Способ получения производных n-(бензтиазолил-2)амидов бензойной или тиазол-4-карбоновой кислоты

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных М-(бензтиазолил-2)амидов бензойной или тиазол-4-карбоновой кислоты общей СН - СН СН - С С - S - C(NRi - СО - М) Ц. где RI - Н или СНз; Х-Н, Ci - Cs-алкил, Ci-Cs-алкокси, Ci- Cs-элкилтио, Ci-Св-алкилсульфинил, Ci-Cs- алкилсульфонил, F, CI, Br, нитрогруппа, трифторметил, карбамоил, М,М-ди(С1-Сз-алкил)карбамоил, фенил, фторфенил, цианогруппа или гидрокси-С1-С5-алкил; У - Н, СНз, метоксигруппа, F или CI; W - Н или метоксигруппа; или X и Y вместе с соседними атомами углерода бензольного кольца, с которыми они связаны, образуют еще одно бензольное кольцо; М - группа ф-лы - С СН-СН СН-СН CH(CH2)n-NH-C(NH)- NH2. где п 0 и заместитель присоединен в положении 4 фенильного радикала или п 1 и заместитель присоединен в положении 3 или 4 фенильного радикала, или М -группа общей ф-лы N C(Rs) - S - C(R2) C-. где R2 - Н или Ci-Сз-алкил; Rs - гуанидинорадикал или радикал ф-лы -Q4CH2)p-N(R4XRs), где Q - простая химическая связь, -S- или -NH-; р 1-3; R4 и RB - Н или Ci-Сз-алкил или RA + R& + N образуют пиперидиновое кольцо,которые обладают противоопухолевым действием. Цель - разработка способа получения соединений, обладающих указанным действием. Получение ведут из производного кислоты ф-лы МСООН, где М указано при условии, что в случае наличия свободной аминогруппы она находится в защищенном виде,и 2-аминобензтиазола или его соли с щелочным металлом в среде инертного в условиях реакции растворителя до полного завершения реакции с последующим в случае необходимости удалением группы, защищающей аминогруппу и/или образующийся целевой продукт , где RI - Н, в случае необходимости метилируют с получением целевового продукта , где RI - СНз. 2 з.п. ф-лы, 7 табл. fe

союз соВетских

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (еа) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Ы (21) 4614242/04 (22) 23.05.89 (31) 198034 (32) 24.05.88 (33) US (46) 30.09.91. Бюл. ¹ 36 (71) Пфайзер Инк, (US) (72) Антон Франц Джозеф Флири (AT) и Родни Кохрен Шнур (US) (53) 547.789.6.07(088,8) (56) Европейский патент N. 0261459, кл. С 07 О 277/82, опублик, 1986.

Машковский М. Д, Лекарственные средства. М.: Медицина, ч. 2, 1986, с. 450, 455. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ N-(БЕНЗТИАЗОЛИЛ-2)АМИДОВ БЕНЗОЙНОЙ ИЛИ ТИАЗОЛ-4-КАРБОНОВОЙ

КИСЛОТЫ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных N-(бензтиазолил-2)амидов бензойной или тиазол-4-ка боновой кисло-. ты общей ф-лы ) ф) Н = СН вЂ” СН = СН вЂ” =

=С вЂ” S - С NRq — СΠ— М =, где R1 — Н или

СНз; Х вЂ” Н, C> — СБ-алкил, C> — С5-алкокси, С>СБ-алкилтио, С1 — СБ-алкилсульфинил, С вЂ”.СБалкилсульфонил, F, CI, Br, нитрогруппа, трифторметил, карбамоил, N,N-ди(С1 — Сз-алкил)карбамоил, фенил, фторфенил, цианогруппа или гидрокси-С1 — СБ-алкил; Y- Н, СНз, метоксигруппа, F или Cl; W — H или метокИзобретение относится к способам получения биологически активных химических соединений, а именно производных N-(бензтиазолил-2)амидов бензойной или тиазол4-карбоновой кислоты, которые обладают противоопухолевым действием и могут быть (si>s С 07 0 277/82, 277/84//А 61 К 31/425 сигруппа; или Х и Y вместе с соседними атомами углерода бензольного кольца, с которыми они связаны, образуют еще одно фенэольное коль o M — группа ф-лы — С =

=Сн — Сн = сн — сн = Н(сн2) — NH — C(NH)—

NHz, где и = 0 и заместитель присоединен в положении 4 фенильного,радикала или п = 1 и заместитель присоединен в положении 3 или 4 фенильнагд радикала или М вЂ” руппа ебщеи ф-лы N = С(йа) — S — С(йг) = —. где

Й2 — Н или С(-Сз-алкил; Ra — гуанидинорадикал или радикал ф-лы — ЩСН2)р — N(R4)(Rg), где 0 — простая химическая связь, — S- или

-NH-; р = 1 — 3; R4 и ВБ — Н или С1 — Сз-алкил или R4 + Rs + N образуют пиперидиновое .кольцо, которые обладают противоопухолевым действием. Цель — разработка способа получения соединений, обладающих указанным действием. Получение ведут иэ производного кислоты ф-лы МСООН, где M указано при условии, что в случае наличия свободной аминогруппы она находится в aàщищенном виде,и 2-аминобензтиазола или

его соли с щелочным металлом в среде инертного в условиях реакции растворителя до полного завершения реакции с последующим в случае необходимости удалением группы, защищающей аминогруппу и/или образующийся целевой продукт, где й) — Н, в случае необходимости метилируют с получением целевового продукта, где В(— СНз, 2 з,п. ф-лы, 7 табл. использованы для лечения различных раковых форм у млекопитающих.

Цель изобретения — получение новых

N-(бенэтиазолил-2)амидов карбоновых кислот, обладающих новым видом биологического действия в этом ряду соединений, 1681728

25

35

45

55 лаждают, разбавляют 200 мл метанола, добавляют в 250 Ml ионообменной смолы

СС50 (форма Н ) и рН регулируют до 5 при помощи пиридина. Смолы промывают метанолом, пока промывочная жидкость не станет бесцветной. Целевой продукт элюируют

0,01 н.раствором соляной кислоты в метаноле, Фракции, содержащие продукт, объединяют и концентрируют под вакуумом.

Остаточный продукт перекристаллизовывэют из метанола и получают 2,2 r продукта с т.пл. 180 С.

Аналогично получают 3-гуанидинометил-N-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамид гидрохлорид, т. пл, 295 — 300 С с разложением.

Пример 8, Получение 2-гуанидиноN-(5-фторбензотиазол-2-ил)тиазол-4-карбоксамида.

Суспензию из 42,86 r 2-амино-5-фторбензотиазола гидрохлорида, 66,95 r гидрохлорида N-океисукцинимидового эфира

2-гуанидинотиээол-4-карбоновой кислоты и

100 мг гидрохинона в 300 мл N-метил-2-пирролидона нагревают при перемешивании в темноте в инертной атмосфере при 125ОC 6 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 500 мл 5 -ного водного раствора бикарбоната натрия.

Образующийся осадок фильтруют, промывают водой (Зх500 мл) и обезвоживают. Сырой продукт перекристаллизовывают дважды из пиридина и получают 22,5 r вещества с т. пл. 290 — 291 С.

Аналогично получают 2-гуанидино-N(5-хлор-б-метил бе н зотиа зол-2-ил)тиазол4-карбоксамид, т. пл. 286-287 С с разло. жением.

Пример 9. Получение 2-гуанидиной-(5-фторбенэотиазол-2-ил)тиазол-4-карбоксамида гидрохлорида.

Повторяют процедуру примера 8, используя 4,08 г 2-амино-5-фторбензотиазолгидрохлорида. 6,37 г гидрохлорида

N-оксисукцинимидового эфира 2-гуанидинотиазол-4-карбоновой кислоты и 10 мг гидрохинона в 30 мл 11-метил-2-пирролидона.

После охлаждения реакционную смесь разбавляют 1,5 л эфира. вызывая выделение маслянистого осадка. Эфир декантируют и остаточное масло растворяют в 100 мл диметилсульфоксида и 50 мл метанола. Раствор добавляют медленно в 2,5 л эфира при перемешивании. Выпадающий осадок отфильтровывают, обеэвоживают и получают

6,7 r продукта. Пробу очищают растиранием в порошок с метанолом, т. пл. 279-280ОС.

П р и м е:р 10. Получение 2-гуанидиной-(5-фторбензотиа зол-2-ил)тиазол-4-карбоксамида натриевой соли.

Раствор 3,36 г продукта по примеру 8 в

35 мл диметилсульфоксида обрабатывают

540 мг метилата натрия в 5 мл метанола, После перемешивания в течение 10 мин раствор разбавляют диэтиловым эфиром до начала образования осадка. После перемешивания в течение 30 мин твердое вещество отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды, затем этанола и диэтилового эфира, обеэвоживают и получают вещество с т. пл. 260-262"С, Аналогично образуют натриевую соль из продукта по примеру 9, используя два эквивалента метилата натрия на 1 моль гидрохлоридд, Пример 11. Используя процедуру примера 9 и исходя из соответствующих исходных, получают приведенные в .табл. 3 соединения, как указанные кислотно-эддитивные соли.

Пример 12. Используя процедуру примера 10 и исходя из соответствующих исходных веществ, получают натриевые соли соединений, приведенных в табл, 4, Пример 13. Используя процедуру пример 8 и исходя из соответствующих исходных, синтезируют соединения, приведенные в табл. 5.

Пример 14. Получение 2-гуанидиноN-(3-метил-6-нитробе нзотиазол-2-ил)тиазол-4-карбоксэмида и 2-гуанидино-N-метилN-(б-нитробензотиэзол-2-ил)тиазол-4-кэрбоксэмида.

В раствор 2,0 г натриевой соли 2-гуанидино-N-(6-нитробен зотиазол-2-ил)тиа зол-4карбоксамида в 20 мл N-метил-2-пирролидона добавляют 739 мл йодистого метила.

После перемешивания в течение 72 ч смесь выливают в 100 мл диэтилового эфира и отфильтровывают.

Твердое вещество растирают в порошок с 75 мл диметилсульфоксида и получают

1,01 г первого из указанных соединений, т. пл. 350 С с разложением. Порошок разбавляют метанолом, продукт осаждают диэтиловым эфиром и получают 215 мг изомера, представляющего собой второе из указанных соединений, т. пл. 272 — 274 С, Пример 15. Получение 2-(аминоэтилтио)-N-(б-фенилбензотиаэол-2-ил)тиазол-4кэрбоксамида гидрохлорида, А. 2-(Трет-бутоксикарбониламиноэтилтио)-N-(6-фенилбенэотиазол- 2-ил)тиазол-4карбоксамид.

Перемешиваемую суспенэию из 3,8 г Nоксисукцинимидового эфира 2-(трет-бутоксикэрбониламиноэтилтио)тиазол-4-карбоновой кислоты, 2,36 г 2-амино-6-фенилбензотиазола и 200 мг 4-диметиламинопи.оидина в 60 мл этилацетата нагревают до

1681 728

40

2320С дефлегмации 15 ч, Реакционную смесь охлаждают и концентрируют до 1О мл, Осажденный прсдукт отфильтровывак>т и перекристаллизовывают из этилацетата, Получают 2,04 г продукта, т. пл. 171--1730С, Аналогично получают 2-(трет-бутоксика рбонил амин оэтил тио)-N-(5-фтор бе н зотиазол-2-ил) тиазол-4-карбоксамид, т, пл, 198 — 1990С, и 2-(трег-бутоксикарбониламин оэтил тио)-N-(3-метил-5-ф". ар бе н зотиа зол

-2-ил)тиазол-4-карбоксамид, т. flJI, 204205ОС, Б. 2-(Аминоэ-гилтио)-N-(6-фенилбензотиазол-2-ил)тиазол-4-карбоксамид гидрохлорид, Суспензию 2,04 г продукта, полученного в примере 15А, в 8 мл трифторуксусной кислоты перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и остатс к суспендируют в

300 мл этилацетата. Суспензлю промывают последовательно 5, 7;,-ным раствором бикарбоната натрия (Зх100 мл). водой (2х100 мл) и рассолом (100 мл). Орган лческий слой обезвоживают над сульфатом натрия и концентрируют до сухости. Остаток растворяют в небольшом количестве 0,1 н.метанольнсго раствора хлористсводородной кислоты, осажденное твердое вещества отфильтровывают, обезво>кивают и получают 840 мг соединения с т. и л, 266-2 67 С, Аналогично г олучают 2-(аминоэтилтио)N-(5-фторбензотио п-2-vë)òèà30ë-4-карбоксамид гидрохлорид. т, пл, 261 — 263 С с разложением, и 2-(амиьоэтилтио)-N-(3-метил-5фторбензотиазол-2-ил)тиазол-4-карбоксамид гидрохлорид, т. пл, 267-277 С с разложением.

Пример 16. Получение 2-(диметилами но эти л а м ин о)-N-(б-циа но бе н зотиа зол-2

-ил)тиазол-4-карбоксамида.

В суспенэию 288 мг свободного от масла гидрида натрия в 20 мл сухого диметилформамида добавляют 2, :9 г

2-амино-6-цианобензотиазола. После перемешивания в течение 40 мин l,52 г этил-2(диметиламинозтиламино)тиазол-4-карбоксилата добавляют в 3 мл сухого диметилформамида и реакционную смесь перемешивают 24 ч. = еакционную смесь разбавляют водой (200 ил) и экстрагируют диэтиловым эфирс»и (Зх250 мл1. Водный слой регулируют до рН 7 г ри помощи 1 н,соляной кислоты и о:ажденный продукт отфил ьтровы вают. Твердое вещест во растворяют в ЗОД-ном метанолхлороформе, обеэвоживают над карбонатом калия и концентрируют до сухости 2,56 г, Сырой продукт хроматографир лот на ЗОО с силикагеля, используя 50//.-ный метанолхлорофоргл и 240 трубок, Трубки 148-240 обьединяют, концентрируют и получают 510 мг целевого продукта с т, пл. 201 — 203 С.

Пример 17. Получение 2-(диметиламиноэтиламино)-N- (6-фенилбензотиазол-2ил)тиаэол-4-карбоксамида.

По процедуре, описанной в примере

16, 5,58 г 2-амино-б-фенилбензотиазола, 3,0 г атил-2-(диметиламиноэтиламино) тиазол-4-карбоксилата и 592 мг свободного от масла гидрида натрия обеспечивают получение 2,89 г целевого продукта после хроматографии. Это вещество дополнительно чистят перекристаллизацией из ацетонитрила, 2,22 r, т, пл. 172-174 С.

Пример 18. Получение 2-(диметиламиноэтиламино)-5-этил-N-(5,6-дихлорбензотиазол-2-ил)тиазол-4-карбоксамида.

По процедуре, описанной в примере 16, 894 мг 2-амино-5,6-дихлорбензотиазола, 1,07 г этил-2-(диметиламиноэтиламино)-5зтилтиазол-4-карбоксилата и 108 мг гидрида натрия в 25 мл сухого тетрагидрофурана дефлегмируют 16 ч и получают после хроматографирования на силикагеле 460 мг целевого продукта с т, пл. 199-201 С, Пример 19, Получение 2-(pvlMemnаминопропиламино)-5-этил-N- (5,6-дихлорбензотиззол-2-ил)тиазол-4-карбоксамида.

Аналогично примеру 18 2-амино-5,6дихлорбензотиазол в количестве 1,10 r, 1,43 г этил-2-(диметиламинопропиламино)5-этилтиазол-4-карбоксилата и 144 мг гидрида натрия в 30 мл сухого тетрагидрофурана обеспечивают получение 1,05 г целевого продукта с т. пл. 189 — 191 С, Пример 20. Получение 21диметиламинопропиламино)-5-этил- N-(б-цианобензотиазол-2-ил)тиазол-4-карбоксамида.

Аналогично примеру 16 гидрид натрия в количестве 673 мг 4,91 г 2-амино-6-цианобензотиазола и 4,0 r этил-2-(диметиламинопропиламино}-5-этилтиазол-4-карбоксилата в 65 мл сухого диметилформамида после реакции при комнатной температуре в течение 48 ч обеспечивают получение 1,10 r продукта с т, пл, 159-161 С, Пример 21, Получение 2-(пиперидиноэтиламино)-N-(б-цианобензотиаэол-2-ил) тиазол-4-карбоксамида.

По процедуре, описанной в примере 16, 678 мг гидрида натрия, 4,95 г 2-амино-6-цианобензотиазола и 4,0 г атил-2-(пиперидиноэтиламино)тиазол-4-карбоксилата в 65 мл сухого диметилформамида обеспечивают получение 2,0 г продукта с т. пл. 230—

Пример 22, Получение 2-аминометил-N-(6-н-бутилбензотиазол- 2-ил)тиазол-4карбоксамида гидробромида.

1681728

А. N-(4-этоксикарбонилтиазол-2-ил)бензамид, Раствор из 19,02 r бензоилтиомочевины и 19,12 г этилбромпирувата в 300 мл. этанола нагревают до температуры дефлегма- 5 ции 2 ч, Растворитель удаляют в вакууме и остаток разделяют между этилацетатом (1 л) и 207ь-ным водным карбонатом натрия (400 мл). Органический слой отделяют, промывают последовательно 20 -ным 10 водным карбонатом натрия (Зх400 мл), водой (2х400 мл) и рассолом (2х400 мл) и обезвоживают над сульфатом натрия. Раствор концентрируют до примерно 50 мл, осажденное твердое вещество отфильтро- 15 вывают, обезвоживают и получают 20,16 г вещества с т. пл, 146 — 147 С, Б. Гидрохлорид 2-аминоэтилтиазол-4-карбоновой кислоты.

Продукт по примеру 22А (19,16 r) добав- 20 ляют в 25 мл концентрированной соляной кислоты и нагревают при температуре дефлегмации 2 ч. Реакционную смесь охлаждают, продукт отфильтровывают, обезвоживают и получают 11,8 г продукта с т. пл. 25

281-282 С.

В. 2-(Трет-бутоксикарбониламинометил)тиазол-4-карбоновая кислота.

В охлажденный (10 С) раствор 2,5 г продукта по примеру 22Б в 25 мл диоксана 30 добавляют 10 мл 3 н. водного раствора гидроокиси натрия и раствор перемешивают,30 мин при 10 С, В реакционную смесь добавляют ангидрид трет-бутоксикарбоновой кислоты (3,27 г), а затем смесь переме- 35 шивают 6 ч. Смесь нагревают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 200 мл воды, а затем экстрагируют этилацетатом (4х400 мл), Органический слой отбрасы- 40 вают, а водный подкисляют до рН 2 лимонной кислотой. Водный слой экстрагируют этилацетатом (4х300 мл), экстракты объединяют и экстрагируют водой (2х100 мл) и рассолом (1х150 мл), Этилацетат обезвоживают 45 над сульфатом натрия и концентрируют до

25 мл. Продукт отфильтровывают, обезвоживают и получают 2,9 г продукта с т. пл.

185ОC.

Г. Сукцинимидо-2-(трет-бутоксикарбо- 50 ниламинометил)тиазол-4-карбоксилат.

В раствор из 1,75 г продукта по примеру

22В в 10 мл тетрагидрофурана добавляют 940 мг 11-оксисукцинимида и раствор охлаждают до 10 С в ледяной бане. 55

8 реакционную смесь добавляют дициклогексилкарбодиимид (1,67 г), а затем ее перемешивают 16 ч под азотом. Твердое вещество отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Остаток помещают в 800 мл этилацетата и промывают 10 -ным ряс твором лимонной KMclloTbl (3x150 M ), водой (1х100 мл) и рассолом (1х100 мл), Органическую фазу обезвоживают над сульфатом натрия и концентрируют до 25 мл. Продукт отфильтровывают, перекристаллизовывают из этилацетата, 2,12 г, т. пл. 171 С.

Д. 2-(Трет-бутоксикарбониламинометил)-И-(6-н-бутилбензотиазол-2-ил)тиазол4-карбоксамид.

Смесь из 4,82 г 2-амино-6-н-бутилбензотиазола, 7 1 г продукта по примеру 22Г и

250 мг 4-диметиламинопиридина в 75 мл этилацетата нагревают при температуре дефлегмации 15 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 1 л зтилацетата, Органический раствор промывают 10 g,-ным раствором лимонной кислоты (Зх200 мл), водой(1х200 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (Зх200 мл), водой (1x200 мл) и рассолом (1x200 мл). Органическую фазу обезвоживают над сульфатом натрия и концентрируют до 30 мл, При охлаждении образуется твердое вещество, которое фильтруют, обезвоживают и получают 6,1 г продукта, т, пл, 143 — 144 С.

Е. 2-Аминометил-N-(6-бутил бензотиа зол2-ил)тиазол-4-ка рбоксамидгидробромид, Смесь из 3,5 г продукта по примеру 23Д в 50 мл 237;-ного бромистого водорода в уксусной кислоте нагревают до температуры дефлегмации 10 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавляют 25 мл уксусной кислоты и отфильтровывают. Твердое вещество перекристаллизовывают из метанола и получают 723 мг продукта, т, пл.

255 — 257 С с разложением, Противоопухолевую активность целевых соединений способа по изобретению, а также их кислотно-аддитивных солей или аддитивных солей с щелочными металлами, изучают в опытах на мышах. В качестве контроля используют лучшие из известных противоопухолевых препаратов; 5-фторурацил и цис-платин, Результаты испытаний приведены в табл. 6 и 7.

Для получения данных, приведенных в табл, 6, опухоль индуцируют на левой задней гапке взрослых самок мышей линии

BOF-1 посредством подкожного введения 8W х 10 клеток (log-фаза) в 0,05 мл носителя, Во всех опытах день имплантации опухоли используют в качестве исходной точки во времени, Размеры опухоли замеряют при помощи калибра Вернье(ортогональные диаметры), а ее вес рассчитывают с использованием стандартных формул. Режим дозировки, используемый для каждого из лекарственных средств, выбирают опти"! 681728 где Rz — водород или С1-Сэ-алкил;

Вэ — гуанидинорадикал или радикал общей формулы

Формула изобретения

1, Способ получения производных N(бензтиазолил-2)амидоВЪенэойной или тиазол-4-карбоновой к слоты общей формулы I

50 где Rl — водород или метил;

X — Водород, С1-С5-элкил, С1-С5-àëêçñ- 55 где Х, Y и М имеют укаэанные значения, си, С1 — С5-алкилтио; С>-С5-алкилсульфинил, или с его солью с щелочным металлом в

С1— - с5-алкилсульфонил, фтор, хлор, бром, среде инертного в условиях реакции раснитрогруппа, трифторметил, карбамоил, творителя до полного завершения реакции

N,N-ди(С вЂ” Сз-алки;)кэобамоил, фенил, с последующим в случае необходимости удалением группы, защищающей аминомал ьным Для любого из лекэрств и контpOllbHblX ОбрЭЗЦОВ ПОИ H8pOp8ilbHQM ИЛИ внутрибрюшинном введении.

Для получения данных, приведенных в табл. 7, опухоль легко о индуцируют у взрослых самок мышей посредством Внутривенного внесения инфекции В хвостовую вену

6х10 клеток (1оо-фазa) в 0,05 мл Р ÐM1-1640 в качестве носителя).

При всех опытах день имплантации опухоли считают исходной точкой во времени.

Режим дозировки, используемый для кажДОГО из лекэрстВенных среДстВ, Выбирают оптимальным для любого из лекарстз контрольных образцов. Увеличение продолжительности вйживэния представляет собой отношение среднего времени выживания (для группы животных, прошедших обработку) к среднему времени выживания (CBB) для контрольных групп животных, умноженное на 100%, минус i00%, Установлено, чтс CBB для Воспринимающих контрольных животных находится в диапазоне 16 — 20 сут, преимущественно

17 сут.

Соединения по изобретению можно вводить как противоопухолевые агенты либо орально, либо парентерально: орально в дозах 6 — 400 мг на 1 кг массы тела в сутки, 1 — 200 мг на 1 кг массы тела в сутки при парентеральном введении в зависимости от состояния больного и конкретно вводимого соединения. Эти соединения можно вводить в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями Однократными и многократными дозами.

Таким образом соединения, получаемые по предлагаемому способу, являются перспективными дпя создания противоопухолевых препаратов с низкой токсичностью. фторфенил, цианогруппа или гидрокси- С>С5-ал кил;

Y — водород, метил, метоксигруппа, фтор или хлор;

5 UV — водород или метоксигруппа; или Х и Y вместе с соседними атомами углерода бензольного кольца, с которыми они связаны, Образуют еще одно бенэольное кольцо;

10 M — группа общей формулы

15 где п = О и заместитель присоединен в положении 4 фенильного радикала или n = 1 и заместитель присоединен в положении 3 или 4 фенильного радикала, 20 или M — группа общей формулы где 0 — простая химическая связь, -S- или

35 -NH —; р — 1-3 — целое число;

84 и В5 Водород или С1 — СЗ-алкил или

R4 и R5 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют пиперидиновое кольцо;

40 отличающийся тем, что производное кислоты общей формулы II

M C0OH где M имеет укаэанные значения при условии, что в случае наличия свободной аминог45 руппы она находится в защищенном виде, подвергают взаимодействию с 2-аминобенэтиазолом общей формулы! И

1681728

10

Таблица 1 т (б-с1 б-Осн

6-0С Н

2, 5

5-сн, Н

Н

260-263

323-325

Н б-сн, Н

299-302

250-253 б-сн, Н

Н

Н

4-Осн3

6-Br

Н

Н б-СОБИ г

6-CF3

Н

Н

4-сн О

Н

6-NOg

6-$сн

6-$0 NB

6-БНг

Н

Н

6-$0 СНэ б-сн(сн3), б-CN

Н

5 СОБ(СНЗ) г

6-с н

Н

Н

6 (Снг)ЭСНз

6-8оснз

Н

4-сг

4-сн

6- (Сн )г ОН

4-Осн

4-NOg

178

300 (разложение) Н

314

7-С1

Н

263-264

283-284

283-284

Н

5-F группу, и/или образующийся целевой продукт, где R> — водород,в случае необходимости подвергают метилированию с получением целевого продукта, где R1 — метил. 5

2, Способ по и. 1, отличающийся . тем, что в качестве производного кислоты общей формулы II берут ее Й-оксисукцинимидовый эфир и в качестве инертного в условиях реакции растворителя берут диме тилформамид или N-метил-2-пирролидон.

3. Способ по и. 1, отличающийся тем, что в качестве производного кислоты общей формулы II берут ее низший алкиловый эфир, 2-аминобенэтиаэол, берут в виде его натриевой соли и в качестве инертного в условиях реакции растворителя берут диметилформамид или ацетонитрил.

315-318 (разложение)

) 300

295-300 (разложение)

289-294 (разложение) 316-318

310-312

+350 (разложение)

270-271

225-227

301-302 (разложение)

301-306 (разложение)

283-284

322-326 (разложение)

203-205

287-293 (разложение)

254-258 (разложение)

210-212

265-267

W -ц о ЖН

A !с-Д-снрнс-мн нй . д" 2

Т т.., с

318-319 (разложение)

283-289 (разложение)

219-221

193-195

6-ИО

6-NO я.

6-CFH

6-CO kk1 Н

4 СНЗ

Н

Таблица 3

310 (раэлелеаие)

295 (равлеиеаие)

295 (pesnoxeeee)

295 (раалааевие)

285 (разлааеиие)

285 (раелсгаеяие)

284-286 б-СГ а

>-ЯО

НС1

НС1 (-СН О

Б-С1 .

НС1

ВС1

НС1

Н

В

HC1i

Б-CH O

Б"CN

309-310

245

НС1

272-274 .

325-326

НС1

ВС1

214-216

289-29 1

4"СНаОН

НС1

217-218

321-323

308-310

299-301

289-290

НС1

НС1 б-СН

6" Сп а

НС1

>350

НС1

5-ВО7

4- (Cae)g ga

4-СВ 8

6-СМ

204-206

184-185294-297

264-265 .

236-239

acI

НС1

4-СеЧ, Н

НС1

5-СеНр

5-СНа(СНе)70

5- (СВ 1)е CHO

7 СаНа

6-Cae(cae)yS б-НО(СНе)e

HCl

ВС1

НС1

НС1

5 СВз17

4-СН

4-СН3

acI

5-Cl

6,7-СН СН-СН СНб-р-Fceag

4-C e

6-СН

7-ИО

5-Cg klcO

4-СН:

6-(СН,),С

7-F

НС1

ВС1

НС1

4-CF

Б-С Нл а .

5 СВВБ б-NOe

5-СН30 б-Сеap

6 СВЗ(СНй)70

4-СК

5-СВз

1681728 16

Таблица 2

)((() ll )Щ Q — ЯН, кислете н )(, 333-335

305-307

290-291

284-285 .

280-283

265-268

31 2-315

329-330

300-303

185-188

285-288

320-322

1681728

Продолжение табл,3 (1 (2

4-F

6-F

297-299

HCl

6-сн, (сн )

4-СИ3

НСI

307

6-CH О

Н

ИСI

292-294

340 (разложение) Н

НСI

4-ЙОу

5-CN

353 3

ИСI

314-315 (разложение) 4-СН О

5-F

5-Cll O

5-НОе

НСI

)350 (раэлозение) Н

НСI

)340

6-СИ3

6-Сенз

6-Р

329-333

НС I

320-322 (разложение)

310-312, (разложение) НСI

НСI

4-СН

6-СИ3

4-сн3

6-НО(СН3)е

309 (разложение)

305-306

НСI

НСI

6-CN

СИ ЯО Н

СНз сзн

НСI

310

5-F

301

5-сн30

4-СН О

Н

283-284

НСI

320

НСI

317

5-НОе

НСI

305

НСI

324

6-СН, 4-сн

6-СН 3

НСI

3 0

НСI

298

7-F

5-P

НСI

295 У-СП

294-296

233-237

3 3

HCI

Н

6-CONH3, НСI

276-278

191-193

5-Р

6»(сн ) он

НСI

HCI

297-299

266-268

7-Р

5"P

Свободное основание

4-СН3 О

5-F п-СЗН7 и-СЗН7 и -С3нэ и-Сент

ri-C H7

С3Н7 а СЗН

5-СН О

6-CN

7-СI

4-СН30

6-Cg Hg

4-CH О

Н

Псl

245-247

262-265

>аз

ilC 1

Н ПЗ SSOO31!

6-CF3 сн

СН3 сн

СН3 сн сн

СН3 сн сн

СНЭ сн

С Н3сн, си

\ сн сн си с н.

Сенз

С,НР

CtH5

Су Ну сн

Сз!13

C8Н7 п-с,нт и-СЭН7 и-СЗН7

С4Н5

320-375 (разлоиение) НСI

299-301 (разложение) НСI

320-325 (разложение) НСI

344-346 (разложение) НСI

240-245 (раэлоление) НСI

268-271 (разложение) НСI

262-264 (разложение) НСI

247-249 (разложение) НСI

1681728

Продолжение табл.3

2 3 4 5

293-294

261-262

189-190

СН SCu

"3 Э б-NO

6- (CH ) ОН

300-302

С Н7 "д

248

243-244

276-277

248-250

306-307

7-С1

3--С Ч.7.

1 С Н7 о

СНвSOэН

НС1

5 вЂ

Н

НС1

6-СН э

4-СН

: 6-СН

i-C9Н 320

НС1

НС1

204

i-С,Н, Н

6 — Р

339-340 (разложение) НС1

Т а блица 4

3. - с -т

Н я

2 ос

4 5

290 (раэлонение)

259-261

6-СН 0 э

4-С1

285 (разложение)

265 (разлонение) 6СОИН

6-СН СН 0

6-СН, 6 (СН3)Я СН

5-СН 0

4-00 э

6-CH 0

Н

6-СН q -Cl

7-CF

248

5-F

5-CFl

7-С1

4-СН О

5-СН„ВО

6-СНЗ(СНэ) 802

4-СН СН

4-СН 0

4-СН Н

7-F

7-Cl

6-CONIC

5-СН 0 5

6-С6 1 15

4-СН О

4-СН 0

i-С Н>. 3. С Н 7

i-С оН-7

3. -С Н-

259-260

260 (разложение)

240-242

230 (раэлонение)

234-236

238-240

255-258

275 (раэлоиение)

205-209

228-230

258-260

298-300

265-267

179-182

272 (раэлоаеиие

273-275

Э

СН 803Н

СИЗБсз П

CH8S03H

СН Яй, Н

1681728

Про олжение табл.4

2 3 4

7-CF Н

6-F Н Н

5-СН5 О

4-СН

4-F

7-F Н Н

Яа блица 5 . c : -мнслн, Х

Г ) Т.пл., С

6-CF

6-6Н О

5-F

Н

Н

290-291

Н

6-CF>

CF3

249

Н

Н

Н

CE?

СН

CV, Н

279-280 . 271-272

297-298

СНЗ

Н

С2ЧК

С Н5

С ну и-С5Н7

i-C5??

i-CçH

Н

274

Н

232-233

272-273

Н

297

266"267

Н

Н

Н

266-267

i-CS??r

4-СН О Н

264-265

4-Сн

4"С?? О

6-СН5 (CE?g )g

6-NQ

6-СК

6-Щ

6- (CE?g )аОН

6-СF

6-NO<

5-F

6-СР

6-NO@

5-СН О

6-С Н54-CH O

6-С н

j (т

271-273

340 (разложение) 265 (разложение)

253-254

265"266

174-175

320 (разложение) 295»296

332 (разложение) 24

1681728

Таблица 6

Дозировка, мг/кг/сут (мкмоль/м ) Соединение

Режим введения:четырехкратный в течение каждого иэ дней, дн.(сутки после разрешения опухоли) Ингибирование роста опухоли, Х ю

Более 99,9

8 (2-9) 200 пероральн .., (1783) (83) 8 (2-9) 11 (соединение 43) 12,5 внутрибр.

99,6

99,6

200 пероральн. (1303) г1рнмер 11 (соединение 56) 8 (2-9) 100 внутрибр.

ЗОО внутрибр. (6900) 8 (2-9)

1 (3) 99,0

97,3

5-Фторурацил

Т а б л и ц а 7 оптимизированное улучшение выживаемости мышей с аденокарци-. номой легкого льюис-3

t Дозировка, мг/кг/сут

Увеличение продолжительности выживания, Z

Режим введения;четырехкратный в течение каждого из дней, дн. (сутки после разрешения опухоли) Соединение по примеру

200 пероральн, 25 внутрибр.

11 (соединение 43) 12,5 внутрибр, 11 (соединенне 39) 50 внутрибр, .50 внутрибр, 200 пероральн, 50 внутрибр, !

18

200 пероральн, 200 пероральн.

10 внутрнбр, 16

43,0

11,Ъис-платин

1 (3) 4.

Большие дозировки являются смертельньп и.

Составитель 3. Латыпова

Техред М,Моргентал Корректор Т. Палий

Редактор А. Огар

Заказ 3318 Тираж Подписное, ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Оптимизированное ингибирование роста подкожной аденокарцнномы Колон-38

8 (2-9)

8 (2-:9)

8 (2-9) .

8 (2-9)

8 (2-9)

8 (2-9)

8 (2-9)

8 (2-9)

8 (2-9) 50 3

53,.8

68,6

62,0

65 0

43,0

53,0