5-оксиметил-5-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-2- циклогексил-1,3-диоксан, обладающий противоопухолевой активностью
Изобретение относится к медицине, а именно к биологически активным соединениям, обладающим противоопухолевой активностью в отношении опухолей мышей и крыс. Описывается новое соединение 5-оксиметил-5-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо] -2-циклогексил-1,3-диоксана формулы I, обладающее противоопухолевой активностью. Соединение I является высокоактивным цитотоксическим средством, обладающим выраженным терапевтическим эффектом на всех 3 штаммах исследованных перевивных опухолей. Сравнение противоопухолевой активности заявляемого соединения и ССNU на мышах с лейкемией Р-388 показало преимущество заявляемого соединения. 3 табл.
Это соединение может быть использовано в качестве противоопухолевого лекарственного средства. Предлагаемое соединение синтезировано в НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова. Прототипом предлагаемого соединения является препарат CCNU - 1-циклогексил-3-(2-хлорэтил)-3-нитрозомочевина, применяемый в медицинской практике и синтезированный в США. Недостатком прототипа является его низкая растворимость в воде, что делает невозможным создание инъекционной лекарственной формы. (Переводчикова Н. И. Химиотерапия опухолевых заболеваний. М. , 2000, 384 с. ). Синтез этого соединения осуществляется по следующей схеме. Взаимодействием 2-циклогексил-5-амино-1,3-диоксана с пентахлорфениловым эфиром N-нитрозо-N-(2-хлорэтил)карбаминовой кислоты в безводном диметилформамиде получен к 5-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо] -2-циклогексил-1,3-диоксан. 
Предлагаемое соединение - низкоплавкое вещество светло-желтого цвета. Состав данного соединения доказан элементным анализом, индивидуальность ТСХ, строение ИК и ЯМР спектрами. Получение предлагаемого соединения и его биологические свойства иллюстрируются следующими примерами. Исходный 2-циклогексил-5-амино5-оксиметил-1,3-диоксан получен методом, описанным в работе: Крайз Б. О. , Шенберг Н. Н. , Ивин Б. А. VI. Соединения с электрофильной реакционной способностью. Синтез и свойства новых 2,2-диметил-5-[2,4-бис(1-азиридинил)-1,3,5-триазин-6-ил] амино-1,3-диоксанов и 2-[2,4-бис(1-азиридинил)-1,3,5-триазин-6-ил] амино-1,3-пропандиолов. - Жорх. 1985, т. 21, вып. 2, с. 419-427. Пентахлорфениловый эфир N-нитрозо-N-(2-хлор-этил)карбаминовой кислоты синтезирован методом, описанным в работе: J. Martinez, J. Oiry, J. Imbach, F. Winternitz. Activated N-Nitrosocarbamates for Regioselective Synthesis of N-Nitrosoureas. - J. Med. Chem. 1982, v. 25, p. 178-182. Пример 1. Синтез 5-оксиметил-5-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо] -2-циклогексил-1,3-диоксана. Раствор 0,01 моля 2-циклогексил-5-амино-5-оксиметил-1,3-диоксана и 0,01 моля пентахлорфенилового эфира N-нитрозо-N-(2-хлорэтил)карбаминовой кислоты в 10 мл безводного ДМФА перемешивали 4 ч при 0-5oС. Затем реакционную массу выливали в 50 мл ледяной воды, выпавший желтый осадок отфильтровывали, промывали водой (3
10 мл), остаток очищали переосаждением из ацетона пятикратным по объему количеством гексана. Выход 2,23 г (75%). Т. пл. 66-70oС (с разл. ), ТСХ на пластинках Силуфол УФ-254, Rf= 062 (элюент ацетон: гексан 1: 2). Найдено, %: Сl 11,87. Вычислено, %: Сl 11,70. ПМР спектр (в CDCl3), 
м.д.: 1,3-1,85 м (10Н, 2-С6Н10), 3,98 д. (2Н, 4,6-СН2-экваториальные), 4,10 д. (2Н, 4,6-СН2-аксиальные), 3,45 т (2Н, СlСН2), 4,11 т (2Н, CH2N), 4,84 с (2Н, СН2OН), 7,62 с (1Н, NH). ЯМР 13С (в CDCl3), м.д.: 38,5 (СlСН2), 39,7 (CH2N), 152,8 (С= O), 62,4 (С4, С6), 55,1 (С5), 79,8, 62,9 (СН2OН), 98,8 (С5), 22,2, 25,2, 29,4, 34,6 (2-С6Н10). ИК-спектр суспензии в вазелиновом масле, см-1: 3280 (NH), 1727 (С= O), 1480 (N= O), 1047, 1085, 1153 (С-O), 736 (С-Сl). Пример 2. Изучение токсичности предлагаемого соединения. Острая токсичность соединения изучалась на мышах SHR. Навеску вещества растворяли в спирте, полученный спиртовой раствор разбавляли изотоническим раствором хлористого натрия и вводили мышам внутрибрюшинно. ЛД50 у мышей при однократном внутрибрюшинном введении составила 49 мг/кг. Максимально переносимая доза при однократном внутрибрюшинном введении равнялась 20 мг/кг. Пример 3. Влияние предлагаемого соединения на лейкемию Р-388. Лейкемию Р-388 перевивали внутрибрюшинно мышам ДВА2 введением 106 опухолевых клеток. При однократном внутрибрюшинном введении предлагаемого соединения в дозе 20 мг/кг на 3 день после перевивки продолжительность жизни мышей возросла на 451% по отношению к контролю, тогда как под влиянием CCNU, введенного в максимально переносимой дозе 40 мг/кг, продолжительность жизни мышей увеличилась на 298% (табл. 1). Пример 4. Влияние предлагаемого соединения на рост плоскоклеточной карциномы легких Льюис. Карцинома легких Льюис была перевита подкожно мышам С57ВL введением 0,2 мл 10% взвеси опухолевых клеток в физиологическом растворе. Предлагаемое соединение было введено внутрибрюшинно в дозе 20 мг/кг в 3 день после перевивки. В результате лечения торможение роста опухоли по сравнению с контролем достигало 82% (табл. 2). Пример 5. Влияние предлагаемого соединения на рост карциносаркомы Уокер у крыс. Карциносаркома Уокер была перевита крысам подкожно введением 0,4 мл 10% взвеси измельченной опухолевой ткани в физиологическом растворе. Предлагаемое соединение было введено однократно на 6 день после перевивки, в дозе 20 мг/кг внутрибрюшинно. Торможение роста опухоли в различные сроки после введения предлагаемого соединения составило 92-98% (табл. 3). Таким образом, предлагаемое соединение является высокоактивным цитостатическим средством, обладающим выраженным терапевтическим эффектом на всех 3 штаммах исследованных перевиваемых опухолей. Сравнение противоопухолевой активности предлагаемого соединения и CCNU на мышах с лейкемией Р-388 показало преимущество предлагаемого соединения.Формула изобретения
5-Оксиметил-5-[3-(2-хлорэтил-3-нитрозоуреидо] -2-циклогексил-1,3-диоксан формулы I
обладающий противоопухолевой активностью.РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3
Похожие патенты:
Изобретение относится к сосудосуживающим /(бензодиоксан, бензофуран и бензопиран)-алкиламино/-алкил-замещенным гуанидинам формулы I, их фармацевтически приемлемым солям, или их стереохимическим изомерам, где X = O, CH2 или прямая связь; R1 = H, C1-C4 алкил, R2 = H, C1-C6 алкил, C3-C6 алкенил, C3-C6 алкинил, R3 = H, C1-C4 алкил; или R2 и R1 взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы -/CH2/m-, где m = 4 или 5; или R1 и R2, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы -CH=CH- или формулы -/CH2/n-, где n = 2, 3 или 4; или R3 может обозначать связь, когда R1 и R2, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал формулы -CH=CH-CH= -, -CH= CH-N= или -CH=N-CH=; где один или два водородных атома замещены атомом галогена, C1-C6 алкоксигруппой, C1-C6 алкилом, CN, NH, моно- или ди(C1-C6 алкил) аминогруппой, аминокарбонилом, C1-C6 алкиламинокарбониламиногруппой, R4-H или C1-C6-алкил; Alk1 обозначает двухвалентный C1-C3-алкандиильный радикал, A обозначает двухвалетный радикал формулы /a/, /b/, /c/, /d/, /e/, где каждый R5=H или C1-C4-алкил, где каждый R6=H или C1-C4-алкил, Alk2 обозначает C2-C15-алкандиил или C5-C7-циклоалкандиил, и каждый "р" обозначает 0, 1, 2, R7 и R8 каждый независимо является H, атомом галогена, C1-C6 алкилом, гидроксилом, C1-C6 алкилоксикарбонилом, C1-C6 алкоксигруппой, цианогруппой, амино C1-C6 алкилом, карбоксилом, нитро- или аминогруппой, аминокарбонилом, C1-C6 алкилкарбониламиногруппой или моно- или ди-(C1-C6)алкиламиногруппой, при условии, что исключается /2-/ (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)-метил/-амино/-этил-гуанидин
6-аминобензодиоксан-1,4(2-метокси-3,6-дихлоро)бензоат, обладающий гербицидной активностью // 2041221
Изобретение относится к новому химическому соединению, именно к 6-аминобензодиоксан-1,4 (2-метокси-3,6-дихлоро)- бензоату H2N обладающему гербицидной активностью
Способ получения 1,3-диоксанонов-4 // 810695
Способ получения 7-0-алкилногарола // 695557
Изобретение относится к способу получения новых соединений — 7-О-алк|Илногарола формулы,(I),10,ОН О он OR,оснЬснз,где R—алкил с 1—4 атомами у;гл€рода
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии
Изобретение относится к медицине
Изобретение относится к медицине, а именно к терпеноидным производным, известным как саркодиктиины, для использования в качестве терапевтических агентов и к содержащим их фармацевтическим композициям, полезными в качестве терапевтических антинеопластических агентов при лечении злокачественных опухолей человека и животных
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей производное эстрамустина и циклодекстрин, в частности, для получения лекарственного средства, пригодного для перорального введения производного эстрамустина пациенту, страдающему от опухоли
Изобретение относится к экспериментальной медицине
Антираковое средство // 2178702
Изобретение относится к фармакологии и касается противоракового средства
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для склеротерапии злокачественных очаговых поражений печени
Способ лечения рака молочной железы // 2178294
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения местно-распространенного и диссеминированного рака молочной железы (стадии III-IV) цитостатическими средствами
Изобретение относится к очищенным и выделенным не встречающимся в природе РНК-лигандам к сосудистому эндотелиальному фактору роста (VEGF) (указаны олигонуклеотидные последовательности)
