D-тартрат(-)цис-6(s)-фенил-5(r)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси) фенил]-5,6,7,8 -тетрагидронафтален-2-ола, способ его получения, способ предотвращения состояний, поддающихся воздействию агонистов эстрогена, фармацевтическая композиция

 

Описан способ получения D-тартрат(-)цис-6(S)-фенил-5(R)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ола, который полезен как агонист эстрогена и может быть использован для предотвращения у млекопитающих состояний, поддающихся воздействию агонистов эстрогена, например остеопороза, сердечно-сосудистого заболевания при гиперлипидермии, заболевания предстательной железы, гиперхолестеролемии, ожирения, рака молочной железы, эндометриоза. 4 с. и 7 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение касается D-тартрата (-)цис-6(S)- фенил-5(R)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил] -5,6,7,8- тетрагидронафтален-2-ола, который полезен как агонист эстрогена, и способа его получения.

Получение (-)цис-6(S)-фенил-5(R)-[4- (2-пирролидин-1- илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ола в виде свободного основания и его соли с R-(-)-1,1'-бинафтил-2,2'-диилгидрофосфатом (R-binap) описано в Патентной Заявке США с серийным номером 08/369954, текст которой включен здесь в качестве ссылки.

Задачей данного изобретения является получение соли винной кислоты D-тартрат (-)цис-6(S)-фенил-5(R)-[4-(2- пирролидин-1-илэтокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ола.

Другой задачей данного изобретения является способ получения D-тартрат (-)цис-6(S)-фенил-5(R)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси) фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ола, включающий: 1) растворение рацемического или частично оптически обогащенного цис-6(S)-фенил-5(R)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)- фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ола в кипящем водном этаноле с получением раствора; 2) добавление к указанному раствору эквимолярного количества D-винной кислоты, растворенной в водном этаноле, с получением второго раствора; 3) охлаждение указанного второго раствора и 4) сбор продукта, полученного на стадии 3.

Другим аспектом данного изобретения является создание фармацевтической композиции, включающей D-тартрат (-)цис-6(S)-фенил-5(R)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил] -5,6,7,8- тетрагидронафтален-2-ола и фармацевтически пригодный носитель.

Еще одним аспектом данного изобретения является создание способов лечения или профилактики заболеваний или симптомов, которые поддаются лечению или профилактике посредством агонистов эстрогена, которые включают введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, эффективного количества D-тартрата (-)цис-6(S)-фенил-5(R)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси) фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ола.

Рацемический цис-6(S)-фенил-5(R)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил] -5,6,7,8- тетрагидронафтален-2-ол содержит 2 асимметрических углерода, соответствующих двум оптически активным соединениям. Предварительно выполняют разделение этого рацемата посредством кристаллизации соли R-(-)-1,1'-бинафтил- 2,2'-диилгидрофосфатом (R-binap), как описано в Патентной Заявке США с серийным номером 08/369954. Так как R-binap не является солью, пригодной для фармацевтического применения, R-binap продукт нужно дополнительно перевести в свободное основание и в конечном счете в фармацевтически пригодную соль.

Обнаружено, что D-винная кислота образует в водном этаноле соль 1:1 с рацемическим или частично оптически обогащенным цис-6(S)-фенил-5(R)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8- тетрагидронафтален-2-олом.

После охлаждения требуемый (-) изомер отделяется в виде вещества и его легко собирать, обеспечивая таким образом фармацевтически пригодную соль (-)цис-изомера с высоким выходом и чистотой посредством одностадийной реакции. Предпочтительным растворителем для этой процедуры является водный этанол, предпочтительной смесью является 95% водный этанол.

Данное изобретение легко осуществить путем растворения рацемического или частично оптически обогащенного цис-6(S)-фенил-5(R)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил] -5,6,7,8- тетрагидронафтален-2-ола с эквимолярным количеством D-винной кислоты в кипящем водном этаноле, предпочтительно 95% этаноле. Количество растворителя должно быть достаточно для полного растворения соли. Обнаружено, что это количество составляет от 10 до 15 мл на грамм рацемического соединения.

После охлаждения до комнатной температуры требуемый (-) цис-изомер отделяется в виде вещества. Этот продукт имеет оптическую частоту около 95%. Промывание 95% этанолом при кипячении с обратным холодильником дает продукт с оптической чистотой более 99%.

Соединение данного изобретения является ценным агонистом эстрогена и полезно для оральной контрацепции; облегчения симптомов менопаузы; профилактики угрожающего или привычного выкидыша; облегчения дисменореи; облегчения дисфункционального маточного кровотечения; облегчения эндометриоза; помощи в овариальном развитии; лечения угрей; уменьшения избыточного роста волос на теле у женщин (гирсутизм); профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний; профилактики и лечения атеросклероза; профилактики и лечения остеопороза; лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы и ожирения при карциноме предстательной железы (prostatic carcinoma obesity) и подавления послеродовой лактации. Это соединение также оказывает благотворное действие на уровень липидов плазмы и, таким образом, полезно при лечении и профилактике гиперхолестеринемии.

При том, что соединение данного изобретения является агонистом эстрогена в кости, оно является антиэстрогеном в ткани молочной железы и поэтому может быть полезным при лечении и профилактике рака молочной железы.

Регуляция и профилактика эндометриоза Схема эндометриоза, вызванного хирургическим вмешательством, идентична описанной в работе: Jones, Acta Endoerinol (Copenh) 106:282-8. Используют взрослых самок крыс Charles River Sprague-Davley CD (200-240 г). Делают косой вентральный разрез кожи и мускулатуры стенки тела. Вырезают сегмент правого роговидного отростка матки (right uterine horn), миометрий отделяют от эндометрия и разрезают сегмент вдоль. Секции эндометрия 5х5 мм с эпителиальной выстилкой, соединенной со стенкой тела, пришивают по четырем углам к мышце, используют полиэфирную нить (Ethiflex 7-0). Критерием жизнеспособности трансплантата является накопление жидкости, аналогичное происходящему в матке в результате эстрогенной стимуляции.

Через три недели после трансплантации эндометриальной ткани (+3 недели) проводят лапаротомию животных, измеряют при помощи циркуля объем эксплантата (длина х ширина х высота) в мм и начинают обработку. Животным вводят подкожно в течение 3 недель от 10 до 1000 мг/кг/день соединения согласно данному изобретению. Животным, которые несут эндометриальные эксплантаты и служат в качестве контрольных, в течение 3 недель вводят подкожно 0,1 мл/день кукурузного масла. По окончании 3-недельного периода обработки (+6 недель) проводят лапаротомию животных и измеряют объем эксплантата. Через восемь недель после прекращения обработки (+14 недель) животных умерщвляют; снова измеряют эксплантат. Проводят статистический анализ объема эксплантата посредством анализа отклонений.

Влияние на вес простаты 3-месячным самцам крыс Sprague-Dawley ежедневно в течение 14 дней вводят путем подкожной инъекции либо наполнитель (10% этанол в воде), либо эстрадиол (30 мкг/кг), либо тестостерон (1 мг/кг), либо соединение согласно данному изобретению (n=6/на группу). Через 14 дней животных умерщвляют, удаляют простату и определяют вес влажной простаты. Определяют среднее значение веса и определяют статистическое значение (p < 0,05), используя t-критерий Стьюдента, по сравнению с группой, обработанной наполнителем.

Соединение данного изобретения снижает вес простаты по сравнению с наполнителем. Тестостерон не оказывает никакого действия, тогда как эстроген при дозе 30 мкг/кг снижает вес простаты.

Плотность костного минерального вещества Плотность костного минерального вещества (bone mineral density), измерение минерального содержания кости, подсчеты для прочности кости более 80%. Потеря плотности костного минерального вещества с возрастом и/или вследствие болезни снижает прочность кости и делает ее более склонной к перелому. Минеральное содержание кости у людей и животных точно определяют посредством двойной рентгеновской абсорбциометрии (DEXA), таким образом можно количественно определять изменения на уровне 1%. Авторы применяют DEXA для оценки изменений плотности костного минерального вещества, вызванных дефицитом эстрогена, с последующей овариэктомией (хирургическое удаление яичников) и обработкой наполнителем, эстрадиолом (Е2), кеоксифеном (ралоксифеном) или другими агонистами эстрогена. Целью данных исследований является оценка по измерениям способом DEXA способности соединений данного изобретения предотвращать ущерб кости вследствие дефицита эстрогена.

Проводят двустороннюю овариэктомию или симуляцию хирургического вмешательства (sham surgery) у 4-6-месячных самок (S-D) крыс и дают им восстановиться от анестезии. Ежедневно в течение 28 дней крысам вводят посредством подкожной инъекции или орально через желудочный зонд различные дозы (например, 10 - 1000 мкг/кг/день) соединения данного изобретения. Все соединения взвешивают и растворяют в 10% этаноле в стерильном солевом растворе. Через 28 дней крыс убивают, удаляют бедра и освобождают от мяса. Бедра помещают на прибор Hologic QDR1000W (Hologic, Inc. Waltham, MA) и определяют плотность костного минерального вещества в периферической части бедра на участке 1-2 см от дальнего конца бедра, используя полученное от Hologic программное обеспечение с высоким разрешением. Плотность костного минерального вещества определяют посредством отделения минерального содержимого кости в области периферической бедренной кости. Каждая группа содержит, по крайней мере, 6 животных. Для каждого животного получают среднее значение плотности костного минерального вещества и, используя t-критерий, определяют статистические отклонения (p<0,05) от результатов групп с овариэктомией и стимуляцией хирургического вмешательства, обработанных наполнителем.

Исследование in vitro связывания рецептором эстрогена Исследование in vitro связывания рецептором эстрогена, которое определяет способность соединений согласно настоящему изобретению вытеснять [3H] -эстрадиол из рецептора эстрогена человека, полученного рекомбинантными способами в дрожжах, используют для определения свойства связывания рецептора эстрогена соединений согласно данному изобретению. В данном исследовании используют следующие материалы: (1) буфер для исследования TD-0,3 (содержащий 10 нМ Tris, pH 7,6, 0,3 М хлорид калия и 5 мМ DTT, pH 7,6); (2) используемый радиоактивный лиганд является [3H]-эстрадиолом, полученным от New England Nuclear; (3) используемый неактивный лиганд является эстрадиолом, полученным от Sigma; (4) рекомбинантный рецептор эстрогена человека, hER.

Раствор соединения готовят в TD-0,3 с 4% ДМСО и 16% этанола. Тритированный эстрадиол растворяют в TD-0,3 таким образом, чтобы конечная концентрация в исследовании составляла 5 нМ. Также посредством TD-0,3 разбавляют hER таким образом, чтобы общий белок составлял 1,10 мкг в каждой исследуемой ячейке. Используя планшеты для микротитрования в каждый инкубат добавляют 50 мкл неактивного эстрадиола (неспецифическое связывание) или раствора соединения, 20 мкл тритированного эстрадиола и 30 мкл растворов hER. Каждый планшет содержит в трех экземплярах полное связывание и разные концентрации соединения. Планшеты инкубируют в течение ночи при 4^oC.

Затем реакцию присоединения прекращают, добавляя и перемешивая 100 мл 3% гидроксиапатита в 10 мМ Tris, pH 7,6 и инкубируя в течение 15 минут при 4^oC. Смеси центрифугируют и осадок промывают четыре раза посредством 1% Triton-X100 в 10 мМ Tris, pH 7,6. Осадки гидроксиапатита суспендируют Ecoscint А и измеряют радиоактивность, применяя способ бета-сцинтиграфии. Определяют значения для всех трижды измеренных точек (число импульсов в минуту, имп./мин).

Рассчитывают специфическое связывание путем вычитания количества имп. /мин для неспецифического связывания (определенного как импульсы, которые остаются после разделения реакционной смеси, содержащей рекомбинантный рецептор, радиоактивный лиганд и избыток немеченного лиганда) из общего количества имп./мин (определенного как импульсы, которые остаются после разделения реакционной смеси, содержащей только рекомбинантный рецептор, радиоактивный лиганд).

Способность соединения определяют посредством определений IC₅₀ (концентрация соединения, необходимая для 50% ингибирования общего специфического связывания третированного эстрадиола). Определяют специфическое связывание в присутствии различных концентраций соединения и рассчитывают как процент специфического связывания от общего специфического связывания радиоактивного леганда. Данные представлены как процент ингибирования соединением (линейная шкала) относительно концентрации соединения (логарифмическая шкала).

Влияние на общий уровень холестерина Влияние соединения настоящего изобретения на общее содержание холестерина в плазме определяют следующим образом. Образцы крови отбирают посредством пункции сердца под анестезией у 4-6-месячных самок (S-D) крыс, которым проводят двустороннюю овариэктомию, и обрабатывают исследуемым соединением (10 - 1000 мкг/кг/день, например, подкожно или орально в течение 28 дней или обрабатывают наполнителем в течение такого же времени) или проводят симуляцию хирургического вмешательства. Кровь помещают в пробирку, содержащую 30 мкл 5% ЭДТА (10 мкл ЭДТА/1 мл крови). После центрифугирования со скоростью 2500 об./мин в течение 10 минут при 20^oC плазму удаляют и хранят при -20^oC. Общий холестерин определяют, используя стандартный набор для ферментативных определений от Sigma Diagnostics (Процедура N 352).

Влияние на ожирение
На 10-месячных самках Sprague-Dawley крыс весом примерно 450 г проводят симуляцию оперативного вмешательства или овариэктомию (OVX) и вводят им орально наполнитель, 17а этинилэстрадиол при дозе 30 мг/кг/день или соединение данного изобретения при дозе 10 - 1000 мг/кг/день в течение 8 недель. В каждой подгруппе находится 6 - 7 крыс. На следующий день исследования определяют состав тела для всех крыс, применяя установку двойной рентгеновской абсорбциометрии = dual energy x-ray absorptiometry (Hologic QDR - 1000/W), оснащенную программным обеспечением для сканирования всего тела, которое показывает соотношение массы тела с жиром и массы тела без жира.

Снижение жировой массы тела указывает, что соединение согласно данному изобретению полезно для предотвращения и лечения ожирения.

Средства против заболеваний простаты, рака молочной железы, ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний, гиперхолестеринемии и остеопороза, содержащие соединение данного изобретения, можно вводить животным, включая людей, орально или парентерально в виде обычных препаративных форм, таких как капсулы, микрокапсулы, таблетки, гранулы, порошки, пастилки, пилюли, суппозитории, инъекции, суспензии и сиропы.

Средства против заболеваний простаты, рака молочной железы, ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний, гиперхолестеринемии и остеопороза, содержащие соединение данного изобретения, можно получить общеизвестными способами, используя обычные органические или неорганические добавки, такие как наполнитель (например, сахароза, крахмал, маннит, сорбит, лактоза, глюкоза, целлюлоза, тальк, фосфат кальция или карбонат кальция), связующее (например, целлюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, полипропилпирролидон, поливинилпирролидон, желатин, гуммиарабик, полиэтиленгликоль, сахароза или крахмал), дезинтегратор (например, крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилкрахмал, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, бикарбонат натрия, фосфат натрия, фосфат кальция или цитрат кальция), смазывающие вещества (например, стеарат магния, легкая безводная кремневая кислота, тальк или лаурилсульфат натрия), агент для вкуса и запаха (например, лимонная кислота, ментол, глицин или апельсиновый порошок), консервант (например, бензоат натрия, бисульфат натрия, метилпарабен или пропилпарабен), стабилизатор (например, лимонная кислота, цитрат натрия или уксусная кислота), суспендирующий агент (например, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или стеарат алюминия), диспергирующий агент (например, гидроксипропилметилцеллюлоза), разбавитель (например, вода), и основной парафин (например, кокосовое масло, белый вазелин или полиэтиленгликоль). Количество активного ингредиента в фармацевтической композиции может быть на уровне, который дает требуемый терапевтический эффект; например от 0,1 до 50 мг в стандартной дозированной форме для орального и парентерального применения.

Обычно активный ингредиент можно вводить от одного до четырех раз в день при стандартной дозировке от 0,1 до 50 мг для пациентов-людей, но указанную выше дозировку можно должным образом варьировать в зависимости от возраста, веса тела и медицинских симптомов пациента и типа приема. Пациентам-людям предпочтительна доза от 0,25 до 25 мг. Предпочтительной является одна доза в день. Использованный здесь термин "лечение" включает предупреждающее (профилактика) и паллиативное лечение.

Получение 1
Рацемический цис-6-фенил-5(R)-[4-(2- пирролидин-1-илэтокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ола
Стадия А.

Цис-1-{ 2-[4-(6-метокси-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидронафтлен-1-ил) фенокси] этил} пирролидин. Раствор гидрохлорида 1-{2-[4-(6- метокси-2-фенил-3,4-дигидронафтален-1-ил)-фенокси] этил}пирролидина (нафоксиденгидрохлорида) (1,0 г, 2,16 ммоля) в 20 мл абсолютного этанола, содержащего 1,0 г гидроксида палладия на углероде, гидрируют при давлении 3,515 кг/см² (50 фунт/дюйм²) и 20^oC в течение 19 часов. После фильтрации и выпаривания получают 863 мг (93%) цис-1-{ 2-[4-(6-метокси-2-фенил- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил)фенокси]этил}пирролидина: ¹H-ЯМР (CDCl₃): 3,50 - 3,80 (м, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 4,20 - 4,40 (м, 3Н), 6,80 - 7,00 (м, 3Н), МС: 428 (P⁺+1).

Стадия Б.

К раствору 400 мг (0,94 ммоля) продукта стадии А в 25 мл метиленхлорида при 0^oC добавляют по капле при перемешивании 4,7 мл (4,7 ммоля) 1,0 М раствора трибромида бора в метиленхлориде. Через три часа при комнатной температуре реакционную смесь выливают в 100 мл быстро перемешиваемого насыщенного водного бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получая 287 мг (выход 74%) указанного в заголовке вещества в виде свободного основания. ¹H-ЯМР (CDCl₃): 3,35 (дд, 1Н), 4,00 (т, 2Н), 4,21 (д, 1Н), 6,35 (АВ, квартет, 4Н). Соответствующую соль гидрохлорида получают, обрабатывая раствор основания избытком 4 н. HCl в диоксане с последующим выпариванием досуха и растиранием с эфиром. МС: 415 (P⁺+1).

Ниже описан альтернативный способ, полезный для Получения 1.

Стадия А.

1-{2-[4-(6-метокси-2-фенил-3,4-дигидронафтален-1-ил)фенокси] этил}пирролидин. Смесь безводного CeCl₃ (138 г, 560 ммолей) и ТГФ (500 мл) энергично перемешивают в течение 2 часов. В отдельной колбе охлаждают до -78^oC раствор 1-[2-(4-бромфенокси)этил] пирролидина (100 г, 370 ммолей) в ТГФ (1000 мл) и медленно в течение 20 минут добавляют н-Buli (2,6 М в гексане, 169 мл, 440 ммолей). Через 15 минут раствор добавляют к охлажденной до -78^oC пасте CeCl₃ через трубочку и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при -78^oC. Раствор 6-метокси-1-тералона (65,2 г, 370 ммолей) в ТГФ (1000 мл) при -78^oC добавляют через трубочку к реагенту арилцерию. Реакционной смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение полных 16 часов. Смесь фильтруют через прокладку из целита. Фильтрат концентрируют в вакууме и добавляют 3 н. HCl (500 мл) и Et₂O (500 мл). После перемешивания в течение 15 минут слои разделяют. Затем водный слой промывают дважды посредством Et₂O. Объединенные органические слои сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют, получая 6-метокси-1- тетралон (22 г). Водный слой подщелачивают до pH 12 посредством 5 н. NaOH и добавляют 15% водный (NH₄)₂CO₃ (1000 мл). Водную смесь дважды экстрагируют посредством CH₂Cl₂. Органический раствор сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют, получая коричневое масло. Примеси отгоняют (110 - 140^oC и 0,2 мм рт.ст.), получая продукт (74 г, 57%). ¹H-ЯМР (250 МГц, CDCl₃): 7,27 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 6,92-6,99 (м, 3Н), 6,78 (д, J= 2,6 Гц, 1Н), 6,65 (дд, J=8,6 и 2,6 Гц, 1Н), 5,92 (т, J=4,7 Гц, 1Н), 4,15 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 2,94 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 2,81 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,66 (м, 2Н), 2,37 (м, 2Н), 1,84 (м, 4Н).

Стадия Б.

1-{ 2-[4-(2-бром-6-метокси-2-фенил-3,4-дигидронафтален-1-ил)фенокси] этил} пирролидин. Пиридинийбромидпербромид (21,22 г, 60,55 ммоля) добавляют порциями к раствору 1-{ 2-[4-(6-метокси-3,4-дигидронафтален-1-ил)фенокси] этил}пирролидина (23 г, 72 ммоля) в ТГФ (700 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 60 часов. Осадок отфильтровывают через слой целита при помощи ТГФ. Грязно-белое твердое вещество растворяют в CH₂Cl₂ и MeOH и отфильтровывают с целита. Органический раствор промывают 0,5 н. водной HCl, а затем насыщенным водным NaHCO₃. Органический раствор сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют, получая коричневое твердое вещество (21,5 г, 83 %). ¹H-ЯМР (250 МГц, CDCl₃): 7,14 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 6,97 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,71 (д, J= 2,2 Гц, 1Н), 6,55 (м, 2Н), 4,17 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 2,96 (м, 4Н), 2,66 (м, 4Н), 1,85 (м, 4Н).

Стадия В.

Гидрохлорид 1-{ 2-[4-(6-метокси-2-фенил-3,4-дигидронафтален-1-ил) фенокси] этил}пирролидин (нафоксиденгидрохлорид). К смеси 1-{2-[4-(2-бромо-6-метокси-3,4-дигидронафтален-1-ил) -фенокси] этил}пирролидина (19 г, 44 ммоля), фенилбороновой кислоты (7,0 г, 57 ммоля) и тетракис(трифенилфосфоний) палладия (1,75 г, 1,51 ммоля) в ТГФ (300 мл) добавляют Na₂CO₃ (13 г, 123 ммоля) в H₂O (100 мл). Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов. Слои разделяют и органический слой промывают H₂O, а затем солевым раствором. Органический раствор сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют, получая 17,96 г коричневого твердого вещества. Остаток растворяют в смеси 1:1 CH₂Cl₂ и EtOAc (250 мл) и добавляют 1 н. HCl в Et₂O (100 мл). После перемешивания в течение 2 часов продукт оставляют кристаллизоваться из раствора и путем фильтрации собирают 11 г вещества. Концентрирование маточника до половинного объема дает дополнительно 7,3 г продукта.

Стадия Г.

Цис-1-{2-[4-(6-метокси-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил) фенокси] этил} пирролидин. Гидрохлорид 1-{2-[4-(6- метокси-2-фенил-3,4-дигидронафтален-1-ил)фенокси]этил}пирролидина (нафоксиденгидрохлорида) (75 г, 162 ммоля) растворяют в 1000 мл EtOH и 300 мл MeOH. Добавляют сухой Pd(OH)₂ на углероде и смесь гидрируют в течение 68 часов при 50^oC и давлении 3,515 кг/см² (50 фунт/дюйм²) на вибраторе Парра (Parr shaker). Катализатор отфильтровывают при использовании целита и растворители удаляют в вакууме. Полученное белое твердое вещество растворяют в CH₂Cl₂ и раствор промывают насыщенным водным NaHCO₃. Органический раствор сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют, получая грязно-белое твердое вещество (62,6 г, 90%).

Стадия Д.

Цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ол. Смесь цис-1-{ 2-[4-(6-метокси-2- фенил-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил)фенокси] -этил}пирролидина (12 г, 28 ммолей), уксусной кислоты (75 мл) и 48% HBr (75 мл) нагревают при 100^oC в течение 15 часов. Раствор охлаждают и полученный белый осадок собирают путем фильтрации. Соль гидробромид (9,6 г, 69 %) растворяют в CHCl₃/MeOH и перемешивают с насыщенным водным NaHCO₃. Слои разделяют и затем водный слой экстрагируют посредством CHCl₃/MeOH. Объединенные органические слои сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют, получая продукт в виде грязно-белой пены. ¹H-ЯМР (250 МГц, CDCl₃): 7,04 (м, 3Н), 6,74 (м, 2Н), 6,63 (д, J=0,3 Гц, 2Н), 6,50 (м, 3Н), 6,28 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 4,14 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 3,94 (т, J=5,3 Гц, 2Н), 3,24 (дд, J= 12,5 и 4,1 Гц, 1Н), 2,95 (м, 4Н), 2,78 (м, 4Н), 2,14 (м, 1Н), 1,88 (м, 4Н), 1,68 (м, 1Н).

Пример 1
D-тартрат (-) цис-6(S)-фенил-5(R)-[4-(2-пиppoлидин-1-илэтокси) фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ола

Рацемический амин Примера 1 (5 г, 12,1 ммоля) в смеси 95:5 абсолютного этанола/воды (50 мл) обрабатывают раствором D-винной кислоты (1,83 г, 12,1 ммоля) в смеси 95:5 абсолютного этанола/воды (20 мл). Смесь нагревают при спокойном кипении с обратным холодильником и получают гомогенный раствор. После нагревания в течение 10 минут смеси дают охладиться и перемешивают при температуре окружающей среды (~25C) в течение ночи. Соль осаждают в виде белого твердого вещества и собирают путем фильтрования с отсосом, промывают абсолютным этанолом (20 мл) и сушат при отсасывании. Собранное белое твердое вещество (3,75 г) затем сушат в вакууме (house vacuum) при комнатной температуре (~25C), получая 2,77 г (81% от теоретического выхода). Исследование способом хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии показывает оптическую чистоту 95:5 с преобладанием требуемого энантиомера.

Белое твердое вещество (2,77 г) суспендируют в смеси 95:5 абсолютного этанола/воды (28 мл), нагревают при кипячении с обратным холодильником и перемешивании в течение 3,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь гранулируют в течение ночи. Белое твердое вещество собирают путем фильтрования с отсасыванием, промывают этанолом (15 мл) и сушат с отсасыванием. После сушки в вакууме (house vacuum) и комнатной температуре получают 2,48 г (95% от теоретического выхода) выделенной соли с оптической чистотой > 99:1, судя по исследованию способом хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Формула изобретения

1. D-тартрат (-) цис-6 (S)-фенил 5 (R)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ола.

2. Способ получения D-тартрата (-)цис-6 (S)-фенил-5 (R)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ола, отличающийся тем, что он включает:
а) растворение рацемического или частичного оптически обогащенного цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ола в кипящем водном этаноле с получением раствора,
б) добавление к указанному раствору эквимолярного количества D-винной кислоты, растворенной в водном эталоне, с получением второго раствора,
в) охлаждение указанного второго раствора, и
г) сбор продукта, полученного на стадии В.

3. Способ предотвращения у млекопитающих состояний, поддающихся воздействию агонистов эстрогена, отличающийся тем, что он включает введение млекопитающему соединения по п.1 в эффективном количестве.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что указанное состояние является остеопорозом.

5. Способ по п. 3, отличающийся тем, что указанное состояние является сердечного-сооудистым заболеванием при гиперлипидемии.

6. Способ по п. 3, отличающийся тем, что указанное состояние является заболеванием предстательной железы.

7. Способ по п. 3, отличающийся тем, что указанное состояние является гиперхолестеролемией.

8. Способ по п. 3, отличающийся тем, что указанное состояние является ожирением.

9. Способ по п. 3, отличающийся тем, что указанное состояние является раком молочной железы.

10. Способ по п. 3, отличающийся тем, что указанное состояние является эндометриозом.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая действием агониста/антагониста эстрогена, включающаяся в себе активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит соединение по п. 1 в эффективном количестве.