Фенилимидазолидины, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция

 

Изобретение относится к новым фенилимидазолидинам формулы 1 к способу их получения и к фармацевтическим композициям на их основе. Новые соединения обладают антиандрогенной активностью. 3 с. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл.

\

Изобретение относится к новым фенилмидазолидинам, проявляющим антиандрогенную активность, к способу их получения и к фармкомпозициям на их основе.

В патенте Франции N 2329276 описаны имидазолидины, обладающие антиандрогенной активностью. Однако их активность недостаточно высока.

Предложены новые производные фенилимидазолидинов, активность которых значительно превышает активность известных аналогичных соединений.

Изобретение, в частности, касается фенилимидазолидинов общей формулы (I) где R₁ циано- или нитрогруппа или атом галогена, R₂ трифторметил или атом галогена, группировку -А-В- выбирают из следующих радикалов: где Х представляет собой атом кислорода или серы, а R₃ выбирают из следующих радикалов: атом водорода, алкил или алкенил, содержащие не более 12 атомов углерода, причем указанный выше алкил имеет при необходимости заместитель, выбранный из группы, включающей гидрокси, галоген, меркапто, циано, карбокси, С₁ C₄ алкоксикарбонил, аминокарбонил формулы -СОNR₄R₅, где R₄ и R₅ одинаковые или различные и представляют собой алкил с 1 4 атомами углерода, ацилокси, содержащий не более 7 атомов углерода, 3 6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома кислорода в качестве гетероатома, фенил или фенил, замещенный галогеном, или трифторметилом, или низшей алкоксигруппой,
алкоксиалкил, содержащий до 12 атомов углерода,
Y атом кислорода, или серы, или NH,
за исключением продуктов, в которых группировка -А-В представляет собой радикал

где х атом кислорода, а R₃ атом водорода, и Y представляет собой атом кислорода, или NH, R₂-галоген или трифторметил и R₁-нитрогруппа или атом галогена.

Среди соединений, которым отдается предпочтение в изобретении, можно назвать более конкретно следующие соединения: -4-(5-оксо-2-тиоксо-3,4,4-триметил-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил,
-4-(4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолидинил)-2- (трифторметил)-бензонитрил,
-4-[4,4-диметил-3-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2-тиоксо-1- имидазолидинил]-2-(трифторметил)-бензонитрил,
-3-(3,4-дихлорфенил)-2-тиоксо-1,5,5-триметил-4- имидазолидиндинон,
-1-(4-нитро-3-(трифторметил)-фенил)-3,4,4-триметил-2,5- имидазолидиндион,
-4-[[4,5-дигидро-4,4-диметил-5-оксо-2-(фенилметил)-тио] -IH-имидазол-1-ил]-2-(трифторметил)-бензонитрил)-бензонитрил.

Изобретение относится также к способу получения соединений общей формулы (I), заключающийся в том, что:
в присутствии третичного основания соединение формулы (II)

где R₁, R₂ и Х имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы (III)

где имеет вышеуказанные для R₃, значения, у которого возможные реактивные функции могут быть защищены и, если R₁ представляет собой нитрогруппу или атом галогена и R₂ представляет собой атом галогена или радикал трифторметил, а Х представляет собой атом кислорода, не может представлять собой атом водорода, с получением соединения формулы (IV)

где R₁, R₂, X и R₃ имеют указанные значения, которые при необходимости подвергают, в любом порядке, одной или нескольким из следующих реакций:
а) реакция удаления защитных групп, которые может содержать ;
б) реакции гидролиза группировки >C NH в функцию кетон и, при необходимости, превращению группы >C S в группу >C 0;
в) реакции превращения группы >C 0 в группу >C S при взаимодействии с реактивом Лоуэссона формулы
;
г) реакции воздействия на соединение формулы (IV) где R₃ представляет собой атом водорода и после гидролиза группы >C NH до функции кетона, реактивом формулы Наl , где имеет значения , за исключением значения водорода, а Наl представляет собой атом галогена, с получением соединения формулы (I), где группировка -А-В- представляет радикал

Взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (III) производится предпочтительно в таком органическом растворителе как тетрагидрофуран или дихлорэтан, однако можно также использовать этиловый эфир или изопропиловый эфир.

Работают в присутствии такого третичного основания как триэтиламин или пиридин или метилэтилпиридин.

Реактивными функциями, которые может содержать R₃ и которые иногда могут быть защищены в соединении формулы (III) или (IV), являются гидрокси- или аминофункциями. Для защиты таких функций используют обычные защитные группировки. Можно, например, назвать следующие защитные группировки аминогруппы: трет-бутил, трихлорацетил, хлорацетил, бензгидрил, тритил, формил, бензилоксикарбонил.

В качестве защитной группировки гидроксигруппы можно назвать такие радикалы, как формил, хлорацетил, тетрагидропиранил, триметил, трет-бутил диметилсилил.

Разумеется возможно использование других известных в химии пептидов защитных группировок.

Удаление защитных группировок можно проводить, как указано в патенте N ВF2499995. Предпочтение отдается способу удаления путем кислого гидролиза при помощи кислот, выбранных среди хлористоводородной, бензолсульфоновой или паратолуолсульфоновой, муравьиной или трифторуксусной кислот. Предпочтение отдается хлористоводородной кислоте.

Возможная реакция гидролиза группы >C NH в кетоновую группу также проводится предпочтительно при помощи такой кислоты, как водный раствор хлористоводородной кислоты, например, в режиме дефлегмации.

В случае, если гидролиз группы >C NH в кетоновую группу производится на молекуле, содержащей также группу >C S, то такая группа может превратиться в группу >C 0. Свободная группа ОН, которую может содержать R₃ может в таком случае превратиться в группу SH.

Если хотят превратить две функции >C 0 в две функции >C S, то процесс производят в присутствии избытка реагента Лоуэссона. То же происходит в случае, если исходное соединение содержит функцию >C S и функцию >C 0, так как происходит превращение данной функции >C 0 в функцию >C S.

Зато, если исходное соединение содержит две функции >C 0, то для получения соединения, содержащего только одну функцию >C S, процесс ведут при недостатке реактива Лоуэссона. Получают, как правило, смесь трех соединений, среди которых два включают функцию >C 0 и функцию >C S, а третье две функции >C S. Данные соединения можно разделить обычными методами, например при помощи хроматографии.

Взаимодействие соединений формулы (IV) с реактивом формулы Наl производится в присутствии такого сильного основания как гидрид натрия или калия. Процесс можно производить путем реакции фазового перехода в присутствии таких четвертичных аммониевых солей, как трет-бутиламмоний.

Защитные группировки, которые может содержать заместитель могут быть, например, одной из вышеуказанных защитных групп для R₃. Реакции удаления защитных группировок производятся в указанных условиях.

Пример удаления трет-бутилдиметилсилильной группировки с помощью хлористоводородной кислоты изложен в нижеследующих примерах.

Возможную этерификацию соединений формулы (I), где содержит свободный ОН радикал, проводят в обычных условиях. Можно использовать кислоту или функциональное производное, например ангидрид, такой как уксусный ангидрид, в присутствии такого основания как пиридин.

Этерификацию или превращение в соль соединений формулы (I), где представляет собой группировку СООН, проводят в обычных, известных специалисту, условиях.

Возможное аминирование соединения формулы (1), где содержит СООН-радикал проводится в обычных условиях.

Можно подвергнуть первичный или вторичный амин взаимодействию с функциональным производным, например с симметричным или смешанным ангидридом.

Соединения согласно изобретению обладают интересными фармакологическими свойствами; было отмечено, в частности, что данные соединения ингибируют воздействие андрогенных веществ на периферийные рецепторы.

Представленные в экспериментальной части опыты иллюстрируют такую антиандрогенную активность.

Антиандрогенная активность соединений согласно изобретению позволяет их использовать в качестве средства для лечения аденом и неоплазий предстательной железы, а также для борьбы с доброкачественной гипертрофией простаты.

Данные свойства делают соединения общей формулы (I)также приемлемыми для лечения доброкачественных и злокачественных опухолей, клетки которых содержат в том числе андрогенные рецепторы. Можно особенно назвать раковые заболевания груди, мозга, кожи и яичников, а также рак мочевого пузыря, лимфатической системы, почек, печени.

Соединения общей формулы (I) изобретения могут найти также применение в лечении гирсутизма, акне, себореи, андрогенного облысения, гипертризоза.

Они также могут использоваться в ветеринарии.

Изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей активное начало и фармацевтические добавки, в которой в качестве активного начала используется соединение общей формулы (I) в эффективном количестве.

Более конкретно, в качестве активного начала предпочитают использовать следующие соединения:
-4-(5-оксо-2 тиоксо-3,4,4-триметил-1-имидазолидинил)-2- (трифторметил)-бензонитpил,
-4-(4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксо-1-имидахолидинил)-2- (тифторметил)-бензонитрил,
4-[4,4-диметил-3(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2-тиоксо-1- имидазолидинил]-2-(трифторметил)-бензонитрил,
-3-(3,4-дихлорофенил)-2-тиоксо-1,5,5-триметил-4- имидазолидинон,
1-(4-нитро-3-(трифторметил)-фенил)-3,4,4-триметил- 2,5-имидазолидиндион,
-4-[[4,5-дигидро-4,4-диметил-5-оксо-2-(фенилметил)-тио] -IH-имидазол-А-ил]-2-(трифторметил)-бензонитил.

Такие композиции могут вводиться паpентеральным, оральным, подъязычным, ректальным или топическим путем.

Данные композиции могут быть представлены в виде растворов или впрыскиваемых суспензий, таблеток, пилюль, капсул, сиропов, свечей, мазей, помад и жидких смесей для наружного применения. Такие лекарственные формы получают обычными способами. Активную основу можно соединять обычно со связующим веществом, таким как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло-какао, водные или неводные носители, жиры животного или растительного происхождения, парафиновые производные, диолы, различные увлажняющие вещества, диспергаторы или эмульгаторы, консерванты.

Обычно применяемая доза изменяется в зависимости от пациента. Она, например, может составлять от 10 до 500 мг в день оральным путем.

Следующие пpимеpы иллюстpиpуют изобретение, не ограничивая, однако, его значения.

ПРИМЕР 1.

1-(4-нитpо-3-(трифтометил)фенил)-3,4,4-триметил- 2,5-имидазолидиндион
К суспензии, содержащей 492 мг 50%-ного гидрида натрия в жидком масле и 3 см³ диметилформамида, добавляют при 23 26^oС 3,17 г раствора 1-(3'-трифторметил-4-нитрофенил)-4,4-диметилимидазолин-2,5-диона и 32 см³ диметилформамида, смесь перемешивают в течение 15 мин и добавляют 0,7 см³ раствора метилиодида к 2 cм³ диметилформамида. В течение 25 мин перемешивают при 24 28^oC, затем сливают в 200 г смеси, 1 1, воды со льдом. Смесь экстрагируют эфиром, промывают насыщенной хлоридом натрия водой, высушивают, фильтруют и высушивают досуха при пониженном давлении и получают 3,6 г целевого продукта, т. пл. 116^oC.

Была получена аналитическая проба путем перекристаллизации в изопропиловом спирте с последующим выделением 2,73 г целевого продукта (т. пл. 116^oC).

Анализ для C₁₃H₁₂F₃N₃O₄ 331,25
Рассчитано, C 47,14; H 3,65; F 17,20; N 12,68.

Найдено, C 47,0; H 3,5; F 17,1; N 12,5.

ИК-спектр (CHCl₃)
C=O (1780, 1727 cм^-1)
аромат. соед. (1615, 1596, 1497 cм^-1)
NO₂ (1545, 1357 см^-1)
Пример 2.

5,5-Диметил-1-этил-3-(4-нитро-3-(трифторметил)-фенил)-2,4-имидазолиндион.

Поступает, как в примере 1, исходя из 1 г 1-(3'-трифторметил-4'-нитрофенил)-4,4-диметил-имидазолин-2,5-диона, используя 0,33 см³ этилиодида и 166 мг 50% -ного гидрида натрия в жидком масле. Получают 1,19 г целевого продукта, т.пл. 110 111^o C. Вышеуказанный продукт рекристаллизуется в изопропаноле. Получают 934 мг целевого продукта, Т.пл. 110 111^o C.

Анализ для C₁₄H₁₄F₃N₃O₄=345,28
Рассчитано, C 48,70; H 4,09; F 16,51; N 12,17.

Найдено, C 48,6; H 4,0; F 16,8; N 12,1.

ИК-спектр (CHCl₃)
C=O (1777 cм^-1, 1724 (F))
NO₂ (1545, 1356 cм^-1)
аромат. соед. (1614, 1596, 1497 см^-1)
Пример 3.

5,5-диметил-3-(4-нитро-3-(трифторметил)-фенил-1-пропил-2,4 -имидазолидин-дион
Поступают, как в примере 1, исходя из 1 г 1-(3'-трифторметил-4-нитрофенил)-4,4-диметил-имидазолин-2,5-диона, используя 155 мг 50%-ного гидрида натрия в жидком масле и 0,35 см³ 1-иодпропана. После хроматографии на кремнеземе, элюент: ацетон-метиленхлорид (1 99) получают 1,087 г сырого продукта (Т. пл. 102^o C). После перекристаллизации в изопропаноле выделяют 945 мг целевого продукта (т.пл. 102^o C).

Анализ для C₁₅H₁₆F₃N₃O₄=359,31
Рассчитано, C 50,14; H 4,49; F 15,86; N 11,69.

Найдено, C 50,1; H 4,4; F 15,9; N 11,5.

ИК-спектр (СHCl₃)
C=O (1778, 1724 cм^-1)
NO₂ (1544, 1358 см^-1)
аромат. соед. (1615, 1596, 1497 см^-1)
Пример 4.

5,5-диметил-1-(1-метил-этил)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)-фенил) -2,4-имидазолидинион.

Поступают, как в примере 1, исходя из 1 г 1-(3'-трифторметил-4-нитрофенил)-4,4-диметил-имидазолин-2,5-диона, используя 166 мг 50%-ного гидрида натрия в жидком масле и 0,4 см³ 2-иодпропана в течение 18 ч при 50^o C. После хроматографии на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-ацетон 99 1), получают 685 мг целевого продукта т.пл. 130^oC. Полученный выше продукт перекристаллизуют в изопропаноле и выделяют 661 мг целевого продукта, т.пл. 130^o C.

Анализ для C₁₅H₁₆F₃N₃O₄=359,31
Рассчитано, C 50,14; H 4,49; F 15,86; N 11,69.

Найдено, C 50,1; H 4,4; F 16,2; N 11,6.

ИК-спектр (CHCl₃)
C=O (1779, 1771, 1723 cм^-1)
NO₂ (1544, 1361 cм^-1)
аромат. соед. (1615, 1596, 1497 см^-1)
Пример 5.

5,5-диметил-3-(4-нитро-3-(трифторметил)-фенил)-1-(2-пропенил)-2,4-имидазолидиндион
Поступают, как в примере 1, исходя из 1 г (1-(3'-трифторметил-4-нитрофенил)-4,4-диметил-имидазолин-2,5-диона, используя 166 мг 50%-ного гидрида натрия в жидком масле и 0,35 см³ аллилбромида. После хроматографии на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-ацетон 99 1) получают 1,19 г продукта, который перекристаллизуют в изопропаноле, и выделяют 1,01 г целевого продукта, т.пл. 105^o C.

Анализ для С₁₅H₁₄F₃O₄=357,29
Рассчитано, C 50,42; H 3,95; F 15,95; N 11,76.

Найдено, C 50,4; H 3,8; F 15,8; N 11,7.

ИК-спектр (СHCl₃)
C=O (1779, 1724 cм^-1)
NO₂ (1545, 1358 см^-1)
аромат. соед. (1615, 1596, 1497 см^-1)
CH=CH₂ (1643, 93P cм^-1)
Пример 6.

5,5-диметил-3-(4-нитро-3-(трифторметил)-фенил)-1-метил-фенил -2,4-имидазолидиндион
Поступают, как в примере 1, используя 2 г 1-(3'-трифторметил-4-нитрофенил)-4,4-диметил-имидазолин-2,5-диона, используя 332 мг 50%-ного гидрида натрия в жидком масле и 0,71 см³ бензилбромида. После хроматографии на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-ацетон 99 1) получают 2,375 г целевого продукта, который перекристаллизуют в изопропаноле, и выделяют 2,165 г целевого продукта, т.пл. 99^o C.

Анализ для C₁₉H₁₆N₃F₃O₄=407,3
Рассчитано, C 56,02; H 3,96; F 10,31; N 14,00.

Найдено, C 56,1; H 3,8; F 10,2; N 13,9.

ИК-спектр
С=O (1799 см^-1 (m), 1723 см^-1 (F))
аромат. соед. (1608 см^-1)
+ (1594 см^-1 (m)
NO₂ (1545 cм^-1 (F)) (1497 см^-1)
Пример 7.

4-(4,4-диметил-5-имино-2-оксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил) -бензонитрил
В раствор 2,63 г 2-амино-2-цианопропана и 36 см³ 1,2-дихлорэтана в 0,9 см³ триэтиламина добавляют при 5^o C раствор 6,6 г 4-изоцианата 2-(трифторметил)-бензонитрила, полученного, как указано ниже в "Приготовлении", в 10 см³ дихлорэтана. В течение 16 ч перемешивают при комнатной температуре. Выпаривают досуха и хроматографируют остаток на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-ацетон 85 15), получают 3,54 г целевого продукта, т.пл. 228^o C.

Была получена аналитическая проба путем перекристаллизации 300 мг вышеуказанного продукта в изопропаноле с выделением 267 мг целевого продукта (т. пл. 228^o C).

Анализ для C₁₃H₁₁F₃N₄O 296,25
Рассчитано, С 52,71; H 3,74; F 19,24; N 18,91.

Найдено, C 52,7; H 3,6; F 19,1; N 18,6.

ИК-спектр (Вазелиновое масло)
NH/OH (3340, 3290 cм^-1)
C N 2240 см^-1
C=0 1769 см^-1
C=N 1655 см^-1
аромат. соед. (1606, 1570, 1502 см^-1)
ПРИГОТОВЛЕНИЕ: 4-изоцианат 2-(трифторметил)-бензонитрила.

К 33,6 см³ раствора толуолового фосгена концентрацией 1,93 моль/л, доведенного до 0 5^o C, добавляют, в течение 20 мин, 10 г 4-циано-3-(трифторметил)-анилина, растворенного в 30 см³ этилацетата. В течение 30 мин перемешивают при 0 5^o C, затем доводят до 25^o C. Затем нагревают смесь до температуры дистилляции, возмещая отогнанный объем толуолом, пока температура дистилляции не достигнет 110^o C. Затем хладагент переводят в режим дефлегмации до конца выделения хлористоводородной кислоты (т.е. в течение 4 ч 30 мин). Затем доводят до комнатной температуры, обезвоживают в азотной атмосфере на глауберовой соли флотируемое нерастворимое белое вещество с последующим прополаскиванием 3 раза 10 см³ толуола и выпариванием досуха при пониженном давлении. Заканчивают нагреванием до 60^o C в течение часа, затем создают атмосферу аргона и получают 11,6 г используемого в том же виде на следующей стадии целевого продукта.

ИК-спектр
-N=C=O 2268 см^-1,
-CN 2233 cм^-1.

Пример 8.

4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил
В течение 35 мин нагревают в режиме дефлегмации взвесь 2,76 г полученного в примере 7 продукта и 60 см³ 50%-ной хлористоводородной кислоты. Продукт сливают в 100 г воды и льда и экстрагируют этилацетатом. Затем промывают водой, выпаривают досуха и получают 2,70 г целевого продукта, т. пл. 210^o C.

Была получена аналитическая проба путем перекристаллизации 440 мг вышеуказанного продукта в изопропаноле с выделением 383 мг целевого продукта (т.пл. 210 211^o C).

Анализ для C₁₃H₁₀F₃N₃O₂=297,24
Рассчитано, C 52,53; H 3,39; F 19,17; N 14,14.

Найдено, C 52,4; H 3,2; F 19,4; N 13,9.

ИК-спектр (CHCl₃)
C N 2245 см^-1
C=0 (1788, 1722 см^-1)
аромат. соед. (1610, 1572, 1502 см^-1)
NH (мас) 3340 см^-1
Пример 9.

3-(4-циано-3-(трифторметил)-фенил)-5,5-диметил-2,4-диоксо-1-имидазолидин уксусная кислота
К суспензии, состоящей из 210 мг гидрида натрия (50% в жидком масле) и 3 см³ диметилформамида, добавляют раствор 600 мг продукта, полученного в примере 8, в 6 см³ диметилформамида, в течение 15 мин перемешивают, затем добавляют 290 мг бромуксусной кислоты и перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Снова добавляют 105 мг гидрида натрия и 15 мин спустя 145 мг бромуксусной кислоты. В течение 30 мин перемешивают, затем сливают в раствор, состоящий из 50 см³ воды и 5 см³ 2 н. раствора хлористоводородной кислоты. Экстрагируют эфиром, промывают насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают, фильтруют и выпаривают досуха; получают 1,22 г сырого продукта, который хроматографируют на кремнеземе, элюент: метиленхлоридметанол-уксусная кислота. Получают 367 мг целевого продукта.

ИК-спектр: C N 2238 см^-1.

C=O гидантоин и кислота (1784, 1725, 1710 см^-1)
аромат. соед. (1616, 1580, 1508 см^-1)
УФ-спектр
этанол, 0,1 н. раствор HCl макс. 258 нм =13300; перег. 277 нм e=5000; перег. 285 нм e=2600;
этанол, 0,1 н. раствор NaOH макс. 287 нм e=19100; макс. 342 нм e=1900.

Пример 10.

3-(4-циано-3-(трифторметил)-фенил)-5,5-диметил-2,4-диоксо -1-имидазолидинэтилацетат.

К суспензии, состоящей из 100 мг 50%-ного гидрида натрия в жидком масле и 3 см³ диметилформамида, добавляют 600 мг продукта, полученного в примере 8, растворенного в 6 см³ диметилформамида, в течение 15 мин перемешивают, затем постепенно, не превышая 30^o C, добавляют 0,25 см³ этилбромацетата. В течение 30 мин перемешивают, сливают в 50 г смеси воды со льдом (1 1), добавляют 0,5 г монокалийфосфата и экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают в воде, высушивают и выпаривают досуха и получают 1,1 г сырого продукта, который хроматографируют на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-ацетон (97 3)). Получают 709 мг ожидаемого продукта, т.пл. 152^o C.

Была получена аналитическая проба путем рекристаллизации вышеуказанного продукта в изопропаноле с выделением 667 мг целевого продукта, т.пл. 152^o C.

Анализ для C₁₇H₁₄F₃N₃O₄ 383,33
Рассчитано, C 53, 21; H 4,21; F 14,83; N 10,96.

Найдено, C 53,3; H 4,0; F14,9: N 10,8.

ИК-спектр (CHCl₃)
C N 2225 см^-1
имидазолидин (1786, 1729 см^-1)
CO₂Et 1751 cм^-1
аромат. соед. (1616, 1572, 1505 см^-1).

Пример 11.

4-(5-имино-2-тиоксо-3,4,4-триметил-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил
а) Приготовление изотиоцианата
К раствору, состоящему из 22 см³ дистиллированной воды и 1 см³ тиофосгена, постепенно добавляют 2,23 г 1-трифторметил-4-аминобензонитрила, в течение часа перемешивают, затем экстрагируют трихлорметаном, промывают соленой водой, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении и получают 3 г используемого в том же виде продукта для получения имина.

б) Получение имина
В течение 40 мин перемешивают в режиме дефлегмации 3 г полученного выше продукта вместе с 1,33 см³ 2-метиламино-2-цианопропана, 23 см³ тетрагидрофурана и 0,23 см³ триэтиламина. Остаток (3,07 г) выпаривают досуха и хроматографируют на кремнеземе (элюент: циклогексан-этилацетат (1 - 1), затем метиленхлорид-ацетон (95 5)), получают 2,83 г желаемого продукта, который рекристаллизуют в изопропаноле и получают 2,63 г целевого продукта, т.пл. 173 174^o C.

Анализ для C₁₄H₁₃F₃N₄S=326,35
Рассчитано, C 51,53; H 4,01; F 17,17; N 17,46; S 9,82.

Найдено, C 51,7; H 3,9; F 17,2; N 17,2; S 9,9.

ИК-спектр
C=NH (3308, 16979 см^-1)
C=S + аромат. соед. (1608, 1575, 1505, 1488 см^-1)
C N 2230 см^-1
CF₃=1185 см^-1
Пример 12.

4-(5-оксо-2-тиоксо-3,4,4-триметил-1-имидазолидинил)-2- (трифторметил)-бензонитрил
В течение 1 ч перемешивают в режиме дефлегмации 2,21 г полученного в примере 11 продукта и 44 см³ 50%-ной соляной кислоты. Реакционную среду сливают в 200 г смеси воды со льдом (1 1), экстрагируют метиленхлоридом, промывают насыщенной хлористым натрием водой, высушивают и выпаривают досуха с последующей хроматографией остатка на кремнеземе, элюент: циклогексан-этилацетат 1 1, получают 2,1 г продукта (F=171^o C), который рекристаллизуют и получают 1,99 г целевого продукта, т.пл. 171^o C.

Анализ для C₁₄H₁₂F₃N₃OS=327,33
Рассчитано, C 51,37; H 3,69; F 12,84; N 17,41; S 9,79.

Найдено, C 51,4; H 3,5; F 12,7; N 17,6; S 10,79.

ИК-спектр (СHCl₃)
C=O (1761, 1756 см^-1)
аромат. соед. (1610, 1578, 1505 см^-1)
C N 2230 см^-1
CF₃ 1178 cм^-1
Пример 13.

4-(2,5-дитиоксо-3,4,4-триметил-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил
В течение суток перемешивают в режиме дефлегмации 839 мг продукта, полученного в примере 12, вместе с 518 мг реактива Лоуэссона и 4,7 см³ толуола. Выпаривают досуха при пониженном давлении с выделением 1,36 г продукта, который хроматографируют на кремнеземе, элюент: метиленхлорид-этилацетат (99 1), затем циклогексан-этилацетат (85 15). Получают 783 мг продукта, который рекристаллизуют в изопропаноле с выделением 690 мг целевого продукта, т.пл. 211 212^o C.

Анализ для C₁₄H₁₂F₃N₃S₂=343,40
Рассчитано, C 48,97; H 3,52; F 16,60; N 12,24; S 18,67.

Найдено, C 49,0; H 3,4; F 16,6; N 12,2; S 18,6.

ИК-спектр (CHCl₃)
C N 2230 см^-1
аромат. соед. + конъюгиров. сист. (1612, 1582, 1508 см^-1)
CF₃ 1178 см^-1
Пример 14.

4-(4,4-диметил-5-имино-2-тиоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил) -бензонитрил.

К смеси 2,54 г полученного в примере 11 а) продукта с 20 см³ тетрагидрофурана и 0,2 см³ триэтиламина добавляют 1 г 2-амино-2-цианопропана и 1 см³ тетрагидрофурана с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Затем остаток (3,5 г) выпаривают досуха и хроматографируют на кремнеземе, элюент: этилацетат-циклогексан (7 - 3), затем циклогексанэтилацетат (1 1) и получают 940 мг целевого продукта, из которых 300 мг перекристаллизуют в изопропаноле с выделением 263 мг продукта, т.пл. 296^o C.

Анализ для С₁₃H₁₁F₃N₄S=312,32
Рассчитано, C 50,00; H 3,55; F 18,25; N 17,94; S 10,27.

Найдено, C 49,9; H 3,4; F 18,3; N 17,6; S 10,4.

ИК-спектр (Вазелиновое масло)
ОH/NH 3260 см^-1
C N 2230 см^-1
C=S 1764 см_-1
аромат. соед. + C=C (1612, 1575, 1530, 1501 cм^-1)
Новая порция продукта была получена при замене тетрагидрофурана на 1,2-дихлорэтан.

Целевой нерастворимый продукт выпадает в осадок. Таким образом, получают целевой продукт с 60%-ным выходом реакции.

Пример 15.

4-(4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил
В течение часа перемешивают в режиме дефлегмации 635 мг полученного в примере 14 продукта и 14 см³ разбавленной наполовину хлористоводородной кислоты. Затем охлаждают, добавляют 100 см³ воды и экстрагируют этилацетатом, промывают соленой водой, высушивают и выпаривают досуха и получают 600 мг продукта, который хроматографируют на кремнеземе, элюент: метиленхлорид-ацетон (95 5) и получают 590 мг желаемого продукта (т.пл. 190 191^o C), который рекристаллизуют и выделяют 490 мг целевого продукта, т.пл. 190 191^o C.

Анализ для C₁₃H₁₀F₃N₃OS=313,30
Рассчитано, C 49,84; H 3,22; F 18,19; N 13,41; S 10,23.

Найдено, C 49,6: H 3,1; F 18,4; N 13,2; S 10,0.

ИК-спектр (СHCl₃) C-NH 3430 см^-1
C N 2230 см^-1
C=O 1766 см^-1
конъюгиров. сист. + аромат. соед. (1612, 1578, 1505 см^-1)
Пример 16.

5,5-диметил-3-(4-нитро-3-(трифторметил)-фенил)-1-пентил-2,4-имидазолидиндион
Поступают, как в примере 1, используя первоначально 1 г 1-(3'-трифторметил-4-нитрофенил)-4,4-диметил-имидазолин-2,5-диона, используя 170 мг гидрида натрия и 47 см³ 1-бромопентана, после хроматографии на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-циклогексан (8 2)) получают 1,23 г целевого продукта, который кристаллизуют в изопропаноле с выделением 995 мг продукта, т.пл. 84^o C.

Рассчитано, C 52,71; H 5,20; F 14,71; N 10,85.

Найдено, C 52,8; H 5,1; F 14,8; N 10,7.

ИК-спектр (СHCl₃)
C=O (1778, 1723 см^-1)
NO₂ (1544, 1360 см^-1)
Пример 17.

5,5-диметил-3-(4-нитро-3-(трифторметил)-фенил-1-нонил-2,4- имидазолидиндион
Поступают, как в примере 1, исходя из 1 г 1-(3'-трифторметил-4-нитрофенил)-4,4-диметил-имидазолин-2,5-диона, используя 170 мг 50%-ного гидрида натрия в масле и 0,7 см³ 1-бромнонана. После хроматографии на кремнеземе получают 1,08 г целевого продукта, т.пл. 63^o C.

Анализ для C₂₁H₂₈O₄F₃N₃=443,46
Рассчитано, C 56,87; H 6,36; F 12,85, N 9,48.

Найдено, C 57,0; H 6,5: F 12,8; N 9,5.

ИК-спектр (СHCl₃)
C=O (1788, 1723 см^-1)
NO₂ (1544, 1359 cм^-1)
Пример 18.

4-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил
Поступая, как в примере 1, используя первоначально 300 мг описанного в примере 8 продукта, выделяют 275 мг целевого продукта. Т.пл. 158^o C.

ИК-спектр (CHCl₃): C=O (1780, 1727 см^-1)
аромат. соед. (1615, 1574, 1505 см^-1)
C N 2238 см^-1
Пример 19.

4-(5-тиоксо-2-оксо-3,4,4-триметил-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил (продукт А) 4-(5-оксо-2-тиоксо-3,4,4-триметил-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил (продукт Б) 4-(2,5-дитиоксо-3,4,4-триметил-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил (продукт В).

В течение 9 ч подвергают режиму дефлегмации суспензию, содержащую 230 мг полученного в примере 18 продукта, 1,4 см³ толуола и 78 мг реактива Лоуэссона, доводят ее до комнатной температуры, затем выпаривают досуха. Полученные 330 мг продукта очищают путем хроматографии на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-ацетон 99:1)
Получают по порядку элюирования:
46 мг продукта B (Rf=0,63 т.пл. 170 171^o C), идентичного описанному в примере 13 продукту;
26 мг продукта Б (Rf=0,49 т.пл. 170 171^o C), идентичного описанному в примере 13 продукту;
42 мг продукта А (Rf=0,34 т.пл. 194^o C).

Физический анализ продукта А.

ИК-спектр (CHCl₃): C=O 1760 см^-1; C N 2235 см^-1
аромат. соед: (1615, 1580, 1508 см^-1)
УФ-спектр (в этаноле)
макс 228 нм =19400; 256 нм e=12100; 298 нм e=8600; 390 нм e=70.

Пример 20.

4-(4,5-дигидро-4,4-диметил-2-(метилтио)-5-оксо-1Н-имидазол-1-ил)-2-(трифторметил)-бензонитрил
К суспензии, состоящей из 108 мг 50%-ного гидрида натрия в жидком масле и 1,8 см³ диметилформамида, добавляют раствор 626 мг продукта, описанного в примере 15, в 6 см³ диметилформамида. Затем прополаскивают в 0,3 см³ диметилформамида и перемешивают в течение 10 мин после конца выделения водорода. Затем добавляют по капле 0,19 см³ метилиодида к 1 см³ диметилформамида.

После 45-минутной реакции полученный продукт сливают в 50 г смеси лед-вода, содержащей 0,5 г первичного фосфата калия, и экстрагируют 4 раза эфиром. Органическую фазу промывают в соляной воде, высушивают на сульфате магния и выпаривают досуха. Полученные 668 мг продукта очищают путем хроматографии на кремнеземе (элюент: СH₂Cl₂ этилацетат 95:5).

Получают 640 мг продукта, который снова хроматографируют на кремнеземе (элюент: циклогексан этилацетат 7:3) и получают после извлечения эфиром 507 мг целевого продукта, т.пл. 62^o C.

ИК-спектр
C=O: 1747 см^-1
C=N и аромат. соед: (1614, 1581, 1569, 1503 см^-1)
УФ-спектр (этанол)
макс. 209 нм e=26000
перег. 236 нм e=11500
перег. 264 нм e=8700
Пример 21.

4-[4,5-дигидро-4,4-диметил-5-оксо-2-[(фенилметил)тио] 1H-имидазол-1-ил] -2-(трифторметил)-бензонитрил
К 53 мг гидрида натрия, суспендированного в 0,5 см³ диметилформамида, добавляют в течение 5 мин 313 мг 4-(4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил) -бензонитрила, приготовленного, как указывается в примере 15, растворенного в 3 см³ диметилформамида. В течение 10 мин перемешивают, затем добавляют 0,1 см³ бромбензила и продолжают перемешивание в течение 30 мин. Реакционную среду сливают в воду со льдом, содержащую 500 мг фосфата калия, экстрагируют эфиром, промывают органическую фазу соленой водой, высушивают и выпаривают сольвент. Получают 450 мг сырого продукта, который хроматографируют на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-этилацетат 97,5 2,5), выделяют 316 мг целевого продукта. Rf=0,38.

Анализ
Рассчитано, С 59,54; H 4,0; F 14,12; N 10,41.

Найдено, C 59,6; H 4,0; F 14,1; N 10,2.

ИК спектр (CHCl₃)
C=O: 1746 см^-1
C N: 2236 см^-1
Конъюгированная система
+ аромат. соед. 1614, 1580, 1570, 1503, 1499 cм^-1
Пример 22.

4-[4,4-диметил-3-(2-гидроксиэтил)-5-имино-2-тиоксо-1-имидазолидинил] -2-(трифторметил)-бензонитрил
В течение 30 мин доводят до флегмы раствор, содержащий 2,11 г изотиоцианата, приготовленного на стадии а) в примере 11 вместе с 1,18 г смеси 2-[(2-гидроксиэтил)-амино]-2-метилпропаннитрила и 2,2-диметилоксазолидина (8 - 2) в 20 см³ тетрагидрофурана в присутствии 0,5 см³ триэтиламина. Растворитель выпаривают, остаток хроматографируют на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-ацетон 95 5) и получают 1,26 г сырого целевого продукта и 686 мг N-[4-циано-2(трифторметил)-фенил] -2,2-диметил-3 -оксазолидинкарботиоамида. Все 686 мг продукта растворяют в 10 см³ этилацетата, добавляют 30 см³ циклогексана, сгущают до 4 см³, обезвоживают и высушивают до получения 518 мг добавочного желаемого продукта. Сырой продукт растворяют в 20 см³ изопропанола, сгущают концентрированием до 5 см³, обезвоживают и высушивают. Получают 1,04 г целевого продукта. Т.пл. 181^o C.

Анализ
Рассчитано, C 50,55; H 4,24; F 16,00; N 15,27; S 9,00.

Найдено, C 50,4; H 4,1; F 15,9; N 15,6; S 9,00.

ИК-спектр (CHCl₃)
OH 3630 см^-1.

>=NH 3314, 1677 cм^-1
C N 2230 см^-1
аромат. соед. 1611, 1576, 1504 см^-1.

Приготовление использованного в примере 22 в качестве исходного: 2-[(2-гидроксиэтил)-амино]-2-метилпропаннитрила.

К 8 см³ этаноламина добавляют по капле при 20 30^o C 12,3 см³ ацетонциангидрина. В течение 18 ч перемешивают, затем перегоняют при пониженном давлении и получают 2,3 г смеси, включающей целевой продукт и 2,2-диметилоксазолидин, которую используют в том же виде на следующей стадии.

Пример 23.

4-[4,4-диметил-3-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолидинил] -2-(трифторметил)-бензонитрил (Продукт А) и 4-[4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(2-меркаптоэтил)-1-имидазолидинил]-2-(трифторметил)-бензонитрил (продукт Б).

В течение 10 мин нагревают в режиме дефлегмации 680 мг полученного в примере 22 продукта, разбавленного в 7 см³ воды, в присутствии 7 см³ хлористоводородной кислоты, смесь охлаждают до комнатной температуры, экстрагируют этилацетатом, промывают органическую фазу в соленой воде, высушивают и выпаривают растворитель. После хроматографии остатка на кремнеземе (элюент: циклогексан-этилацетат 1-1) получают 119 мг продукта Б, т.е. производное 2,5-диоксо-3-(2-меркаптоэтил) rf= 0,35 и 569 мг продукта А, т.е. производное 5-оксо-2-тиоксо-3-(2-гидроксиэтил) rf=0,14; Т.пл. 130^o C.

Анализ для C₁₅H₁₄F₃N₃O₂S=357,36
Рассчитано, C 50,42; H 3,95; F 15,95; N 11,76; S 8,97.

Продукт А
Найдено, C 50,7; H 4,0; F 15,7; N 11,5; S 9,1.

Продукт Б
Найдено, C 50,6; H 3,8; F 15,9; N 11,6; S 9,1.

ИК-спектр (CHCl₃)
Продукт А
OH 3626 см^-1
C N 2236 cм^-1
C=O 1763 см^-1
аромат. соед: 1615, 1578, 1504 см^-1
Продукт Б
Отсутствие ОН
C N 2228 см^-1
C=O 1780, 1726 см^-1
аромат. соед. 1615, 1578, 1505 см^-1
Поступая, как указывается в примерах от 1 по 23:
A) используя 4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил, полученный, как указывается в примере 8, и соответствующие реагенты, были получены соединения следующих примеров.

Пример 24.

4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-этил-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил
F=100 101^o C
Анализ для C₁₅H₁₄F₃N₃O₂=325,29
Рассчитано, C 55,39; H 4,34; F 17,52; N 12,92
Найдено, C 55,7; H 4,3; F 17,6; N 12,8.

ИК-спектр (CHCl₃)
C N 2238 см^-1
C=O 1777, 1724 см^-1
аромат. соед. 1617, 1575, 1505 cм^-1
Пример 25.

4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(2-пропенил)-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил
F=109 110^o C
Анализ для C₁₆H₁₄F₃N₃O₂=337,35
Рассчитано, C 56,97; H 4,18; F 16,90; N 12,46.

Найдено, C 57,0; H 4,1; F 16,2; N 12,3.

ИК-спектр (СHCl₃)
C N 2238 см^-1
C=O 1728, 1725 см^-1
HC=CH₂: 1645 см^-1
аромат. соед. 1616, 1575, 1505 см^-1
Пример 26.

4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(фенилметил)-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил
F=98 99^o C
Анализ для C₂₀H₁₆F₃N₃O₂= 387,36
Рассчитано, C 62,01; H 4,16; F 14,71; 10,85.

ИК-спектр (CHCl₃) C-NH 3430 см^-1
C N 2238 см^-1
C=O 1779, 1724 см^-1
аромат. соед: 1615, 1605, 1575, 1504, 1497 см^-1
Пример 27.

4-[4,4-диметил-2,5-диоксо-3-[(4-фторфенил)-метил] -1-имидазолидинил]-2-(трифторметил)-бензонитрил
F=101 102^o C
Анализ для C₂₀H₁₅F₄N₃O₂=405,35
Рассчитано, C 59,26; H 3,73; F 18,75; N 10,37.

Найдено, C 59,1; H 3,5; F 18,9; N 10,3.

ИК-спектр (СHCl₃)
C N 2238 см^-1
C=O 1780, 1724 см^-1
аромат. соед: 1615, 1612, 1505 см^-1
Пример 28.

4-[4,4-диметил-2,5-диоксо-3-[(4-метоксифенил)-метил] -1-имидазолидинил] -2-(трифторметил)-бензонитрил
F=95 96^o C.

Анализ для C₂₁H₁₈F₃N₃O₃=417,39
Рассчитано, C 60,43; H 4,35; F 13,65; N 10,07.

Найдено, C 59,1; H 3,5; F 18,9; N 10,3.

ИК-спектр (CHCl₃)
C N 2238 см^-1
C=O 1778, 1723 см^-1
аромат. соед. 1615, 1584, 1514, 1505 см^-1
Пример 29.

4-[4,4-диметил-2,5-диоксо-3-[[4-[4-трифторметил)-фенил] -метил]-1-имидазолидинил]-2-(трифторметил)-бензонитрил
F89 90^o C
Анализ для C₂₁H₁₅F₆N₃O₂=313,30
Рассчитано, C 55,39; H 3,32; F 25,03; N 9,23.

Найдено, C 55,2; H 3,2; F 25,3; N 9,2.

ИК-спектр (CHCl₃)
C N 2238 см¹
C=O 1615, 1505 см^-1
аромат. соед: 1615, 1505 см^-1
Пример 30.

4-[4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(2-эпоксиметил)-1-имидазолидинил] -2-(трифторметил)-бензонитрил
F=112 113^o C
Анализ для C₁₆H₁₄F₃N₃O₃=353,30
Рассчитано, C 54,39; H 3,99; F 16,13; N 11,89.

Найдено, C 54,7; H 4,0; F 16,1; N 11,8.

ИК-спектр (CHCl₃)
C N 2235 см^-1
C=O 1781, 1725 см^-1
аромат. соед: 1615, 1576, 1505 см^-1
Пример 31.

4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-пропил-1Н-имидазолидинил)- 2-(трифторметил)-бензонитрил.

F=113 114^o C
Анализ для C₁₆H₁₆F₃N₃O₂=339,32
Рассчитано, C 55,64; H 4,75; F 16,80; N 12,38.

Найдено, C 56,7; H 4,7; F 16,7; N 12,2.

ИК-спектр (CHCl₃)
C N 2236 cм^-1
C=O 1778, 1725 см^-1
аромат. соед. 1616, 1505 см^-1
Пример 32.

4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(1-метилэтил)-1-имидазолидинил] -2-(трифторметил)-бензонитрил
F=138 139^o C
Анализ для C₁₆H₁₆F₃N₃O₂=339,32
Рассчитано, C 56,64; H 4,75; F 16,80; N 12,38.

Найдено, C 56,4; H 4,7; F 17,1; N 12,3.

ИК-спектр (СHCl₃)
C N 2236 cм^-1
C=O 1778, 1724 см^-1
аромат. соед. 1616, 1575, 1505 см^-1
Б) Используя 4-(4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолидинил-2-(трифторметил)-бензонитрил, полученный, как указывается в примере 15, и соответствующие реагенты, были получены соединения следующих примеров.

Пример 33.

4-[4,5-дигидро-4,4-диметил-2-(нонилтио)-5-оксо-1Н-имидазол-1-ил] -2-(трифторметил)-бензонитрил
rf=0,35 (элюент: метиленхлорид-этилацетат 97,5 2,5).

Пример 34.

4-[4,5-дигидро-4,4-диметил-2-[(3-гидроксипропил)-тио] -5-оксо 1Н-имидазол-1-ил]-2-(трифторметил)-бензонитрил
rf=0,17 (элюент: метиленхлорид-этилацетат 8 2)
Пример 35.

[[1-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил] -4,5-дигидро-4,4-диметил-5-оксо-1Н-имидазол-2-ил] тио]-этилацетат
rf=0,20 (элюент: циклогексан-этилацетат 65 35).

В) Используя полученный в примере 11 тиоцианат и соответствующие реагенты, были получены следующие соединения.

Пример 36.

4-(4,4-диметил-3-этил-5-имино-2-тиоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил
rf=0,16 (элюент: метиленхлорид-ацетон 95 5).

Пример 37.

4-(4,4-диметил-5-имино-3-пентил-2-тиоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил
rf=0,35 (элюент: этилацетат-циклогексан 8 2).

Г) Используя соответственно 4-(4,4-диметил-3-этил-5-имино-2-тиоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил, полученный, как указывается в примере 36, 4-(4,4-диметил-5-имино-3-пентил-2-тиоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметилбензонитрил), полученный, как указывается в примере 37, и наполовину разбавленную хлористоводородную кислоту, были получены следующие соединения.

Пример 38.

4-(4,4-диметил-3-этил-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил
rf=0,38 (элюент: этилацетат-циклогексан 1 1).

Пример 39.

4-(4,4-диметил-5-оксо-3-пентил-2-тиоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил
Т.пл.78^o C, rf=0,66 (элюент: этилацетат-циклогексан 8 2).

Д) Используя, полученный, как указывается в примере 20, 4-(4,5-дигидро-4,4-диметил-2-(метилтио)-5-оксо-1Н-имидазол-1-ил)-2-(трифторметил)-бензонитрил и полученный, как указывается в примере 21, 4-[4,5-дигидро-4,4-диметил-5-оксо-2-[(фенил-метил)-тио]-1H-имидазол -1-ил]-2-(трифторметил)-бензонитрил и реагент Лоуэссона, были получены следующие соединения.

Пример 40.

4-[4,5-дигидро-4,4-диметил-2-(метилтио)-5-тиоксо-1Н-имидазол-1-ил] -2-(трифторметил)-бензонитрил
rf=0,36 (элюент: метиленхлорид-этилацетат 97,5 2,5).

Пример 41.

4-[4,5-дигидро-4,4-диметил-2-[(фенилметил)-тио] -5-тиоксо-1Н- имидазол-1-ил]-2-(трифторметил)-бензонитрил
rf=0,62 (элюент: метиленхлорид-этилацетат 98 2).

Пример 42.

3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил] -5,5-диметил-2,4-диоксо-N-метил-N-(1-метилэтил)-1-имидазолидин ацетамид
К 235 мг приготовленной, как указывается в примере 9, 3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил] -5,5-диметил-2,4-диоксо-1 -имидазолидинуксусной кислоты, находящейся в суспензии в 4 см³ метиленхлорида, добавляют 0,1 см³ N-метил-морфолина. Полученный раствор охлаждают до -10^o C, по капле добавляют 0,1 см³ хлорформиата изобутила и в течение 25 мин перемешивают при температуре -10^o C. Затем добавляют 0,15 см³ N-метил-N-изопропиламина, выдерживают около 40 мин до достижения комнатной температуры, добавляют 5 см³ водного насыщенного раствора бикарбоната натрия, перемешивают 30 мин, экстрагируют метиленхлоридом, промывают органическую фазу в воде, высушивают и выпаривают растворитель при пониженном давлении. После хроматографии на кремнеземе получают 147 мг целевого продукта.

ИК-спектр (CHCl₃)
C N 2236 см^-1
C=O 1661 см^-1
аромат. соед. 1615, 1575, 1505 cм^-1
Пример 43.

4-[4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(2-гидроксиэтил)-1-имидазолидинил] -2-(трифторметил)-бензонитрил
а) Конденсация
Поступают, как в примере 9, исходя из 900 мг полученного в примере 8 продукта и 1,91 г 2-бромоэтанол-трет-бутилдиметилсилилэфира. Получают 1 г производного силилоксиэфира. Т. пл. 86 87^o C, после хроматографии на кремнеземе (элюент: циклогексан-этилацетат 7 3).

б) Расщепление
К 380 мг полученного на предыдущей стадии продукта, растворенного в 4 см³ метанола и 1 см³ метиленхлорида, добавляют 1 см³ 2 н. хлористоводородной кислоты. Перемешивают 40 мин при комнатной температуре, сливают в 15 см³ воды, экстрагируют метиленхлоридом, промывают в воде, высушивают и выпаривают растворитель. Остаток очищают путем хроматографии на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-этилацетат 7 -3), rf=0,9, кристаллизуют в эфире с выделением 270 мг целевого продукта после кристаллизации в изопропаноле, т.пл.109 110^o C.

Анализ
Рассчитано, C 52,79; H 4,23; F 16,70; N 12,31.

Найдено, C 52,5; H 4,2; F 16,7; N 12,1.

Поступая таким же образом, используя в качестве исходного 2-бромпропанол-трет-бутилдиметилсилилэфир, получают следующий продукт.

Пример 44
4-[4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(3-гидроксипропил)-1- имидазолидинил] -2-(трифторметил)-бензонитрил
Т.пл.131 132^o C. Rf=0,13 (элюент: CH₂C₂-AcOEt 75 - 25).

Пример 45.

4-[3-[2-(ацетилокси)-этил] -4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-(трифторметил)-бензонитрил
При комнатной температуре перемешивают в течение 30 мин 215 мг полученного в примере 43 продукта, 15 мг 4-диметиламинопиридина, 1 см³ пиридина и 0,5 см³ уксусного ангидрида. Реакционную среду сливают в 20 см³ водного, насыщенного бикарбонатом натрия раствора, перемешивают 20 мин, экстрагируют этилацетатом, промывают в воде, выпаривают досуха. Пиридин и остаточную уксусную кислоту удаляют путем перегонки, остаток очищают хроматографией на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-этилацетат 65 35), полученный остаток извлекают изопропанолом, частично концентрируют, охлаждают льдом, обезвоживают и получают после сушки 210 мг целевого продукта.

Т.пл. 99 100^o C.

Анализ
Рассчитано, С 53,27; H 4,21; F 14,87; N 10,96.

Найдено, C 53,5; H 4,3; F 15,2; N 10,9.

Поступая, как в предыдущих примерах, были получены следующие соединения.

Пример 46.

4-[4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(5-гидроксипентил)-1-имидазолидинил] -2-(трифторметил)-бензонитрил
Т.пл. 101 102^o C.

Пример 47.

4-[4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(2-метоксиэтил)-1-имидазолидинил] -2-(трифторметил)-бензонитрил
Т.пл. 68 69^o C.

Пример 48.

4-[4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(цианометил)-1-имидазолидинил]-2-(трифторметил)-бензонитрил
Т.пл. 186 187^o C.

Пример 49.

4-[4,4-диметил-2,5-диоксо-3-[(1,3-диоксалан-2-ил)-метил]-1-имидазолидинил]-2-(трифторметил)-бензонитрил
Т.пл. 135 136^o C.

Пример 50.

4-[4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(2-хлорэтил)-1-имидазолидинил]-(трифторметил)-бензонитрил
Т.пл. 120 121^o C.

Пример 51.

1-(3,4-дихлорфенил)-5-имино-3,4,4-триметил-2-имидазолидин тион
В течение 16 ч нагревают в режиме дефлегмации 2,4 г изоцианата 3,4-дихлорфенила и 1,3 см³ 2-метиламиноцианопропана в 23 см³ тетрагидрофурана в присутствии 0,23 см³ триэтиламина. Растворитель удаляют при пониженном давлении и очищают остаток путем хроматографии на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-ацетон 96 4, затем этилацетат-циклогексан 1 1). После кристаллизации в эфире получают 2,54 г целевого продукта. Т.пл. 133^o C.

Пример 52.

3-(3,4-дихлорфенил)-2-тиоксо-1,5,5-триметил-4-имидазолидинон
В течение 45 мин нагревают в режиме дефлегмации 1,88 г полученного в примере 51 продукта, находящегося в суспензии в 14 см³ 6 н. раствора хлористоводородной кислоты, затем снова добавляют 14 см³ 6 н. хлористоводородной кислоты и продолжают нагревание в течение 2 ч. После нового добавления 4 см³ 6 н. раствора хлористоводородной кислоты и нагревания в режиме дефлегмации в течение 1 ч 30 мин и доведения до комнатной температуры, добавляют 100 г льда и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, высушивают и выпаривают растворитель. После хроматографии на кремнеземе (элюент: циклогексан-этилацетат 1 1) получают 1,84 г целевого продукта. После кристаллизации в изопропаноле, т.пл. 129^o C.

Анализ для C₁₂H₁₂Cl₂N₂O=3303,21
Рассчитано, C 47,54; H 3,99; Cl 23,38; N 9,24; S 10,57.

Найдено, C 47,5; H 3,8; Cl 23,2; N 9,3; S 10,5.

ИК-спектр (СHCl₃)
C=O 1753 см^-1
C=S и аромат. соед. 1595, 1570, 1496 cм^-1
Поступая, как в предыдущих примерах, используя соответствующие продукты и реагенты, были получены следующие соединения.

Пример 53.

3-(3,4-дихлорфенил)-3,5-дигидро-5,5-диметил-2-(метилтио) 4Н-имидазол-4-он
Т.пл. 110^o C
Пример 54.

1-(3,4-дихлорфенил)-3,4,4-триметил-2,5-имидазолидин дитион
Т.пл. 146^o C
Пример 55.

1-[4-хлоро-3-(трифторметил)-фенил]-4,4-диметил-2-тиоксо-5-имидазолидинон
Т.пл.176^o C.

Пример 56. 1-[4-хлор-3-(трифторметил)-фенил]-4,4-диметил-5-имино-2-имидазолидинтион
Т.пл.173 174^o C.

Пример 57.

3-(3,4-дихлорфенил)-3,5-дигидро-5,5-диметил-2-[(фенилметил)-тио]-4-имидазол-4-он
ИК спектр (СHCl₃)
C=O 1736 см^-1
C=N и аромат. соед. 1578, 1496 см^-1
Пример 58.

Была изготовлена таблетка следующей композиции, мг:
4-(5-оксо-2-тиоксо-3,4,4-триметил-1-имидазолинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил - 100
Эксципипиент в достаточном количестве для таблетки в законченном виде - 300
(Состав эксципиента: лактоза, крахмал, тальк, стеарат магния).

Фармакологическое изучение продуктов изобретения
1) Изучение сродства продуктов изобретения к андрогенному рецептору
Андрогенный рецептор
У крыс самцов вида Спрейг Доулей EOPS (Свободн. от специфич. патогенных организмов), весом 180 200 г, которых предварительно кастрировали за сутки и умертвили, извлекают простату, взвешивают и гомогенизируют с помощью гомогенизатора Поттера со стеклянными сосудами и смесителем, при 0^o C, в буферном растворе (марки Трис, с 10 ммоль/л; сахароза, с=0,25 моль/г; ФМСФ (фенилметансульфонилфторид), С= 0,1 ммоль/л, молибдат натрия, с=20 ммоль/л, HCl pH 7,4; к которому добавляют по мере требования раствор DTT (DL-дитиотрейтол), из расчета 1 г ткани на 8 мл буферного раствора.

Затем гомогенат ультрацентрифугируют 45 мин при температуре 0^o C и при нагрузке в 105000₉. Аликвотные пробы полученной легкой фракции (цитозоля) подвергают инкубации в течение 30 мин и 24 ч при 0^o C и при постоянной концентрации (Т) насыщенного тритием тестостерона в присутствии возрастающих концентраций (от 0 до 250010^-9 моль/л) либо "холодного" тестостерона, либо подлежащих проверке продуктов. Концентрацию связанного насыщенного тритием тестостерона (В), измеряют в каждой инкубированной пробе путем адсорбции на угле-декстране.

Расчет относительного связывающего сродства (ОСС).

Для этой цели составляют следующие 2 кривые: кривую зависимости процента связанного насыщенного тритием гормона В/Т от логарифма концентрации холодного контрольного гормона и кривую В/Т в зависимости от логарифма концентрации исследуемого холодного продукта. Затем определяют прямую уравнения I₅₀=(B/T_макс+B/T_мин)/2.

B/T_макс= связанного насыщенного тритием гормона при инкубации данного гормона с концентрацией (Т).

B/T_мин= связанного насыщенного тритием гормона при инкубации данного гормона с концентрацией (Т) в присутствии большого избытка холодного гормона (250010^-9 моль/л).

Пересечения прямой I₅₀ и кривых позволяют определить концентрации контрольного холодного гормона (СН) и исследуемого холодного продукта (СХ), ингибирующие на 50% связь насыщенного тритием гормона с рецептором. Относительное связывающее сродство (ОСС) исследуемого продукта определяется уравнением ОСС=100 (СН)/(CX).

Были получены следующие, выраженные в ОСС, результаты (см. таблицу).

Контрольный продукт (Тестостерон): 100
2) Определение путем дозировки орнитиндекарбоксилазы андрогенной или антиандрогенной активности продуктов изобретения
Протокол проведения опыта
Мышам самцам породы СУИСС (SWISS) 6-месячного возраста, кастрированным за сутки, вводят оральным путем исследуемые соединения (0,5%-ная метилцеллюлоза в суспензии) одновременно с подкожной инъекцией 3 мг/кг тестостеронпропионата (раствора в среде кунжутного масла, содержащего 5% бензилового спирта) для определения антиандрогенной активности изучаемого продукта. Содействующая (агонистическая) активность определяется в отсутствии тестостеронпропионата.

Исследуемые соединения, а также тестостеронпропионат вводят в объеме 10 мм/кг.

16 ч после введения соединений подопытных животных умерщвляют, извлекают у них почки, которые гомогенизируют при 0^o C посредством тефлон-стеклянной мельницы в 10 объемах буферного раствора Трис-HCl, с=50 ммоль/л (рН 7,4), содержащего пиридоксальфосфат, с=250 моль/л, ЭДТА (этилендиаминтетрауксусную кислоту), с=0,1 ммоль/л и дитиотрейтол, с=5 ммоль/л. Затем гомогенат центрифугируют с нагрузкой в 105000₉ в течение 45 мин.

Принцип дозировки
При температуре 37^o C почечная орнитин-декарбоксилаза преобразует изотопную смесь холодного орнитина и насыщенного тритием орнитина в холодный путресцин и в насыщенный тритием путресцин.

Путресцин затем собирают на избирательной ионообменной бумаге. После сушки избыток не преобразованного насыщенного тритием и холодного орнитина удаляют тремя промывками нашатырным спиртом, с=0,1 моль/л. Бумагу высушивают, затем измеряют радиоактивность после добавки сцинтилляционного продукта (Акуалайта Aqualite).

Результаты выражают в фмоль (10^-15 моль) образовавшегося насыщенного тритием путресцина/ч/мг протеин.

Получают следующие результаты:
Продукт в примере 11: Антагонизм (РО) 3 мг/кг: 83%
Продукт в примере 12: Антагонизм (РО) 0,1 мг/кг: 12% 0,3 мг/кг 36% 1 мг/кг 68% 3 мг/кг 94% 10 мг/кг 99% Агонизм (PO) 10 мг/кг 0%
Продукт в примере 14: Антагонизм (РО) 3 мг/кг 87%
Продукт в примере 15: Антагонизм (РО) 0,3 мг/кг 4% 1 мг/кг 82%
Вышеописываемые опыты показали, что продукты изобретения обладают мощной антиандрогенной активностью и лишены агонистической активности.

Формула изобретения

1. Фенилимидазолидины общей формулы I

где R₁ циано или нитрогруппа, атом галогена;
R₂ трифторметил или атом галогена;
-А В выбирают из следующих радикалов:

где X атом кислорода или серы;
R₃ атом водорода, алкил или алкенил, содержащие не более 12 атомов углерода, указанный выше алкил, имеющий при необходимости заместитель, выбранный из группы, включающей гидрокси, галоген, меркапто, циано, карбокси, С₁ С₄-алкоксикарбонил, аминокарбонил формулы
-CONR₄R₅,
где R₄ и R₅ одинаковые или различные, С₂ - С₄-алкил, ацилокси, содержащий не более 7 атомов углерода, 3 - 6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома кислорода в качестве гетероатома, фенил или фенил, замещенный галогеном, или трифторметилом, или низшей алкоксигруппой; алкоксиалкил, содержащий до 12 атомов углерода;
Y атом кислорода, или серы, или NH за исключением продуктов, в которых группировка -А В представляет собой радикал

где X атом кислорода;
R₃ атом водорода;
Y атом кислорода илиNH;
R₂ галоген или трифторметил;
R₁ нитрогруппа или атом галогена,
обладающие антиандрогенной активностью.

2. Фенилимидазолидины общей формулы I по п. 1, отличающиеся тем, что Y - атом кислорода за исключением соединений, где группировка -А В радикал формулы

где X атом кислорода;
R₃ атом водорода;
R₂ атом галогена или трифторметил, а R₁ нитрогруппа или атом галогена.

3. Фенилимидазолидины общей формулы I по п. 1 или 2, отличающиеся тем, что группировка -А В радикал формулы

где X атом серы;
R₃ имеет значение, указанное в п.1.

4. Фенилимидазолидины общей формулы по любому из пп. 1 3, отличающиеся тем, что R₁ цианогруппа или атом галогена.

5. Фенилимидазолидины общей формулы I по п. 4, отличающиеся тем, что R₁ атом хлора.

6. Фенилимидазолидины общей формулы I по п. 1 или 2, отличающиеся тем, что группировка -А В радикал формулы

или

где R₃ алкил, содержащий не более 4 атомов углерода.

7. Фенилимидазолидины общей формулы I по любому из пп.1 4, отличающиеся тем, что они представляют собой 4-(5-оксо-2-тиоксо3,4,4-триметил-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)- бензонитрил, 4-(4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолидинил)-2- (трифторметил)-бензонитрил, 4-[4,4-диметил-3- (2-гидроксиэтил)-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолидинил] - 2-(трифторметил)-бензонитрил, 3-(3,4-дихлорфенил)- 2-тиоксо-1,5,5-триметил-4-имидазолидинон.

8. Фенилимидазолидины общей формулы I по любому из пп. 1,2 и 6, отличающиеся тем, что они представляют собой 1-[4-нитро-3-(трифторметил)-фенил] -3,4,4-триметил-2,5-имидазолидинон.

9. Способ получения фенилимидазолидинов общей формулы I, определенной в п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы II

где R₁, R₂ и X имеют значения, указанные в п. 1,
подвергают взаимодействию в присутствии третичного азотистого основания с соединением формулы III

где имеет указанные в п.1 значения для R₃, у которого возможные реактивные функции могут содержать защитные группировки и, если R₁ нитрогруппа или атом галогена и R₂ атом галогена или радикал трифторметил, а X атом кислорода, не может представлять собой атом водорода,
с получением соединения формулы IV

где R₁, R₂, X и имеют указанные значения,
соединение формулы IV подвергают при необходимости в любом порядке одной или нескольким из следующих реакций: реакции удаления защитных группировок, которые могут содержать реакции гидролиза группировки в функцию кетон и при необходимости превращению группы в группу реакции превращения группы в группу при взаимодействии с реактивом формулы

реакции воздействия на соединение формулы IV, где атом водорода, после гидролиза группы в функцию кетон, реактивом формулы где имеет значение R₃ за исключением водорода, а Hal атом галогена, с получением соединения формулы I, где группировка -А В радикал формулы

где имеет указанные значения.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая антиандрогенной активностью, содержащая активный компонент и фармацевтически приемлемые добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента содержит фенилимидазолидин общей формулы I, описанной в п. 1, в фармацевтически эффективном количестве.

РИСУНКИ

Рисунок 1

RH4A - Выдача дубликата патента Российской Федерации на изобретение

Дата выдачи дубликата: 09.09.2004

Наименование лица, которому выдан дубликат:
ООО "Юридическая фирма Городисский и Партнеры", пат. пов. Л.Н. Кирюшина

Извещение опубликовано: 10.10.2004        БИ: 28/2004

MM4A - Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 09.01.2007

Извещение опубликовано: 20.08.2010        БИ: 23/2010

---