метилфенилтиоуксусной кислоты по способности данного соединения влиять на количество ядросодержащих клеток крови у мышей (миелоактивные свойства), на реакцию гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ)-клеточный иммунитет, на спонтанную и митоген-стимулированную пролиферацию спленоцитов у мышей in vitro (антипролиферативные свойства), а также на пролиферацию клеток опухолевой линии (цитостатические свойства). В работе использовали здоровых половозрелых животных мышей - гибридов (CBA
C57BL/6)F1 (CBF1) обоего пола, 8-10 недельного возраста, массой тела 18-20 г. Разброс в группах по исходной массе тела не превышал 
10%. Контрольные и опытные животные одного возраста и получены одновременно из одного питомника ("Рассвет", г. Томск). До и в период эксперимента контрольные и опытные животные содержались в виварии в одинаковых условиях: стандартных пластиковых клетках с мелкой древесной стружкой (не более 10 особей) на стандартном рационе. Все исследования проводились в одно и то же время суток (утром). Данные обрабатывались по непараметрическому критерию U Вилкоксона-Манна-Уитни. Пример 1. Определение миелоактивных свойств. Опытной группе животных соединение вводили в дозе 1/10 LD50 внутрибрюшинно в объеме 0,5 мл ежедневно в течение 7 дней, через 24 часа после последнего введения определяли количество ядросодержащих клеток в периферической крови. Контрольным животным в таком же объеме и режиме вводили растворитель (воду). Критерием оценки миелоактивных свойств является изменение в лейкоцитарной формуле 20%. Результаты выражали в количестве лейкоцитов в одном мл крови и в процентах к соответствующему контролю. Как видно и данных табл.1 соединение достоверно обладает миелостимулирующими свойствами, т.е. существенно более, чем на 20% вызывает увеличение количества лейкоцитов (на 55%). Пример 2. Реакция гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) in vivo. Опытной группе животных соединение вводили в дозе 1/10 LD50) внутрибрюшинно ежедневно в течение 5 дней в объеме 0,5 мл. В день последнего введения соединения мышей сенсибилизировали внутрибрюшинным введением 0,25% ЭБ в объеме 0,5 мл; на 4-е сутки после сенсибилизации вводили разрешающую дозу антигена под подошвенный апоневроз правой задней лапы (50% ЭБ в объеме 50 мкл). В контрлатеральную лапу вводили растворитель в том же объеме. Контрольным животным в таком же объеме и режиме вводили растворитель соединения (воду). Реакцию ГЗТ оценивали по методике локальной ГЗТ (Crowle, 1975). Учет реакции производили через 24 часа после введения разрешающей дозы ЭБ, величину отека оценивали штангенциркулем. Результаты выражали в процентах или абсолютных значениях. Как видно из данных табл.2, трис-(2-гидроксиэтил)аммониевая соль 2-метилфенилтиоуксусной кислоты достоверно подавляет ГЗТ. Пример 3. Спонтанная, Con А- и PWM-индуцированная пролиферация клеток селезенки. Клетки селезенки мышей культивировали в круглодонных планшетах для иммунологических реакций ("Linbro") при +37oС в атмосфере 5% СО2 и 95% воздуха. Абсолютное количество клеток, вносимых в лунку, составляло 200000. Клетки стимулировали митогенами - конканавалиномА (Con A, Sigma) или митогеном лаконоса (PWM, Sigma). Концентрации митогенов подбирались предварительным титрованием и использовались в оптимальной дозе, что составило для Con A 2 мкг/мл, а для PWM-1 мкг/мл. Соединение в трех дозах вносили в лунки одновременно с митогенами. Пролиферативную активность клеток оценивали по включению Н3-тимидина в ДНК делящихся клеток. Метку вносили за 16 час до конца культивирования по 1 мкКи в каждую лунку планшета. Для этого основной раствор Н3-тимидина сначала растворяли в среде RPMI-1640 до концентрации 100 мкКи/мл, а затем по 10 мкл раствора добавляли в каждую лунку планшета. По окончании инкубации клетки собирали на стеклянно-волокнистые фильтры ("Flow Lab") с помощью аппарата Harvester ("Titertek"). Фильтры высушивали и помещали во флаконы для сцинтилляционного счета и радиоактивность подсчитывали в толуольном сцинтилляторе (4 г дифенилоксазола, 0,1 г дифенилоксазолилбензола на 1 л толуола) в жидкостном сцинтилляционном счетчике "Delta" (США). Результаты выражали в имп/мин включенного тимидина на 2105 клеток, представлены средние данные по триплету. Как видно из данных, табл.3, соединение проявляет выраженные дозозависимые ингибирующие свойства на митоген-стимулированную пролиферацию интактных клеток селезенки мышей. Пример 4. Оценка противоопухолевой активности. Проводилась скрининговым методом in vitro на клетках мастоцитомы Р 815. Клетки засевали в концентрации 10103/лунку, инкубировали с соединениями в течение 24 часов, за 6 часов до конца инкубации вносили 1 мкКи Н3-тимидина. По окончании инкубации клетки собирали на стеклянно-волокнистые фильтры ("Flow Lab") с помощью аппарата Harvester ("Titertek). Результаты выражали в имп./мин. Включенного тимидина на 10103 клеток, представлены средние данные по триплету. Как видно из данных табл.4 трис-(2-гидроксиэтил)аммониевая соль 2-метилфенилтиоуксусной кислоты проявляет достоверный антипролиферативный эффект. Оценивая в целом результаты можно отметить, что по свойствам стимулировать лейкопоэз трис-(2-гидроксиэтил)аммониевая соль 2-метилфенилтиоуксусной кислоты может быть отнесена к иммуностимуляторам. А по свойствам подавлять клеточный иммунный ответ, спонтанную и стимулированную пролиферацию клеток in vitro, пролиферацию клеток опухолевой линии in vitro - к иммунодепрессантам. Приведенные примеры иллюстрируют наличие у трис-(2-гидроксиэтил)аммониевой соли 2-метилфенилтиоуксусной кислоты иммуномодулирующих свойств, что позволит в будущем создавать на ее основе лекарственные средства для лечения различных иммунокомпрометированных состояний.Формула изобретения
Применение трис-(2-гидроксиэтил)аммониевой соли 2-метилфенилтиоуксусной кислоты в качестве иммуномодулятора.РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4
Похожие патенты:
Иммуномодулятор // 2224512
Новые ацилированные псевдодипептиды, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции // 2223262
Изобретение относится к N-ацилированным псевдодипептидам, соответствующим общей формуле I в которой R1 и R2 обозначают каждый ацильную группу карбоновой кислоты, имеющей от 2 до 24 атомов углерода, которая может быть насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной, незамещенной или имеющей один или несколько заместителей, выбранных из гидроксила, алкила, групп алкокси, ацилокси, амино, ациламино, ацилтио и C1-C24алкилтио; дескрипторы m, р и q могут принимать значения от 1 до 10; дескриптор n может принимать значения от 0 до 10; X и Y каждый обозначают водород или кислотную группу, выбранную из следующих групп: карбокси-С1-С5-алкил, -СН-[(СН2)mСООН][(СН2)nСООН], где m = 0-5 и n = 0-5, фосфоно-С1-С5-алкил, дигидроксифосфорилокси-С1-С5-алкил, диметоксифосфорил, фосфоно, гидроксисульфонил, гидроксисульфонил-С1-С5-алкил, гидроксисульфонилокси C1-C5-алкил в нейтральной или заряженной форме при условии, что по крайней мере один из заместителей X и Y обозначает определенную выше кислотную группу в нейтральной или заряженной форме, А и В независимо один от другого обозначают атом кислорода, серы или иминогруппу -NH-; и их терапевтически приемлемым солям, способу их получения и фармацевтической композиции, обладающей иммуномодулирующими свойствами, содержащей в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение общей формулы I
Изобретение относится к медицине, в частности к пульмонологии, и касается лечения хронического бронхита в стадии ремиссии
Изобретение относится к новым имидазонафтиридинам формул (I) и (II), в которых А представляет собой =N-CR=CR-CR=, =CR-N=CR-CR=, =CR-CR=N=CR или = CR-CR= CR-N= ; B представляет собой -NR-C(R)2-C(R)2-С(R)2, C(R)2-NR-C(R)2-C(R)2, -C(R)2-C(R)2-NR-C(R)2 или C(R)2-C(R)2-C(R)2-NR, где R - водород, R1 - водород, незамещенный или замещенный С1-20-алкил, С1-20-алкилен-NR3-Q-X-R4, где Q - представляет -СО или -SO2-, Х - простая связь, -О- или -NR3 и R4 - арил, гетероарил, гетероциклил или С1-20-алкил или С2-20-алкенил
Производные аминов // 2221796
Изобретение относится к новым производным амина формулы (I), где R1 представляет карбамоильную группу (которая может иметь один или два заместителя , описанных далее), тиокарбамоильную группу (которая может иметь один или два заместителя , описанных далее), сульфонильную группу (которая имеет один заместитель , описанный далее) или карбонильную группу (которая имеет один заместитель , описанный далее); R2 представляет атом водорода; R3 представляет C1-С10 алкильную группу; W1, W2 и W3, каждый, представляет одинарную связь или C1-C8 алкиленовую группу; Х представляет атом кислорода или атом серы; Y представляет атом кислорода; Q представляет атом серы; Z представляет = СН-группу или атом азота; Ar представляет бензольное или нафталиновое кольцо; L представляет от 1 до 2 заместителей в Ar кольце и каждый заместитель представляет атом водорода, С1-С6 алкильную группу; заместитель представляет (i) C1-С10 алкильную группу, (ii) С3-С10 циклоалкильную группу, (iii) фенильную группу (которая может иметь от 1 до 3 заместителей , описанных далее) и т.д.; заместитель представляет (i) C1-С6 алкильную группу, (ii) C1-С6 галогеналкильную группу, (iii) C1-С6 алкоксильную группу, (iv) атом галогена, (v) гидроксильную группу, (vi) цианогруппу, (vii) нитрогруппу, (viii) алкилендиоксигруппу; или его фармакологически приемлемым солям или эфирам
Способ лечения туберкулеза // 2219939
Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии и иммунологии, и может быть использовано при лечении туберкулеза легких различной степени тяжести
Изобретение относится к способу получения тридекапептида формулы I: H-His-Gly-Val-Ser-Gly-His-Gly-Gln-His-Gly-Val-His-Gly-OH и имеет своей целью упростить процесс и повысить выход целевого продукта, а также к пентапептиду формулы II: X-His(X)-Gly-Val-Ser(Y)-Gly-OH, являющемуся промежуточным соединением в его синтезе
Изобретение относится к медицине и может быть использовано в практике санаторно-курортных и лечебно-профилактических учреждений для больных Лайм-боррелиозом
Колостринин и его применение // 2217152
Иммуномодулятор // 2224512
Жиросвязывающие полимеры // 2222335
Изобретение относится к медицине, в частности к лечению ожирения, к уменьшению поглощения пищевого жира и гипертриглицеридемии
Способ индукции дифференцировки клеток // 2217196
Изобретение относится к медицине, в частности к лечению онкологических заболеваний, и может быть использовано при лечении опухолей различного генеза
Способ снижения веса у собак // 2203556
Композиция для снижения содержания церамидов // 2203047
Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии
Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и касается лечения гемофтальмов
Способ получения раствора дитилина и раствор дитилина для инъекций, полученный этим способом // 2188009
Изобретение относится к получению миорелаксантов кратковременного действия, используемых при интубации трахеи, эндоскопических процедурах, кратковременных операциях, при различных видах наркоза, для устранения судорог при столбняке
Изобретение относится к области ветеринарии, в частности к способам лечения субклинического мастита у животных
Изобретение относится к области медицины и касается средства для лечения инсулиновой резистентности, сахарного диабета, гиперлипидемии и дислипидемии, содержащего новую соль холина янтарнокислый бис(2-гидрокси-N,N,N-триметилэтанаминий), а также способа его получения
