Пиперазиновые производные, способ их получения и содержащая их композиция
Описываются новые пиперазиновые производные формулы I, где n обозначает 2, 3, 4, 5 или 6; Х обозначает О или S; Ar обозначает фенил, пиридил, пиримидинил, бензотиазолил, необязательно замещенные одним или несколькими радикалами, выбранными из ряда, включающего С1-С6алкоксигруппу; галоген; фенокси; фенил-С1-С6алкоксигруппу, где фенил необязательно замещен галогеном, и 1-С6алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами галогена; i обозначает 0; а также их сольваты и аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми основаниями или кислотами, способ их получения и гипогликемическая и гиполипидемическая фармацевтическая композиция. Данные соединения и/или композиция могут применяться для лечения патологий, связанных с синдромом устойчивости к инсулину. 3 с. и 5 з.п.ф-лы, 4 табл.
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/62/621464.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/62/621465.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/62/621466.gif)
где заместитель Z находится в параположении относительно этой же цепи. Последняя группа предпочтительных соединений состоит из соединений формулы I, в которых группа -СН2-СООН расположена в параположении на фенильной группе относительно цепи
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/62/621467.gif)
Изобретение также относится к двум способам получения соединений формулы I. Согласно первому способу ароматическое соединение формулы II:
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/62/621468.gif)
в котором Z, Х и i имеют значения, указанные выше для формулы I, и Р1, обозначает защитную группу для карбоксильной функциональной группы, подвергают взаимодействию с пиперазином формулы III:
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/62/621469.gif)
в котором n и Аr имеют значения, указанные выше для формулы I, и Grp1 обозначает уходящую группу. Из защитных групп карбоксильных функциональных групп могут применяться группы, описанные в целом в "Protective Groups in Organic Synthesis", Green T. W. и Wuts P.G.M., изд. John Wiley and Sons, 1991 и в "Protective Groups", Kocienski P. J. , 1994, Georg Thieme Verlag. В качестве примера можно рассматривать защиту карбоксильной функциональной группы в форме сложного эфира: в этом случае Р1 обозначает C1-С6алкил. В качестве примера Grp1-группы могут быть выбраны атом галогена (например, хлора или брома), С6-С10арилсульфонилоксигруппа, в которой арильная группа необязательно замещена одной или несколькими С1-С6алкильными группами или С1-С6алкилсульфонилоксигруппами, в которых алкильная группа необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена. Условия проведения взаимодействия соединения формулы II с пиперазином формулы III могут быть легко определены специалистом в данной области, эта реакция представляет собой нуклеофильное замещение. Взаимодействие соединения формулы II с пиперазином формулы III предпочтительно проводят в полярном апротонном растворителе в присутствии основания. Примерами пригодных растворителей являются ацетонитрил, диметилформамид, ацетон, диметилсульфоксид и галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан или дихлорэтан. В качестве наиболее предпочтительного основания может применяться карбонат калия. Согласно предпочтительному варианту осуществления взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы III проводят при температуре от 50 до 120oС, например при температуре дефлегмации ацетонитрила, если последний выбран в качестве растворителя, в присутствии йодида щелочного металла, такого как йодид калия. Количество йодида калия, которое следует применять, варьируется и зависит в основном от природы реактантов, природы растворителя и температуры реакции. Обычно достаточно использовать каталитическое количество йодида калия (менее 1 молярного эквивалента относительно соединения формулы II). Взаимодействие соединения формулы II и соединения формулы III является стехиометрическим. Однако можно проводить реакцию в присутствии небольшого избытка пиперазина формулы III таким образом, чтобы молярное соотношение соединения формулы III и соединения формулы II, как правило, находилось в диапазоне от 1 до 1,2. В результате взаимодействия соединения формулы II с пиперазином формулы III получают соединение формулы IV:
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/62/621470.gif)
в котором Р1, X, Z, i, n и Аr имеют указанные выше значения, это соединение превращают в соединение формулы I путем удаления защитной группы карбоксильной функциональной группы. Методы удаления защитных групп соответствуют методам, обычно применяемым в данной области. Например, они описаны в "Protective Groups in Organic Synthesis", Green T. W. и Wuts P.G.M., изд. John Wiley and Sons, 1991 и в "Protective Groups", Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. Когда Р1 обозначает С1-С6алкил, удаление защитной группы может включать омыление сложноэфирной функциональной группы, например, под действием разбавленного раствора гидроксида натрия. Соединения формулы II обычно имеются в продаже или могут быть легко получены с помощью известных методов. Соединения формулы III могут быть получены взаимодействием пиперазина формулы V:
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/62/621471.gif)
в котором Аr имеет указанные выше значения, с соединением формулы VIII:
Grp1 - (CH2)n-T VIII
где Grp1 имеет указанные выше значения и Т обозначает уходящую группу, идентичную Grp1 или отличную от нее и предпочтительно являющуюся более хорошим донором протонов, чем Grp1. Специалисту в данной области должно быть очевидно, в частности, что уходящая группа приобретает повышенную лабильность в качестве соответствующего фрагмента, несущего отрицательный заряд, в результате гетеролитического расщепления связи, приводящему к увеличению стабильности. В данном конкретном случае Т- должна быть более стабильной, чем Grp1 - для того, чтобы Т была более хорошим донором протонов, чем Grp1. Согласно альтернативному предпочтительному варианту осуществления изобретения Grp1 обозначает атом хлора и Т обозначает атом брома. Взаимодействие соединения формулы V с соединением формулы VIII предпочтительно проводят в полярном апротонном растворителе, выбранном из указанных выше растворителей, при температуре от 15 до 80oС, предпочтительно от 15 до 35oС, например при комнатной температуре (20-25oС). В качестве растворителя предпочтительным является диметилформамид. Реакцию между пиперазином формулы V и соединением формулы VIII предпочтительно проводят в присутствии основания, такого как карбонат калия. Другой способ получения соединений формулы I предусматривает взаимодействие пиперазина формулы V
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/62/621472.gif)
в котором Аr имеет значения, указанные выше для формулы I, с карбоксильным производным формулы VI
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/62/621473.gif)
в котором n, X, Z и i имеют значения, указанные выше для формулы I, Р2 обозначает защитную группу карбоксильной функциональной группы и Grp2 обозначает уходящую группу. Р2 может иметь любое из значений, указанных выше для P1, так же, как и P1, Р2 предпочтительно обозначает C1-С6алкил. Grp2 обозначает уходящую группу, значение которой не играет решающей роли для изобретения. Grp2, как правило, может обозначать атом галогена, С6-С10арилсульфонилоксигруппу, в которой арильный фрагмент необязательно замещен одной или несколькими С1-С6алкильными группами или С1-С6алкилсульфонилоксигруппами, в которых алкильная группа необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена. Взаимодействие пиперазина формулы V с соединением формулы VI может быть осуществлено в любом из полярных апротонных растворителей, указанных выше, предпочтительно в ацетонитриле. Выход продуктов и кинетика реакции значительно улучшаются, когда реакцию проводят в присутствии основания, в частности в присутствии карбоната калия. Реакция может быть проведена при температуре от 50 до 120oС, например при температуре дефлегмации ацетонитрила, если последний выбран в качестве растворителя. Например, пиперазин формулы V может быть подвергнут взаимодействию по меньшей мере с одним эквивалентом соединения формулы VI в ацетонитриле в присутствии 1,5-3 эквивалентов К2СО3 относительно пиперазина формулы V. Молярное соотношение соединения формулы VI и пиперазина формулы V предпочтительно находится в диапазоне от 1 до 1,5, более предпочтительно от 1 до 1,2. Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения реакцию между соединением формулы V и формулы VI проводят в присутствии йодида щелочного металла, такого как йодид калия. Может применяться до 1 эквивалента йодида щелочного металла относительно количества пиперазина формулы V. Таким образом, молярное соотношение йодида щелочного металла и пиперазина формулы V может находиться в диапазоне от 0,1 до 1,5 эквивалента. В результате взаимодействия пиперазина формулы V с соединением формулы VI получают соединение формулы VII:
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/62/621474.gif)
в котором n, X, Z, Аr, i и Р2 имеют указанные выше значения, это соединение превращают в соединение формулы I путем удаления защитной группы карбоксильной функциональной группы. Условия проведения реакции удаления защитной группы могут быть легко определены специалистом в данной области в зависимости от природы Р2-группы. Когда Р2 обозначает С1-С6алкил, удаление защитной группы может включать омыление сложноэфирной функциональной группы, например, под действием разбавленного раствора гидроксида натрия. Соединения формулы V имеются в продаже или могут быть легко получены из поступающих в продажу соединений. Соединения формулы VI могут быть легко получены взаимодействием соединения формулы IX
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/62/621475.gif)
в котором P2, X, Z и i имеют значения, указанные выше для формулы VI, с производным формулы Х
A-(CH2)n-Grp2 X
где n и Grp2 имеют значения, указанные выше для формулы VI, и А обозначает уходящую группу, идентичную Grp2 или отличную от нее и предпочтительно являющуюся более хорошим донором протонов, чем Grp2. Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения А обозначает атом брома и Grp2 обозначает атом хлора. Условия проведения этой реакции могут быть легко определены специалистом на основе его собственного опыта в области органической химии. Реакцию между соединением формулы IX и соединением формулы Х предпочтительно проводят в полярном апротонном растворителе в присутствии основания при температуре от 15 до 120oС. Например, соединение формулы IX может быть подвергнуто взаимодействию с 1-4 эквивалентами, предпочтительно с 1,4-3 эквивалентами производного формулы Х в ацетонитриле в качестве растворителя в присутствии 1,5-3,5 эквивалента K2CO3 относительно соединения формулы IX при температуре от 40 до 120oС. Молярное соотношение К2СО3 и соединения формулы Х предпочтительно находятся в диапазоне от 0,8 до 1,2. Соединения по изобретению могут применяться для лечения патологий, связанных с синдромом устойчивости к инсулину (синдром X). Устойчивость к инсулину характеризуется уменьшением активности инсулина (ср. Presse Medicale, 26 ( 14), 671-677, 1997) и обусловливает большое количество патологических состояний, таких как диабет и прежде всего инсулиннезависимый сахарный диабет (диабет типа II или NIDDM), дислипидемия, ожирение, артериальная гипертензия и некоторые микрососудистые и макрососудистые нарушения, такие как атеросклероз, ретинопатии и невропатии. Эти данные могут быть обнаружены, например, в Diabetes, том 37, 1595-1607, 1988, Journal of Diabetes and its Complications, 12, 110-119, 1998 или Horm. Res. 38, 28-32, 1992. Соединения по изобретению проявляют, в частности, сильную гипогликемическую и гиполипидемичскую активность. Другим объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, включающие в качестве действующего вещества соединение по изобретению. Фармацевтические композиции по изобретению могут иметь формы, предназначенные для введения парентеральным, оральным, ректальным путем, через слизистую оболочку или чрескожно. Они также могут иметь форму инъецируемых растворов или суспензий или флаконов, включающих много доз, в форме таблеток с покрытием или без покрытия, драже, капсул, включая желатиновые капсулы с твердым покрытием, пилюль, саше, порошков, суппозиториев или ректальных капсул, растворов или суспензий для чрескожного введения, растворов или суспензий в полярных растворителях для введения через слизистую оболочку. Эксципиенты, которые пригодны для таких путей введения твердых форм, представляют собой производные целлюлозы или микрокристаллической целлюлозы, карбонаты щелочно-земельных металлов, фосфат магния, крахмалы, модифицированные крахмалы или лактозу. Для композиций, предназначенных для ректального введения, предпочтительными эксципиентами являются масло какао или стеараты полиэтиленгликоля. Для композиций, предназначенных для парентерального введения, наиболее часто применяемыми носителями являются вода, водные растворы, физиологический раствор или изотонические растворы. Доза может варьироваться в широких пределах в зависимости от терапевтического показания и пути введения, а также от возраста и веса пациента. Изобретение также относится к применению соединений формулы I для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения диабета. Следующие примеры иллюстрируют способы получения соединений формулы I и промежуточных продуктов формул III и VI. Ниже в описании используются следующие сокращения:
ЯМР: ядерный магнитный резонанс
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
s: синглет
d: дублет
t: триплет
m: неразделенный пик
ИК: инфракрасный
А - Пример получения соединения формулы III
Получение 1-(2-хлорэтил)-4-фенилпиперазина
(III: Grp1 обозначает Сl, n=2, Аr обозначает С6Н5)
К 80 мл безводного диметилформамида, находящегося в трехгорлой колбе, снабженной механической мешалкой, добавляют при 20oС 358,52 г 1-бром-2-хлорэтана, а затем 138 г карбоната калия и 81,12 г N-фенилпиперазина, растворенного в 300 мл диметилформамида. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч 30 мин. После этого ее сливают на 1 л насыщенного водного раствора хлорида натрия и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические фазы объединяют и упаривают. Получают 67 г масла желтого цвета, полученное масло очищают с помощью фильтра из силикагеля, используя этилацетат в качестве элюента. ЯМР (200 МГц), СDСlз,
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
2,68 (t, 4H), 2,80 (t, 2H), 3,25 (t, 4H), 3,64 (t, 2H), 6,93 (m, 3H), 7,28 (t, 2H)
ИК (см-1); пленка: 2677, 1593, 1297. Б - Пример получения соединений формулы VI
1 - Получение метил [4-(2-хлорэтокси)-фенил]ацетата
(VI: Grp2 обозначает Сl, n=2, i=0, P2 обозначает СН3)
В трехгорлую колбу, содержащую 900 мл ацетонитрила, добавляют при механическом перемешивании 100 г метил [4-гидроксифенил] ацетата и 248,6 г карбоната калия. Реакционную смесь нагревают до 50oС и в течение 1 ч добавляют 258,13 г 1-бром-2-хлорэтана, растворенного в 250 мл ацетонитрила. Затем реакционную смесь нагревают до температуры дефлегмации растворителя в течение 48 ч. После фильтрации реакционной смеси растворитель выпаривают. Остаток в виде масла растворяют в смеси воды и диэтилового эфира. Эфирные фазы объединяют, промывают нормальным раствором гидроксида натрия и затем промывают несколько раз водой. После сушки и выпаривания растворителя получают масло сероватого цвета, которое очищают дистилляцией (температура кипения при давлении 0,1 мм рт. ст. составляет 112-116oС). ЯМР (200 МГц), СDСl3,
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
3,60 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,82 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,22 (d, 2H)
ИК (см-1); пленка: 2953, 1736, 1513, 1243. Промежуточные продукты формул VI, VI.2-VI.6, представленные для сравнения в таблице 1, получают и выделяют аналогичным образом.
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/62/621476.gif)
В вышеприведенной таблице о, m и р обозначают соответственно орто-, мета- и параположения. Положение группы -СН2-СООН указано относительно цепи -О-(СН2)n-Сl. Положение заместителя Z также указано относительно цепи -O-(CH2)n-Cl. В - Примеры получения соединений формулы I
1 - Получение (4-{ 2-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил] этокси}фенил) уксусной кислоты (пример 1)
[I: Ar обозначает -С6H4-ОСН3, n=2, i=0]
В трехгорлую колбу, содержащую 400 мл ацетонитрила, добавляют при перемешивании с помощью магнитной мешалки 34,6 г 1-(3-метокси)фенилпиперазина [sic] , 74,52 г карбоната калия и 29,88 г йодида калия. Затем вносят в течение 15 мин 41,16 г метил [4-(2-хлорэтокси)фенил] ацетата, растворенного в 250 мл ацетонитрила. Реакционную смесь выдерживают при температуре дефлегмации растворителя в течение 72 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в смеси воды и этилацетата. Затем объединенные органические фазы сушат и после этого упаривают. В результате получают 48,79 г масла оранжевого цвета. К полученному продукту добавляют 400 мл метанола и 189,2 мл 1н. раствора гидроксида натрия. Затем реакционную смесь выдерживают при температуре дефлегмации растворителя в течение 2 ч. После выпаривания растворителя досуха остаток несколько раз растирают с диэтиловым эфиром. После удаления эфирных фаз к остатку добавляют 1 л воды. После перемешивания в течение 10 мин добавляют 189,2 мл 1н. соляной кислоты. Образуется осадок бежевого цвета. После отфильтровывания этого осадка и промывки реакционной смеси водой и последующей сушки получают 42 г твердого продукта. После перекристаллизации из этанола при 95oС [sic] получают 38 г указанного в заголовке соединения, температура плавления которого находится в диапазоне 156-158oС. ЯМР (200 МГц), DMSO-d6,
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
2,48 (t, 4Н), 2,60 (t, 2H), 2,95 (t, 4H), 3,35 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,95 (t, 2H), 6,30 (m, 3H), 6,70 (d, 2H), 7,0 (m, 3H)
ИК (см-1); KBr: 2957, 1716, 1597, 1604, 1242. Соединения из примеров 2-19, представленные в таблице 2, где Х в указанной ниже формуле обозначает О:
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/62/621477.gif)
получают с помощью одного из описанных выше способов. Аналогичным образом указанное ниже соединение 20 получают с помощью способа, аналогичного описанному выше:
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/62/621478.gif)
данное соединение имеет температуру плавления 142oС и характеризуется следующими спектральными характеристиками:
DMSO-d6: 2,43 (t, 6H), 2,99 (t, 6H), 3,42 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 6,32 (m, 3Н), 7,11 (m, 5H). Ниже представлены результаты фармакологических исследований. Изучение антидиабетической активности на крысах
Антидиабетическую активность соединений формулы I при оральном пути введения определяли с помощью экспериментальной модели инсулиннезависимого сахарного диабета, вызванного у крыс стрептозотоцином. Модель инсулиннезависимого сахарного диабета создавали путем инъекции стрептозотоцина новорожденным крысам (в день их рождения). Для опыта использовали страдающих диабетом крыс возрастом 8 недель. Животных с момента рождения до дня начала эксперимента содержали в клетках для животных при постоянной температуре 21-22oС и с фиксированным циклом смены дня (от 7 ч до 19 ч) и ночи (от 19 ч до 7 ч). Их пища предоставляла собой поддерживающий рацион, воду и корм давали по желанию за исключением того, что перед опытом они голодали в течение 2 ч, при этом пищу удаляли (постабсорбирующее состояние). Крысам вводили оральным путем в течение дня тестируемое соединение. Через 2 ч после последнего введения продукта и через 30 мин после анестезии животных пентобарбиталом натрия (Nembutal)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/174.gif)
- в Д1 (после обработки в течение 1 дня) относительно Д0 (до начала обработки) и
- в Д4 (после обработки в течение 4 дней) относительно Д0 (до начала обработки)
для двух различных примененных доз действующего вещества (20 мг/кг/день и 200 мг/кг/день). Эти результаты свидетельствуют об эффективности соединений формулы I в отношении понижения гликемии у страдающих диабетом животных. Изучение гиполипидемической активности на крысах
Гиполипидемическую активность соединений формулы I при оральном пути введения определяли с помощью экспериментальной модели инсулиннезависимого сахарного диабета, вызванного у крыс стрептозотоцином. Модель инсулиннезависимого сахарного диабета создавали путем инъекции стрептозотоцина новорожденным крысам (через 5 дней после рождения). Для опыта использовали страдающих диабетом крыс возрастом 6 месяцев. Животных с момента рождения и до дня начала эксперимента содержали в клетках для животных при постоянной температуре 21-22oС и с фиксированным циклом смены дня (от 7 ч до 19 ч) и ночи (от 19 ч до 7 ч). Их пища предоставляла собой поддерживающий рацион, воду и корм давали по желанию [sic] за исключением того, что за 18 ч до взятия образцов крови с целью определения липидного баланса их заставляли голодать. Крысам вводили оральным путем в течение 7 дней соединение из примера 1. Через 18 ч после последнего введения этого соединения брали образцы крови объемом 300 мкл. Общее содержание холестерина, являющееся конечным результатом, определяли количественно с помощью CHOE/CHOD/POD-метода Триндера (с использованием реагента фирмы Instrumentation Laboratory и анализатора типа Monarch plus (фирма Instrumentation Laboratory)). Общее содержание триглицеридов, являющееся конечным результатом, определяли количественно с помощью GPO-метода Триндера (с использованием реагента фирмы Sigma Diagnostic и анализатора типа Monarch (фирма Instrumentation Laboratory)) (см. табл. 4). Эти результаты свидетельствуют о гиполипидемической активности соединений по изобретению.
Формула изобретения
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/62/621479.gif)
где n обозначает 2, 3, 4, 5 или 6;
X обозначает О или S;
Аr обозначает фенил, пиридил, пиримидинил. бензотиазолил, необязательно замещенные одним или несколькими радикалами, выбранными из ряда. включающего С1-С6алкоксигруппу; галоген; фенокси, фенил-С1-С6алкоксигруппу. где фенил необязательно замешен галогеном, и 1-С6алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами галогена;
i обозначает 0,
а также его сольваты и аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми основаниями или кислотами. 2. Соединение по п.1, где Х обозначает атом кислорода. 3. Соединение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что n обозначает 2 или 3, предпочтительно 2. 4. Пиперазиновое производное по любому из предыдущих пунктов. отличающееся тем, что Аr обозначает пиридил, пиримидинил, бензотиазолил, фенил, или фенил, замешенный одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, включающей С1-С6алкоксигруппу, галоген, фенокси, трифторметил и бензилокси. 5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что Аr обозначает фенил, замешенный в метаположении С1-С6алкоксигруппой, атомом галогена, феноксигруппой или трифторметилом. 6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что группа -СН2-СООН расположена в параположении на фенильной группе относительно цепи
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/62/621480.gif)
7. Способ получения пиперазинового производного формулы 1 по п.1, предусматривающий взаимодействие пиперазина формулы
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/62/621481.gif)
в котором Аr имеет значения, указанные в п.1 для формулы 1,
с карбоксильным производным формулы VI
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/62/621482.gif)
в котором n, Z, Х и i имеют значения, указанные в п.1 для формулы I;
Р2 обозначает защитную группу карбоксильной функциональной группы;
Grp2 обозначает уходящую группу,
с получением соединения формулы VII
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/62/621483.gif)
в котором n, X, Z, Ar, i и P2 имеют указанные выше значения,
это соединение превращают в соединение формулы I путем удаления защитной группы карбоксильной функциональной группы. 8. Гипогликемическая и гиполипидемическая фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества одно или несколько пиперазиновых производных по любому из пп.1-6 в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом.
РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8