Способ профилактики рака молочной железы

 

Предложен способ первичной профилактики рака молочной железы у человека. Он включает постоянное введение в течение по меньшей мере одного года соединения формулы (1), в частности ралоксифена, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в дозе от 60 до 120 мг/день. Эффективность способа по сравнению с приемом плацебо достоверно повышается по истечении 1 года лечения, особенно - 18-30 месяцев. Изобретение расширяет арсенал способов заявленного назначения. 4 з.п. ф-лы, 1 ил., 5 табл.

Карцинома или рак молочной железы является основной медицинской проблемой для женщин, начиная с третьего десятилетия жизни, и существует на всем протяжении физиологического старения. В настоящее время установлено, что в США одна женщина из восьми имеет это заболевание в течение жизни (к возрасту восьмидесяти лет), тогда как одна из двадцати девяти женщин имеет риск умереть от рака молочной железы (Harris et al., Ed. Diseases of the Breast, 1996; pp. 159-168). Карцинома молочной железы является третьим наиболее распространенным раковым заболеванием и самым распространенным раком у женщин. Она является основной причиной смертности у женщин, а также причиной потери трудоспособности, психической травмы и экономического урона. Карцинома молочной железы является второй наиболее распространенной причиной смерти от рака женщин в Соединенных Штатах и главной причиной смерти, связанной с раком для женщин в возрасте от 15 до 54 годов (Forbes, Seminars in Oncology, vol. 24 (1), Suppl 1, 1997; pp. S1-20-S1-35). Непрямое действие этой болезни также вносит вклад в смертность от рака молочной железы, включая последствия прогрессирующего заболевания, такие как метастазы в кости или головной мозг. Осложнения, возникающие из-за подавления костного мозга, лучевого фиброза и нейтропенного сепсиса, коллатеральные эффекты из-за терапевтических воздействий, таких как хирургия, радиация, химиотерапия или трансплантация костного мозга, также вносят вклад в распространенность этой болезни и смертность от нее.

Эпидемиология этой болезни, хотя она и является предметом интенсивного исследования, до сих пор недостаточно понятна. По-видимому, имеется важный генетический компонент, который придает некоторым женщинам предрасположение к появлению у них данной болезни. Еще не ясно, является ли этот генетический компонент причинным или разрешающим для этой болезни или только предопределяет ход развития болезни. Хотя в течение длительного времени было известно, что карцинома молочной железы имеет тенденцию часто проявляться в некоторых семьях, такой анализ не всегда предсказывает болезнь у других членов семьи и имеет мало значения для предсказания ее распрорастранения у всего населения. В настоящее время установлено, что только 5% всех раковых болезней молочной железы является результатом генетического предрасположения (Harris et al., Ed. Disease of the Breast, 1996: pp. 159-168).

Для объяснения связи между гормоном эстрогеном и причиной и ходом развития карциномы молочной железы было проведено экстенсивное клиническое и фармакологическое исследование. Факторы риска для данной болезни относятся главным образом к продолжительности кумулятивного воздействия эстрогена на женщину и включают: возраст при менархе, количество родов в анамнезе, возраст во время первой доношенной беременности и возраст при менопаузе. Несмотря на то, что много известно о участии эстрогена в ходе развития этой болезни и важности эстрогенной зависимости для гормональной терапии данной болезни, существует дискуссия о роли эстрогена в патогенезе этой болезни, т. е. по вопросу, является ли эстроген причинным агентом (инициатором) или обязательным кофактором (активатором) в процессе карциногенеза.

Эстроген, который включает 17--эстрадиол, эстрон и другие активные метаболиты, является основным, связанным с полом гормоном в организме женщины, но дополнительно, по-видимому, он является важным гемостатическим гормоном как мужчин, так и женщин, на всем протяжении их взрослой жизни.

Все люди имеют некоторый уровень эндогенного эстрогена. Однако, у огромного большинства населения не обнаруживается карцинома молочной железы, этот факт поддерживает положение, что эстроген, сам по себе, не является инициатором карциногенеза, как в случае с химическим карциногеном или карциногеном окружающей среды. Кроме того, у женщин, когда у них наступает менопауза с последующей потерей выработки эндогенного овариального эстрогена, не наблюдается пропорционального снижения риска заболевания этой болезнью. Фактически, независимо от персонального анамнеза рака молочной железы, возраст является единственным, наиболее сильным фактором риска для развития этой болезни. Рак молочной железы бывает редко у женщин моложе 20 лет, но этот риск быстро увеличивается с возрастом. По сравнению с риском развития рака молочной железы у 20-летних женщин, риск у женщины в возрасте от 40 до 49 лет повышается в 40 раз, у женщины в возрасте от 50 до 59 лет риск повышается в 60 раз и женщины в возрасте старше 60 лет имеют риск, в 90 раз превышающий риск у более молодых женщин (Forbes, Seminars in Oncology, vol. 24(1), Suppl 1, 1997: pp. S1-20-S1-35).

Гормональную заместительную терапию (ГЗТ) часто рекомендуют женщинам в постклимактерическом и околоклимактерическом периоде для облегчения менопаузных симптомов и снижения риска сердечно-сосудистого заболевания, остеопороза и других серьезных последствий длительного дефицита эстрогена. Однако, из-за достаточно признанных данных по прямому влиянию кумулятивного воздействия эстрогена в течение жизни и риску рака молочной железы существует полемика относительно потенциала гормонального замещения в повышении риска развития у женщины карциномы молочной железы. В то время как кратковременная ГЗТ (менее 5 лет) связывается с минимальным риском или с отсутствием повышения риска, эпидемиологические исследования и мета-анализы использования длительной ГЗТ (между пятью и семью годами) показывают повышение риска развития рака молочной железы от 35 до 75% (Grady et al., Hormone Therapy to Prevent Disease and Prolong Life in Postmenopausal Women., Ann. Intern Med, 117: pp. 1016-1037, 1992).

Теории и доказательство, относящиеся к роли эстрогена в патогенезе этой болезни, сложные. Экспериментальные модели карциномы молочной железы на крысах требуют введения карциногена для индукции опухоли (онкогенез), тогда как эстроген ведет себя как активатор (а не инициатор) этого процесса. Овариэктомия у этих животных-моделей будет мешать этому процессу химически индуцированного онкогенеза. У людей, однако, хронометраж карциногенного события неизвестен. Известно, что женщины, которые испытывают раннюю менопаузу или медицинскую или хирургическую овариэктомию до 40 лет, будут иметь приблизительно 50% снижение риска рака молочной железы по сравнению с женщинами, имеющими нормальную менопаузу в возрасте 50 лет (Harris, et al., Ed. Diseases of the Breast, 1996; pp.159-168). Логично, следовательно, что подходы к профилактике рака молочной железы должны быть нацелены на снижение воздействия эстрогена в течение жизни. Это можно достичь фармакологически индуцированной депривацией эстрогена через введение средства, которое будет блокировать продуцирование и/или действие эстрогена везде по системе гипоталамус-гипофизгонада. Тем не менее, проблематично экстраполирование вероятного успеха профилактики карциномы молочной железы de novo средствами этой природы.

В противоположность сложной роли эстрогена в патогенезе этой болезни и несмотря на постоянно развивающуюся массу данных об этом, значительные успехи были достигнуты в понимании влияния эстрогена в условиях установленной карциномы молочной железы. Эстроген является фактором роста для большинства клеток карциномы молочной железы на ранних стадиях болезни. Быстро делящиеся клетки чувствительны к его действию через рецептор эстрогена. Было также установлено, хотя это не вполне понятно, что в некоторой точке процесса этой болезни перерожденные (раковые) клетки часто теряют свою чувствительность к промотирующему действию эстрогена. В конце концов основная часть клеток карциномы становится независимой от эстрогена в отношении роста и теряет свою восприимчивость к терапии на основе гормона, которая широко включает: антагонисты GNRH, "антиэстрогены", прогестины и андрогены.

Огромные успехи в лечении рака молочной железы были достигнуты с появлением и широко распространенным применением терапевтических воздействий на гормональной основе. Наиболее экстенсивно в эндокринной терапии применяют тамоксифен. При помощи этой терапии значительно был повышен пятилетний коэффициент выживаемости для женщин с карциномой молочной железы, однако, никакая дополнительная польза или преимущество не достигается путем непрерывной терапии в течение более чем пяти лет. Фактически, данные показывают понижение выживания без болезни, а также общего выживания при использовании тамоксифена в течение более пяти лет (NSABP B-14 Trial; Fisher et al. Five Versus More Than Five Years of Tamoxifen Therapy for Breast Cancer Patients With Negative Lymph Nodes and Estrogen Receptor-Positiv Tumors. Natl Cane Jnst, vol. 88(21); pp. 1529-1542, 1996). К сожалению, тамоксифен ассоциируется также с существенными побочными действиями, такими как существенно повышенная частота венозной тромбоэмболии, значительно повышенная частота сосудосуживающих симптомов и приступообразного ощущения жара (в диапазоне 16-67%), образования катаракты и образования ДНК-аддукта, который, несмотря на то, что клинически не подтвержден, все же вызывает значительное беспокойство в отношении его потенциала для гепатоклеточной карциномы (наблюдаемой экспериментально на моделях-животных). Однако, наиболее серьезным фактом является эстрогенное действие тамоксифена в матке, которое вызывает внутриматочную гиперплазию и существенное повышение числа случаев внутриматочных карцином (риск повышается в три-четыре раза после пятилетнего введения тамоксифена) (Goldhirsch et. al. Endocrine Therapies of Breast Cancer, Sem in Onc, vol. 23(4), pp. 494-505, 1966). По этой причине и из-за отсутствия повышения выживаемости при долговременном использовании тамоксифена, терапия с тамоксифеном в течение более чем пяти лет теперь противопоказана.

Данные свидетельствуют, что при долговременном воздействии тамоксифена опухолевые клетки молочной железы испытывают изменения, которые вызывают у них развитие устойчивости к его антиэстрогенному действию, и наоборот, восприимчивость к его эстрогенным свойствам (Santen, Editorial: Long Term Tamoxifen Therapy: Can an Antagonist become an Agonist?, J Clin Endo and Metab, vol. 81 (6), pp. 2027-2029, 1996). Изменения в любой стадии в пути сигнала рецептора эстрогена могут быть ответственны за механизм развития устойчивости к терапии тамоксифеном, некоторые из них не вызывают перекрестную устойчивость к другим гормональным терапиям и некоторые из них действительно приводят к полной толерантности к эндокринной терапии любого вида. Один механизм устойчивости к тамоксифену относят к постепенной эволюции клеток карциномы из эстроген-зависимых в эстроген-независимые (клетки, имеющие рецептор эстрогена, становятся клетками, не имеющими рецептора эстрогена). Таким образом, даже в случае наиболее успешных доступных сочетаний способов лечения (хирургия, облучение и/или химиотерапия) долговременный прогноз для пациентов плохой, в особенности, когда имеется метастазирующая опухоль. Ясно, что имеется большая потребность в улучшенных способах лечения и, возможно, наиболее важно, критическая потребность в профилактике болезни в самом начале (de novo, или первичная профилактика).

Несмотря на то, что тамоксифен был экстенсивно исследован и оказался эффективным в условиях установленной болезни, не было законченных, проводимых в больших масштабах, контролируемых плацебо клинических исследований, предназначенных для потенциального использования этого соединения для первичной профилактики рака молочной железы. Действительно существуют исследования, показывающие, что женщины, имеющие историю болезни с карциномой в одной молочной железе и прошедшие лечение тамоксифеном, имеют уменьшенное число случаев опухолей в контралатеральной молочной железе. Хотя это могло быть интерпретировано как тип профилактики этой болезни, неясно, является ли это антиметастатическим эффектом или первичным (de novo) ингибированием данной болезни. Понимание такого различия в биологическом механизме очень важно для попытки профилактики болезни у здоровых женщин без конкретной истории болезни с карциномой молочной железы или фактора риска карциномы молочной железы.

В течение последнего десятилетия было доказано, что "антиэстрогенная" терапия, особенно с использованием тамоксифена, должна быть исследована для определения ее потенциала для профилактики de novo карциномы молочной железы. Однако, частично вследствие отсутствия доказательства пользы такого исследования и известной и потенциальной токсичности тамоксифена, никакие исследования по ожидаемой профилактике на здоровых женщинах не проводили. Недавно были предложены два таких исследования по профилактике, и каждое исследование было предметом значительной дискуссии. В результате этой дискуссии пришли к выводу, что исследование, которое должно было быть проведено в Великобритании, имеет неблагоприятное отношение риска к пользе, и оно не было предпринято. Аналогично этому, в Италии из-за заботы о безопасности, относящейся к случаю внутриматочных раковых болезней, исследования по профилактике с использованием тамоксифена предписывали проводить только на женщинах, которые подвергались гистерэктомии. Однако, в Соединенных Штатах Америки такое исследование было предпринято при содействии Национального Института рака. На основе понимания спорного анализа таких исследований и необходимости, в ином случае, огромного количества проб, исследование в США ограничивали только женщинами, у которых имелся высокий риск развития этой болезни, и включали в исследование женщин как в пред-, так и в постклимактерическом периоде (молодые женщины, чтобы быть выбранными для исследования, должны были иметь оценку риска, эквивалентную оценке риска 60-летней женщины). Результаты этого исследования не будут доступными в течение по меньшей мере трех лет. (Для дальнейшей информации, относящейся к дискуссии по потенциальному использованию тамоксифена в качестве химиотерапевтического средства при карциноме молочной железы, клиническим планам и определению потенциала высокого риска см.: ("Breast Cancer Prevention Study: Are Healthy Women Put at Risk by Federally Funded Research?" Transcript of the Hearing Before the Human Resources and Jntergovermental Relations Subcommittee of the Committee on Governmental Operations, House of Representatives of the One Hundred Second Congress, Second Session, October 22, 1992 [ISDN 0-16.044316-4] и цитированные в этой публикации ссылки и свидетельства). Поскольку целью профилактики болезни является защита женщины от карциногенного события (или случая предраковых патологических изменений) и последующей активации или развития инвазивной болезни (рака), необходимо пролонгированное использование профилактического терапевтического средства (Kelloff et al. Approaches to the Development and Marketing Approval of Drugs that Prevent Cancer, Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention, vol 4, pp. 1-10, 1995). Поэтому необходимо, чтобы терапия была крайне высокотолерантной, с показателями исключительной безопасности и минимальным отрицательным действием. Ралоксифен исследовался на более чем 12000 субъектах. Экстенсивные интегрированные данные из клинических исследований фазы III с ралоксифеном для профилактики или лечения остеопороза у женщин в постклимактерическом периоде анализировали на безопасность. Когда все дозы ралоксифена интегрировали, этот анализ включал более чем 12850 человеко-лет воздействия ралоксифена. Было доказано, что ралоксифен крайне высокотолерантен, имеет широкий терапевтический индекс и имеет минимальное свидетельство острой или хронической токсичности, эти показатели основаны почти на 3-летнем клиническом опыте. В сравнении с этим, побочное действие, связанное с долговременным использованием тамоксифена, вызывает беспокойство его пригодность для использования в качестве химиотерапевтического средства (Grainger et al. Tamoxifen: Teaching an Old Drug New Tricks, Nat Med. vol. 2 (4), pp. 381-385, 1996).

К настоящему времени не имеется доказанной, эффективной профилактической терапии для de nova карциномы молочной железы. Кроме того, не имеется исследований по совершенствованию или изучению профилактики карциномы молочной железы у женщин, которые не имеют определенного повышенного риска развития рака молочной железы. Очевидно, что существует большая потребность в профилактической терапии рака молочной железы, пригодной для всего населения, включая индивидуумы с высоким риском, а также индивидуумы без определенного повышенного риска, включая как мужчин, так и женщин.

Настоящее изобретение предлагает способы профилактики рака молочной железы, включая рак молочной железы de novo.

Это изобретение относится к способу профилактики рака молочной железы у человека, который заключается в введении этому человеку в течение достаточного периода времени эффективной дозы соединения формулы или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата Кроме того, изобретение относится к изделиям, которые содержат упаковочный материал и фармацевтическое средство, содержащееся в этом упаковочном материале, где упаковочный материал включает этикетку, которая указывает, что это фармацевтическое средство можно вводить для профилактики рака молочной железы, где фармацевтическим средством является соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

На чертеже изображено число случаев в процентах рака молочной железы у пациентов, которых лечили плацебо, и пациентов, которых лечили гидрохлоридом ралоксифена в исследованиях, контролируемых плацебо.

Настоящее изобретение относится к открытию, что соединения формулы 1 пригодны для профилактики рака молочной железы. Способы, предложенные этим изобретением, применяют для введения человеку, нуждающемуся в этом, в течение достаточного периода времени, дозы ралоксифена или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, которая эффективна для профилактики рака молочной железы.

Термин "профилактика", когда его используют в сочетании с раком молочной железы, включает снижение вероятности возникновения или развития рака молочной железы у человека. Термин не включает лечение пациента с диагностированным раком молочной железы.

Термин "de novo", используемый в настоящем изобретении, означает отсутствие сначала перерождения или метаморфозы нормальных клеток молочной железы в раковые или злокачественные клетки. Такое перерождение может протекать по стадиям в тех же или дочерних клетках посредством эволюционного процесса или может иметь место в виде одного основного события. Этот процесс de novo является процессом, отличным от процесса метастаза, деления и образования колоний опухолевыми клетками, занесенными в другой орган, или распространения уже перерожденных или злокачественных клеток из первичной локализации опухоли в новые локализации. Термин "de novo" связывают с первичной профилактикой. Данное изобретение относится также к введению соединения формулы 1 пациенту, который имеет повышенный риск развития рака молочной железы, de novo или иначе.

Человек, который не имеет определенного риска развития рака молочной железы, является человеком, у которого может развиться рак молочной железы de novo, который не имеет доказательства или подозрения в потенциале риска данной болезни выше нормального и у которого никогда не диагностировали эту болезнь. Фактором наибольшего риска, вносящим вклад в развитие карциномы молочной железы, является история болезни человека с раком молочной железы, даже когда не имеется доказательства остаточной болезни, когда прошло 5 лет или более после лечения болезни человека и этот человек считается "оставшимся в живых после рака молочной железы". Другим, признанным фактором риска является история болезни с раковым заболеванием в семье.

Показано, что ралоксифен, который является гидрохлоридной солью соединения формулы 1, связывается с рецептором эстрогена, и первоначально считали, что он является молекулой, функцией и фармакологией которой была функция и фармакология "антиэстрогена". Фактически, ралоксифен действительно блокирует действие эстрогена в некоторых тканях; однако, в других, ралоксифен активирует те же гены в качестве эстрогена, проявляет подобную фармакологию и ведет себя как агонист эстрогена, например в скелете и на липидах сыворотки.

Теперь считают, что необычный профиль, который ралоксифен проявляет и который отличается от профиля эстрогена и других "антиэстрогенов", является результатом необычной активации и/или подавления различных функций генов комплексом ралоксифен-рецептор эстрогена в противоположность активации и/или подавления генов комплексом эстроген-рецептор эстрогена. Следовательно, несмотря на то, что ралоксифен и эстроген используют один и тот же рецептор и конкурируют за него, фармакологический результат генной регуляции этих двух агентов предсказать нелегко, и он является уникальным для каждого из них.

Обычно это соединение превращают в готовую препаративную форму с обычными наполнителями, разбавителями или носителями и прессуют в таблетки или превращают в готовые препаративные формы в виде элексиров или растворов для обычного перорального введения или вводят внутримышечными или внутривенными способами. Соединения можно вводить чрескожно или интравагинально, их можно изготовить в виде лекарственных форм с действием, парентеральных форм, депо-форм и тому подобное.

Соединения, используемые в способах настоящего изобретения, можно получить в соответствии с принятыми способами, подробно описанными в патентах США 4133814, 4418068, 4380635, 5629425, заявке на патент Великобритании 2293602, опубликованной 3 марта 1966, и заявке на Европейский патент 95301291, поданной 28 февраля 1995, обпуликованной 6 сентября 1995. Обычно синтез начинают с бензо[b]тиофена, имеющего 6-гидроксильную группу и 2-(4-гидроксифенильную) группу. Гидроксильные группы исходного соединения защищают, свободное положение ацилируют и продукт освобождают от защитных групп с образованием соединений формулы 1. Примеры получения таких соединений представлены в патентах США и заявке на патент Великобритании, обсуждаемых выше.

Соединения, используемые в способах данного изобретения, образуют фармацевтически приемлемые кислотно- и основно-аддитивные соли с большим числом органических и неорганических кислот и оснований и включают физиологически приемлемые соли, которые часто используют в фармацевтической химии. Такие соли также являются частью данного изобретения. Неорганические кислоты, используемые для образования таких солей, включают соляную, бромистоводородную, иодистоводородную, азотную, серную, фосфорную, гипофосфорную и тому подобные. Можно также использовать соли, образованные из органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые и гидроксиалкандиоловые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты. Такие фармацевтически приемлемые соли, таким образом, включают ацетат, фенилацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензоат, нафталин-2-бензоат, бромид, изобутират, фенилбутират, -гидроксибутират, бутин-1,4-диоат, гексин-1,4-диоат, капрат, каприлат, хлорид, циннамат, цитрат, формиат, фумарат, гликолят, гептаноат, гиппурат, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, малонат, манделат, мезилат, никотинат, изоникотинат, нитрат, оксалат, фталат, вторичный кислый фосфат, первичный кислый фосфат, метафосфат, пирофосфат, пропиолат, пропионат, фенилпропионат, салицилат, себацат, сукцинат, суберат, сульфат, бисульфат, пиросульфат, сульфит, бисульфит, сульфонат, бензолсульфонат, п-бромбензолсульфонат, хлорбензолсульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, метансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, п-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат и тому подобное. Предпочтительной солью является гидрохлоридная соль.

Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли обычно получают реакцией соединения формулы 1 с эквимолярным или избыточным количеством кислоты. Реагенты обычно смешивают в общем для них растворителе, таком как диэтиловый эфир или бензол. Соль обычно осаждается из раствора в пределах времени от около одного часа до 10 дней, ее можно выделить фильтрованием или растворитель можно отогнать обычным способом.

Основания, обычно используемые для образования солей, включают гидроксид аммония и гидроксиды, карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, а также алифатические и первичные, вторичные и третичные амины, алифатические диамины. Основания, в особенности пригодные для получения аддитивных солей, включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония, карбонат калия, метиламин, диэтиламин, этилендиамин и циклогексиламин.

Фармацевтически приемлемые соли обычно имеют повышенные характеристики растворимости по сравнению с соединением, из которого их получают, и, таким образом, часто более пригодны для приготовления готовой препаративной формы в виде жидкостей или эмульсий.

Фармацевтические готовые препаративные формы можно получить способами, известными в данной области. Например, соединения можно превратить в готовые препаративные формы с обычными наполнителями, разбавителями или носителями и образовать таблетки, капсулы, суспензии, порошки и тому подобное. Примеры наполнителей, разбавителей и носителей, подходящих для таких готовых препаративных форм, включают следующие: наполнители и разбавители, такие как крахмал, сахара, маннит и кремниевые производные; связующие средства, такие как карбоксиметилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон; увлажняющие средства, такие как глицерин, дезинтегрирующие средства, такие как карбонат кальция и бикарбонат натрия; средства для замедления растворения, такие как парафин; ускорители всасывания, такие как соединения четвертичного аммония; поверхностно-активные вещества, такие как цетиловый спирт, моностеарат глицерина; адсорбирующие носители, такие как каолин и бентонит; и смазывающие средства, такие как тальк, стеарат кальция и магния и твердые полиэтиленгликоли.

Соединения можно также изготовить в виде элексиров или растворов для обычного перорального введения или в виде растворов, подходящих для парентерального введения, например, внутримышечными, подкожными или внутривенными способами. Кроме того, эти соединения пригодны для приготовления готовых препаративных форм в виде лекарственных форм с замедленным действием. Готовые препаративные формы можно составлять таким образом, чтобы они высвобождали активный ингредиент только или предпочтительно в определенной части кишечного тракта, возможно в течение некоторого периода времени. Покрытия, оболочки и защитные матрицы можно изготовить, например, из полимерных веществ или восков.

Конкретные эффективные и достаточные продолжительность приема и доза соединения формулы 1, требуемые для профилактики рака молочной железы в соответствии с данным изобретением, будут зависеть от физических характеристик пациента, способа введения и связанных с ними факторов, которые могут быть оценены лечащим врачом. Предпочтительная продолжительность введения составляет по меньшей мере шесть месяцев, более предпочтительно по меньшей мере один год и наиболее предпочтительно по меньшей мере два года, или соединение вводят постоянно. Обычно приемлемые и эффективные суточные дозы будут от около 0,1 до около 1000 мг/день, предпочтительно от около 30 до около 200 мг/день и более предпочтительно от около 50 до около 150 мг/день. Наиболее предпочтительный диапазон доз находится от примерно 60 до примерно 120 мг/день, с особенно предпочтительной дозой 60 мг/день.

Описанные диапазоны доз не предназначены для ограничения изобретения. Скорее эти диапазоны доз разъясняют данное изобретение, и изобретение включает в себя те диапазоны, которые функционально эквивалентны, путем обеспечения обнаруженных химио-профилактических характеристик данного соединения. Следовательно, хотя некоторые способы введения могут позволить применять буквально отличающийся диапазон доз соединения формулы 1 для эффективного использования в данном изобретении, такой отличающийся диапазон доз, если он функционально эквивалентен указанному диапазону, также входит в объем данного изобретения.

Кроме того, описанные диапазоны доз основываются на гидрохлоридной соли соединения формулы 1. Поэтому доза 60 мг эквивалентна 55,71 мг свободного основания. Специалист в данной области будет способен вычислить эквивалент свободного основания любой соли соединения формулы 1, которая фармацевтически приемлема. Например, доза "около 60 мг" будет содержать от 55 до 65 мг гидрохлорида ралоксифена при содержании в ней от 51,73 до 60,35 мг свободного основания.

Предпочтительно также вводить соединение пероральным способом. Для таких целей пригодны следующие пероральные лекарственные формы.

Готовые препаративные формы Готовая препаративная форма 1: желатиновые капсулы Твердые желатиновые капсулы получают с использованием следующих ингредиентов: Ингредиент - Количество (мг/капсула) Ралоксифен НСl - 30-200 Крахмал, NF - 0-650 Сыпучий порошок крахмала - 0-650
Силиконовая жидкость, 350 сСт - 0-15
Ингредиенты смешивают, пропускают через сито 45 меш США и заполняют в твердые желатиновые капсулы.

Примеры готовых препаративных форм в виде капсул включают формы, показанные ниже:
Готовая препаративная форма 2: капсула ралоксифена
Ингредиент - Количество (мг/капсула)
Ралоксифен НСl - 30-200
Крахмал, NF - 112
Сыпучий порошок крахмала - 225,3
Силиконовая жидкость, 350 сСт - 1,7
Готовая препаративная форма 3: капсула ралоксифена
Ингредиент - Количество (мг/капсула)
Ралоксифен НСl - 30-200
Крахмал, NF - 108
Сыпучий порошок крахмала - 225,3
Силиконовая жидкость, 350 сСт - 1,7
Готовая препаративная форма 4: капсула ралоксифена
Ингредиент - Количество (мг/капсула)
Ралоксифен НСl - 30-200
Крахмал, NF - 103
Сыпучий порошок крахмала - 225,3
Силиконовая жидкость, 350 сСт - 1,7
Готовая препаративная форма 5: капсула ралоксифена
Ингредиент - Количество (мг/капсула)
Ралоксифен НСl - 30-200
Крахмал, NF - 150
Сыпучий порошок крахмала - 397
Силиконовая жидкость, 350 сСт - 3,0
Приведенные выше конкретные готовые препаративные формы можно изменить в соответствии с приведенными приемлемыми вариантами.

Таблетированную готовую препаративную форму получают, используя указанные ниже ингредиенты:
Готовая препаративная форма 6: таблетки
Ингредиент - Количество (мг/таблетка)
Ралоксифен НСl - 30-200
Целлюлоза, микрокристаллическая - 0-650
Диоксид кремния, коллоидный - 0-650
Стеариновая кислота - 0-15
Компоненты смешивают и прессуют для образования таблеток.

В соответствии с другим вариантом, таблетки, каждая из которых содержит 0,1-1000 мг активного ингредиента, изготовляют следующим образом:
Готовая препаративная форма 7: таблетки
Ингредиент - Количество (мг/таблетка)
Ралоксифен НСl - 30-200
Крахмал - 45
Целлюлоза, микрокристаллическая - 35
Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде) - 4
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 4,5
Стеарат магния - 0,5
Тальк - 1
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито 45 меш США и тщательно перемешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с получаемым порошком, который затем пропускают через сито 14 меш США. Полученные таким образом гранулы сушат при 50-60^oС и пропускают через сито 18 меш США. Натрийкарбоксиметилцеллюлозу, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито 60 меш США, затем добавляют к гранулам, которые после перемешивания прессуют, получая таблетки.

Суспензии, каждая из которых содержит 0,1-1000 мг лекарственного средства на 5 мл дозу, изготовляют следующим образом:
Готовая препаративная форма 8: суспензии
Ингредиент - Количество (мг/5 мл)
Ралоксифен НСl - 30-200
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 50 мг
Сироп - 1,25 мг
Раствор бензойной кислоты - 0,10 мл
Отдушка - Сколько требуется
Краситель - Сколько требуется
Очищенная вода до - 5 мл
Лекарственное средство пропускают через сито 45 меш США и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом для образования однородной пасты. Раствор бензойной кислоты, корригент и краситель разбавляют некоторым количеством воды и добавляют при перемешивании. Затем добавляют достаточное количество воды для получения требуемого объема суспензии.

Предпочтительные таблетированные готовые препаративные формы включают две формы (см. табл. А).

СПОСОБ ИСПЫТАНИЯ
В качестве подтверждения полезности данного изобретения ниже представлены результаты временной безопасности, полученные в клинических исследованиях фазы III с использованием ралоксифена.

Большинство случаев карциномы молочной железы имело место в большом продолжительном исследовании по лечению остеопороза у 7704 женщин в постклимактерическом периоде с установленным остеопорозом. Однако дополнительные случаи отмечались в меньших исследованиях женщин в постклимактерическом периоде с риском остеопороза. В указанных здесь исследованиях использовали двойной слепой метод с плацебо в качестве контроля; большинство исследований имели продолжительность приблизительно три года и были предназначены для определения эффективности ралоксифена для профилактики или лечения остеопороза у женщин в постклимактерическом периоде. Кроме того, исследования представляют информацию по состоянию здоровья в отношении сердечно-сосудистой системы и других основных медицинских состояний (включая заболеваемость карциномой молочной железы). Пациентов приписывали произвольно к разным группам для получения либо плацебо, либо 30, 60, 120 или 150 мг лекарственного средства в день перорально. Для назначения исследуемого лекарственного средства всех пациентов и исследователей распределяли слепым способом (двойным слепым методом). Все пациенты во всех группах получали приблизительно 500 мг/день кальциевых добавок. Кроме того, пациенты в большом исследовании по лечению 7704 пациентов получали добавки с витамином D, 400-600 МЕ/день.

Субъектами, выбранными для этих исследований, были женщины в постклимактерическом периоде (по меньшей мере 2 года со времени последнего менструального цикла) в возрасте приблизительно от сорока пяти до восьмидесяти лет.

Типичные критерии исключения из участия в этих исследованиях включали: 1) наличие серьезной системной болезни;
2) острую или хроническую болезнь печени, 3) существенно ослабленную функцию почек, 4) субъекты, которые, по мнению исследователя, имели плохие для включения в клиническое исследование факторы медицинского или психического риска, например злоупотребление лекарственными средствами или алкоголем и т.д., 5) субъекты, имеющие любое раковое заболевание в течение 5 лет до внесения в списки для исследования за исключением неглубоких поражений, например базально-клеточной карциномы кожи, 6) наличие аномального маточного кровотечения. Наиболее важным критерием исключения было исключение женщин, имеющих рак молочной железы или другую эстроген-зависимую неоплазию в данное время или в прошлом. Эти критерии исключения создавали популяцию субъектов, которая отражала общее население в отношении риска развития карциномы молочной железы, или другими словами, эти субъекты не имели конкретного повышенного риска развития рака молочной железы.

Потенциальных субъектов отбирали до регистрации для участия в исследовании. Требовалось, чтобы субъекты представили их истории болезни и сообщили о текущем медицинском состоянии. Требовалось, чтобы все потенциальные пациенты либо имели фоновую маммограмму или ультразвуковую оценку молочной железы, либо подвергались одному из этих анализов в течение 12-месячного периода, предшествующего внесению в списки для исследования. В большинстве исследований требовалось получение маммограммы через два года, однако, рекомендовались ежегодные маммограммы. Все субъекты с диагностированными и сообщенными случаями карциномы молочной железы должны были немедленно прекратить участие в исследовании и были направлены участковым исследователем для соответствующей онкологической экспертизы и наблюдения.

Во всех контролируемых плацебо исследованиях продолжительностью по меньшей мере 6 месяцев и среди всех субъектов, получающих более чем в течение 1 месяца лечение изучаемым лекарственным средством, установили всего 42 случая рака молочной железы: 24 случая наблюдали в группе плацебо по сравнению с 18 случаями в группах лечения ралоксифеном. Общее отношение назначений лечения для рандомизированных пациентов (группы ралоксифена к группе плацебо) было приблизительно 2:1.

Результаты, показанные в табл.1-4, относятся к субъектам с гистопатологическими диагнозами карциномы молочной железы. Эти данные включают результаты пациентов с необязательными маммограммами в течение последующего одного года, а также требуемой фоновой маммограммой и требуемой маммограммой в течение последующих двух лет. После того, как был установлен диагноз рака молочной железы, эти субъекты прекращали участвовать в исследовании и их статус раскрывали, чтобы показать терапию (плечо), к которой они были отнесены (т.е. какое изучаемое лекарственное средство они получали).

Для исследований, указанных в данном изобретении, число пациентов, произвольно отнесенных к группе, получающей плацебо, было приблизительно 3195. Число пациентов, произвольно отнесенных к группам, получающим ралоксифен (объединены группы со всеми дозами), было приблизительно 6681. В большом исследовании по лечению 7704 пациентов пациентам, которые остались внесенными в исследование, шифр терапии не раскрывали. Поэтому число пациентов, отнесенных в каждой группе терапии, является приблизительным.

Результаты, показанные ниже, представлены для пациентов, которые были диагностированы, как имеющие карциному молочной железы в любое время в процессе исследования, но по меньшей мере через один месяц после произвольного отнесения для исследования лекарственной терапии (плацебо или ралоксифен). В табл. 1 представлены результаты всех контролируемых плацебо исследований с данными для всех объединенных доз ралоксифена. В табл. 2 представлена подгруппа случаев, представленных в табл. 1, конкретно пациентов, зарегистрированных в большом исследовании по лечению 7704 пациентов, в котором имело место большинство случаев рака молочной железы. Две дозы ралоксифена в этом исследовании были 60 мг/день и 120 мг/день. Поскольку число случаев рака молочной железы повышалось с возрастом, предполагалось, что исследование будет иметь более высокое число случаев рака молочной железы [средний возраст пациентов 67 лет в начале исследования]. В таблицах представлено число случаев рака молочной железы (n) для каждой группы лечения, общее число пациентов, назначенных для такого лечения (N), оценка относительного риска развития рака молочной железы и 95% доверительный интервал для относительного риска развития рака молочной железы. Следует принять во внимание, что, если верхний предел 95% доверительного интервала меньше 1,0, то имеется статистически значимое доказательство (на уровне 5%) того, что число случаев рака молочной железы при лечении ралоксифеном меньше числа случаев рака молочной железы в группе плацебо.

В этих контролируемых плацебо исследованиях данные ясно указывают, что пациенты, произвольно назначенные в группу ралоксифена, имеют уменьшенное число случаев рака молочной железы по сравнению с пациентами, произвольно назначенными в группу плацебо. Оценка грубого относительного риска для всех пациентов, диагностированных по меньшей мере через один месяц после произвольного назначения приема изучаемого лекарственного средства, дает величину 0,36 с 95% доверительным интервалом (0,20, 0,64), показывающую 64% снижение числа случаев рака молочной железы. Когда рассматривают только большое исследование по лечению, оценка грубого относительного риска дает величину 0,29 с 95% доверительным интервалом (0,15, 0,55), показывающую 71% снижение числа случаев рака молочной железы. Эти результаты весьма статистически значимы.

Вследствие того, что раковые заболевания, диагностированные по меньшей мере через 1 год после рандомизации, наиболее вероятно представляют раковые заболевания, которых ранее клинически не было, мы также анализировали эти данные, рассматривая только случаи, которые имели место по меньшей мере через 12 месяцев после рандомизации для лечения изучаемым лекарственным средством. Для всех контролируемых плацебо объединенных исследований оценка грубого относительного риска дает величину 0,23 с 95% доверительным интервалом (0,11, 0,45), соответствующую 77% снижению числа рака молочной железы. Для большого исследования лечения оценка грубого относительного риска дает величину 0,14 с 95% доверительным интервалом (0,06, 0,32), соответствующую 86% снижению числа случаев карциномы молочной железы.

Для дальнейшего анализа появления опухолей в зависимости от продолжительности времени в исследовании в табл. 3 и 4 представлены данные относительного риска, которые разделены на три временных периода: 1) случаи, диагностированные по фоновым маммограммам, т.е. все случаи, диагностированные в срок между 1 и 6 месяцами после назначения на исследование лекарственного средства; 2) случаи, диагностированные по маммограммам через 1 год, т.е. все случаи, диагностированные между 6 и 18 месяцами после назначения на исследование лекарственного средства, и 3) случаи, диагностированные по маммограммам через два года, т.е. все случаи, диагностированные между 18 и 30 месяцами после назначения на исследование лекарственного средства.

В табл. 3 представлен относительный риск рака молочной железы для каждого периода времени для всех объединенных контролируемых плацебо исследований. В табл. 4 представлена информация для подгруппы пациентов, указанных в табл. 3, а именно, пациентов в большом исследовании лечения 7704 пациентов. Из обеих таблиц очевидно, что относительный риск развития карциномы молочной железы снижается с каждым последующим периодом времени. Относительный риск для обеих популяций достигает статистической значимости во временной точке после двух последующих лет.

В качестве конечного вывода на чертеже графически представлено число случаев рака молочной железы во всех контролируемых плацебо исследованиях. (Один пациент, который имел рак молочной железы, диагностированный через 30 месяцев, исключен из этого графика, так что график представляет приблизительно тот же самый последующий период в обеих группах лечения). Две кривые (для плацебо и ралоксифена) почти неразличимы до временной точки 1 год, после которой они расходятся, причем число случаев рака молочной железы в группе плацебо повышается с большей скоростью, чем в группе ралоксифена.

Формула изобретения

1. Способ снижения вероятности возникновения рака молочной железы у человека, нуждающегося в этом, отличающийся тем, что включает постоянное введение указанному человеку в течение достаточного периода времени, составляющего по меньшей мере один год, соединения формулы (1)

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в дозе от 60 до 120 мг/день.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что доза составляет 60 мг/день.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный период времени составляет по меньшей мере два года.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединением является его гидрохлоридная соль.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что человеком является женщина в постклимактерическом периоде.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8