Новые производные имидазолидина, их получение, их применение и содержащие их фармацевтические препараты

 

Изобретение относится к новым производным имидазолидина формулы (I), где W обозначает R¹-A-C(R¹³), Z обозначает кислород, А обозначает простую связь или алкилен, В обозначает двухвалентный остаток из группы (C₁-С₆)-алкилен, фенилен, причем двухвалентный алкиленовый остаток может быть замещенным или незамещенным, Е обозначает R¹⁰CO, R обозначает водород или (C₁-С₈)-алкил, R⁰ обозначает водород, (C₁-C₈)-алкил, в случае необходимости замещенный (С₆-С₁₄)-арил, замещенный гетероарил, R¹ обозначает в случае необходимости замещенный остаток из ряда фенил, тиенил или пиридил, R² обозначает водород или алкил, R³ обозначает водород, алкил, замещенный арил, замещенный гетероарил, R¹¹NH, CONHR⁴, CONHR¹⁵, R⁴ обозначает водород, алкил, который может быть многократно замещен, R⁵ обозначает замещенный арил, R¹⁰ обозначает гидрокси или алкокси, R¹¹ обозначает водород, R^12a-CO, R^12a-O-CO, R^12b-СО, R^12a обозначает алкил, алкенил, циклоалкил, замещенный арил, R^12b обозначает R^12a-NH, R¹³ обозначает водород или алкил, R¹⁵ обозначает R¹⁶-алкил или R¹⁶, R¹⁶ обозначает 6-членный до 24-членный трициклический остаток, который является насыщенным или частично насыщенным и который может быть замещен также одним или более алкилом. Кроме этого, соединения формулы (I) обладают ингибирующей адгезией в отношении клеток U937/VCAM-1 и благодаря этому свойству могут использоваться в качестве активного вещества в фармпрепарате, для терапии или профилактики различных заболеваний. Также изобретение относится к способу получения соединений формулы (I), который заключается в конденсации соединения формулы (II), с соединением формулы (III). 3 с. и 14 з.п. ф-лы, 3 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Производные имидазолидина формулы I где W означает R¹-A-C(R¹³); Z означает кислород; А означает простую связь или (С₁-С₂)-алкилен; В означает двухвалентный остаток из группы (С₁-С₆)-алкилен, (С₂-С₆)-алкенилен, фенилен, фенилен-(С₁-С₃)-алкил, (С₁-С₃)-алкилен-фенил, причем двухвалентный (С₁-С₆)-алкиленовый остаток незамещен или замещен остатком из группы (С₁-С₈)-алкил, (С₂-С₈)-алкенил, в случае необходимости замещенный (С₆-С₁₄)-арил, замещенный в случае необходимости в арильном остатке (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₆)-алкил; Е означает R¹⁰CO; R означает водород, (С₁-С₈)-алкил; R⁰ означает водород, (С₁-С₈)-алкил, в случае необходимости замещенный (С₆-С₁₄)-арил, замещенный в случае необходимости в арильном остатке (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил; в случае необходимости замещенный гетероарил, замещенный в случае необходимости в гетероарильном остатке гетероарил-(С₁-С₈)-алкил; R¹ означает в случае необходимости замещенный остаток из ряда фенил, тиенил и пиридил; R² означает водород или (С₁-С₈)-алкил; R³ означает водород, (С₁-С₈)-алкил, в случае необходимости замещенный (С₆-С₁₄)-арил, замещенный в случае необходимости в арильном остатке (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил; в случае необходимости замещенный гетероарил: R¹¹NH, CONHR⁴, CONHR¹⁵; R⁴ означает водород или (С₁-С₁₀)-алкил, который в случае необходимости может быть одно или многократно замещенным одинаковыми или различными остатками из группы гидрокси-, (С₁-С₈)-алкоксигруппы, R⁵, гидроксикарбонил, моно- или ди-((С₁-С₁₈)-алкил)-аминокарбонил, (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкоксикарбонил,
(С₁-С₈)-алкоксикарбонил, Het-CO; R⁵ означает в случае необходимости замещенный (С₆-С₁₄)-арил, замещенный в случае необходимости в арильном остатке (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил; R¹⁰ означает гидрокси; (С₁-С₈)-алкокси; R¹¹ означает водород, R^12a-CO, R^12a-O-CO, R^12b-CO; R^12a означает(С₁-С₁₈)-алкил, (С₂-С₈)-алкенил, (С₃-С₁₂)-циклоалкил, в случае необходимости замещенный (С₆-С₁₄)-арил, замещенный в случае необходимости в арильном остатке (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил или R¹⁵; R^12b означает R^12a-NH; R¹³ означает водород или (С₁-С₆)-алкил; R¹⁵ означает R¹⁶-(С₁-С₆)-алкил или R¹⁶; R¹⁶ означает 6-членный до 24-членного трициклический остаток, который является насыщенным или частично ненасыщенным и который может быть замещен также одним или более заместителями из группы (С₁-С₄)-алкил; гетероарил является моноциклическим или полициклическим ароматическим остатком с 5 до 14 элементов в кольце, которые содержат 1 или 2 гетероатома из группы O или N в качестве элементов кольца; Het - остаток связанного через атом азота в кольце 5-членного до 10-членного, насыщенного моноциклического или полициклического гетероцикла, который может содержать в кольце один или два одинаковых или различных дополнительных гетероатомов из группы кислород или азот; е и h независимо друг от друга равны 0 или 1;
во всех их стереоизомерных формах и их физиологически приемлемые соли.

2. Соединения формулы I по п.1, где W означает R¹-A-C(R¹³); Z означает кислород; А означает простую связь или метилен; В означает двухвалентный метиленовый или этиленовый остатки, которые могут быть незамещенными или замещенными одним из остатков из группы (С₁-С₈)-алкил, (С₂-С₈)-алкенил, в случае необходимости замещенный (С₆-С₁₄)-арил, замещенный в случае необходимости в арильном остатке (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₆)-алкил; Е означает R¹⁰CO; R означает водород, (С₁-С₈)-алкил; R⁰ означает водород, (С₁-С₈)-алкил, в случае необходимости замещенный (С₆-С₁₄)-арил, замещенный в случае необходимости в арильном остатке (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил; в случае необходимости замещенный гетероарил, замещенный в случае необходимости в гетероарильном остатке гетероарил-(С₁-С₈)-алкил; R¹ означает в случае необходимости замещенный остаток из ряда фенил, тиенил и пиридил; R² означает водород или (С₁-С₈)-алкил; R³ означает водород, (C₁-C₈)-aлкил, в случае необходимости замещенный (С₆-С₁₄)-арил, замещенный в случае необходимости в арильном остатке (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил; в случае необходимости замещенный гетероарил, R¹¹NH, CONHR⁴, CONHR¹⁵; R⁴ означает (С₁-С₈)-алкил, который в случае необходимости может быть одно- или многократно замещенным одинаковыми или различными остатками из группы гидрокси-, (С₁-С₈)-алкоксигруппы, R⁵, гидроксикарбонил, моно- или ди-((С₁-С₁₈)-алкил)-аминокарбонил, (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкоксикарбонил, (С₁-С₈)-алкоксикарбонил, Het-CO; R⁵ означает в случае необходимости замещенный (С₆-С₁₄)-арил, замещенный в случае необходимости в арильном остатке (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил; R¹⁰ означает гидрокси; (С₁-С₈)-алкокси; R¹¹ означает водород, R^12а-CO, R^12а-O-CO, R^12b-CO; R^12а означает (С₁-С₁₈)-алкил, (С₂-С₈)-алкенил, (С₃-С₁₂)-циклоалкил, в случае необходимости замещенный (С₆-С₁₄)-арил, замещенный в случае необходимости в арильном остатке (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-акил или R¹⁵; R^12b означает R^12а-NH; R¹³ означает водород или (С₁-С₆)-алкил; R¹⁵ означает R¹⁶-(С₁-C₆)-алкил или R¹⁶; R¹⁶ означает 6-членный до 14-членного трициклический остаток, который является насыщенным или частично ненасыщенным и который может быть замещен также одним или более заместителями из группы (С₁-С₄)-алкил; Het - остаток связанного через атом азота в кольце 5-членного до 10-членного, насыщенного моноциклического или полициклического гетероцикла, который может содержать в кольце один или два одинаковых или различных дополнительных гетероатомов из группы кислород или азот; е и h независимо друг от друга равны 0 или 1; во всех их стереоизомерных формах и их физиологически приемлемые соли.

3. Соединения формулы I по пп.1 и/или 2, где W означает R¹-A-C(R¹³); Z означает кислород; А означает простую связь или метилен; В означает двухвалентный метиленовый или этиленовый остатки, которые могут быть незамещенными или замещенными одним из остатков из группы (С₁-С₈)-алкил, (С₂-С₈)-алкенил, в случае необходимости замещенный (С₆-С₁₄)-арил, замещенный в случае необходимости в арильном остатке (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₆)-алкил; Е означает R¹⁰CO; R означает водород, (С₁-С₄)-алкил; R⁰ означает (С₁-С₈)-алкил, в случае необходимости замещенный (С₆-C₁₄)-арил, замещенный в случае необходимости в арильном остатке (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил; в случае необходимости замещенный гетероарил, замещенный в случае необходимости в гетероарильном остатке - гетероарил-(C₁-C₈)-алкил; R¹ означает в случае необходимости замещенный остаток из ряда фенил, тиенил и пиридил; R² означает водород или (С₁-С₄)-алкил; R³ означает (С₁-С₈)-алкил, в случае необходимости замещенный (С₆-С₁₄)-арил, замещенный в случае необходимости в арильном остатке (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₄)-алкил; в случае необходимости замещенный гетероарил, R¹¹NH, CONHR⁴, CONHR¹⁵; R⁴ означает (С₁-С₈)-алкил, который в случае необходимости может быть одно- или многократно замещенным одинаковыми или различными остатками из группы гидрокси-, (С₁-С₈)-алкоксигруппы, R⁵, гидроксикарбонил, моно- или ди-((С₁-С₈)-алкил)-аминокарбонил, (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкоксикарбонил, (С₁-С₈)-алкоксикарбонил, Het-CO; R⁵ означает в случае необходимости замещенный (С₆-С₁₄)-арил, замещенный в случае необходимости в арильном остатке (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил; R¹⁰ означает гидрокси, (С₁-С₈)-алкокси; R¹¹ означает R^12a-CO, R^12a-O-CO, R^12b-CO; R^12a означает (С₁-С₁₀)-алкил, (С₂-С₈)-алкенил, (С₃-С₁₂)-циклоалкил, в случае необходимости замещенный (С₆-С₁₄)-арил, замещенный в случае необходимости в арильном остатке (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)алкил или R¹⁵; R^12b означает R^12a-NH; R¹³ означает водород или (С₁-С₄)-алкил; R¹⁵ означает R¹⁶-(С₁-C₃)-алкил или R¹⁶; R¹⁶ означает 7-членный до 12-членного трициклический остаток, который является насыщенным или частично ненасыщенным и который может быть замещен также одним или более заместителями из группы (С₁-С₄)-алкил; Het - остаток связанного через атом азота в кольце 5-членного до 10-членного, насыщенного моноциклического или полициклического гетероцикла, который может содержать в кольце один или два одинаковых или различных дополнительных гетероатомов из группы кислород или азот; е и h независимо друг от друга равны 0 или 1; во всех их стереоизомерных формах и их физиологически приемлемые соли.

4. Соединения формулы I по одному или более пп.1-3, в которой W означает R¹-A-C(R¹³); Z означает кислород; А означает простую связь или метилен; В означает незамещенный метиленовый остаток или замещенный остатком из группы (С₁-С₈)-алкил, (С₂-С₈)-алкенил, в случае необходимости замещенный (С₆-С₁₀)-арил, замещенный в случае необходимости в арильном остатке (С₆-С₁₀)-арил-(С₁-С₄)-алкил; Е означает R¹⁰CO; R означает водород, (С₁-С₄)-алкил; R⁰ означает замещенный в случае необходимости в арильном остатке (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₄)-алкил; замещенный в случае необходимости в гетероарильном остатке гетероарил-(С₁-С₄)-алкил; R¹ означает в случае необходимости замещенный остаток из ряда фенил, тиенил и пиридил; R² означает водород, (С₁-С₄)-алкил; R³ означает незамещенный фенил или нафтил или фенил или нафтил, замещенные одним, двумя или тремя одинаковыми или различными остатками из группы (С₁-С₄)-алкил, или R³ означает пиридил, R¹¹NH, CONHR⁴, CONHR¹⁵; R⁴ означает (С₁-С₈)-алкил, который в случае необходимости может быть одно- или многократно замещенным одинаковыми или различными остатками из группы гидрокси-, (С₁-С₈)-алкоксигруппы, R⁵, гидроксикарбонил, (С₆-С₁₀)-арил-(С₁-С₄)-алкоксикарбонил, (C₁-C₆)-алкоксикарбонил, Het-CO; R⁵ означает в случае необходимости замещенный (С₆-С₁₀)-арил, замещенный в случае необходимости в арильном остатке (С₆-С₁₀)-арил-(С₁-С₄)-алкил; R¹⁰ означает гидрокси; (С₁-С₈)-алкокси; R¹¹ означает R^12a-CO, R^12a-O-CO, R^12b-CO; R^12b означает (С₁-С₁₀)-алкил, (С₂-С₈)-алкенил, (С₃-С₁₂)-циклоалкил, в случае необходимости замещенный (С₆-С₁₄)-арил, замещенный в случае необходимости в арильном остатке (С₆-С₁₄)-арил-(С₁-С₈)-алкил или R; R^12b означает R^12a-NH; R¹³ означает водород или (С₁-С₄)-алкил; R¹⁵ означает R¹⁶-(С₁-С₃)-алкил или R¹⁶; R¹⁶ означает 7-членный до 12-членного трициклический остаток, который является насыщенным или частично ненасыщенным и который может быть замещен также одним или двумя заместителями из группы (С₁-С₄)-алкил; Het - остаток связанного через атом азота в кольце 5-членного до 7-членного, насыщенного моноциклического или полициклического гетероцикла, который может содержать в кольце один или два одинаковых или различных дополнительных гетероатомов из группы кислород или азот; е и h независимо друг от друга равны 0 или 1; во всех их стереоизомерных формах и их физиологически приемлемые соли.

5. Соединения формулы I по одному или более пп.1-4, где В означает незамещенный метиленовый остаток или замещенный (C₁-C₈)-алкильным остатком во всех стереоизомерных формах и их физиологически приемлемые соли.

6. Соединения формулы I по одному или более пп.1-5, где R¹ означает остаток из ряда фенил, тиенил или пиридил, который незамещен или замещен одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями из группы (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкоксигруппа, галоген, аминогруппа, трифторметил, гидроксигруппа, гидрокси-(С₁-С₄)-алкил, метилендиокси-, этилендиоксигруппа, фенил, феноксигруппа, бензил и бензилоксигруппа во всех стереоизомерных формах и их физиологически приемлемые соли.

7. Соединения формулы I по одному или более пп.1-6, где R¹ означает остаток из ряда фенил, 2-тиенил, 3-тиенил, 3-пиридил, 4-пиридил, причем фенил незамещен или замещен одним или двумя одинаковыми или различными заместителями из группы (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкоксигруппа, галоген, трифторметил, гидроксигруппа, гидрокси-(С₁-С₄)-алкил, метилендиокси-, этилендиоксигруппа, фенил, феноксигруппа, бензил и бензилоксигруппа, и все гетероароматические остатки незамещены или замещены одним или двумя одинаковыми или различными заместителями из группы (С₁-С₄)-алкил, (С₁-С₄)-алкоксигруппа, галоген, аминогруппа, трифторметил, гидроксигруппа, гидрокси-(С₁-С₄)-алкил, метилендиокси-, этилендиоксигруппа, фенил, феноксигруппа, бензил и бензилоксигруппа, во всех стереоизомерных формах и их физиологически приемлемые соли.

8. Соединения формулы I по одному или более пп.1-7, где R¹ означает незамещенный остаток из ряда фенил, 2-тиенил, 3-тиенил, 3-пиридил и 4-пиридил во всех стереозомерных формах и их физиологически приемлемые соли.

9. Соединения формулы I по одному или более пп.1-8, где R¹ означает незамещенный остаток из ряда фенил, 2-тиенил, 3-тиенил, 4-пиридил во всех стереоизомерных формах и их физиологически приемлемые соли.

10. Соединения формулы I по одному или более пп.1-9 и/или их физиологически приемлемые соли для применения в качестве лекарственных средств.

11. Соединения формулы I по одному или более пп.1-9 и/или их физиологически приемлемые соли для применения в качестве противовоспалительных средств.

12. Соединения формулы I по одному или более пп.1-9 и/или их физиологически приемлемые соли для применения в терапии или профилактике ревматоидных артритов, воспалительных заболеваний кишечника, системной красной волчанки или воспалительных заболеваний центральной нервной системы.

13. Соединения формулы I по одному или более пп.1-9 и/или их физиологически приемлемые соли для применения в терапии или профилактике астмы или аллергий.

14. Соединения формулы I по одному или более пп.1-9 и/или их физиологически приемлемые соли для применения в терапии или профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, рестеноза или диабета, для предотвращения отторжения трансплантатов, для ингибирования роста опухолей или лечения малярии.

15. Соединения формулы I по одному или более пп.1-9 и/или их физиологически приемлемые соли для применения в качестве ингибиторов адгезии и/или миграции лейкоцитов или в качестве ингибиторов VLA-4-рецепторов.

16. Способ получения соединений формулы I по одному или более пп.1-9, отличающийся тем, что проводят конденсацию фрагментов соединения формулы II

с соединением формулы III

причем в формулах II и III группы W, Z, В, Е, R, R⁰, R² и R³, а также е и h имеют значения как определено в пп.1-9 или также функциональные группы могут находиться в защищенной форме или в форме предшественников и при этом G означает гидроксилкарбонил, (С₁-С₆)-алкоксикарбонил или активированное производное карбоновой кислоты.

17. Фармацевтический препарат, обладающий ингибирующей адгезией в отношении клеток U937/VCAM-1, содержащий активное вещество и фармацевтически приемлемые носители и/или добавки, отличающийся тем, что в качестве активного вещества содержит соединение формулы I по одному или более пп.1-9.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120, Рисунок 121, Рисунок 122, Рисунок 123, Рисунок 124, Рисунок 125, Рисунок 126, Рисунок 127

MM4A - Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 18.09.2006

Извещение опубликовано: 20.12.2007        БИ: 35/2007

---