Способ получения 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3- дигидротиазоло-[2,3-f]ксантина
Изобретение относится к улучшенному способу получения 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-f] ксантина формулы I, вызывающего индукцию микросомальных ферментов печени. 8-Бромтеофиллин подвергают взаимодействию с 2-(N-пиперидинометил)тиираном в среде диметилформамида в присутствии едкого кали при температуре кипения реакционной смеси. Охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают целевой продукт с выходом 65%, Тпл 238 - 240oC. Изобретение позволяет увеличить выход и упростить процесс. Полученное соединение при двукратном внутрижелудочном введении мышам-самцам вызывает длительную, ярко выраженную индукцию микросомальных ферментов печени, превосходящую по ряду параметров эффект эталонного индуктора микросомальных ферментов бензонала. 3 табл.
Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3- дигидротиазоло [2, 3-f] ксантина формулы I 
которое может найти применение в медицине.
0.10 0.93 = 8.6%. Недостатками способа являются: низкий выход (8.6%) соединения I; сложность процесса: получение идет в три стадии, большая общая длительность (13 ч). Цель изобретения - увеличение выхода и упрощение процесса получения 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3- f]ксантина. Поставленная цель достигается получением соединения I способом, заключающимся во взаимодействии 8-бромтеофиллина с 2- (N-пиперидинометил)тиираном в среде диметилформамида в присутствии едкого кали при температуре кипения реакционной смеси по схеме (см. в конце описания). Приведенный ниже пример иллюстрирует описываемый способ получения. Пример. Раствор 1.30 г (5 ммоль) 8-бромтеофиллина, 0.79 г (5 ммоль) 2-(N-пиперидинометил)тиирана и 0.28 г (5 ммоль) едкого кали в 30 мл диметилформамида кипятят в течение 1 часа. Охлаждают до комнатной температуры, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 1.09 г (65%) соединения I с Тпл 238- 240oC (изопропанол), который не дает депрессии температуры плавления с образцом, синтезированным по известному методу. Найдено,%: С 53.92, H 6.39, N 20.75; Вычислено,%: С 53.71, H 6.31, N 20.88. Спектр ЯМР 1H (CDCl3, ТМС): 3.31 и 3.49 (по 3H, с, NCH3); 2.65 (J 8.0 Гц) и 2.70 (J 7.5 Гц) (2H,2J 12.7 Гц, 2-CH2N); 4.21 (J 7.1 Гц) и 4.44 (J 7.6 Гц) (2H, 2J 11.3 Гц, NCH2); 4.57- 4.67 (1H, м, SCH); 1.35- 1.43 (2H, м, CCH2), 1.47- 1.61 (4H, м, C(CH2)2); 2.37-2.45 (4H, м, N(CH2)2). Спектр ЯМР 13С (CDCl3): 27.97 и 29.96 (6- и 8-СН3); 49.78 (С3), 52.03 (C2), 62.17 (2-CH2); углероды пиперидина: 24.16 (CH2); 25.90 (2CH2); 54.86 (N(CH2)2); углероды ксантина 107.11; 151.40; 152.46; 153.72 и 156.91. Спектр ЯМР сняты на приборе Bruker АМ-300 Таким образом, описываемый способ получения позволяет: увеличить выход соединения 1 до 65% (в условиях известного способа 8.6%); упростить процесс получения, уменьшив количество стадий до одной (в условиях известного способа три стадии) и сократив длительность процесса до 1 часа (в условиях известного способа 13 часов). Влияние соединения I (X-68) на микросомальную активность печени изучали в экспериментах на неинбредных половозрелых мышах-самцах с использованием общепринятого теста "гексеналового сна", позволяющего косвенно судить о функциональной активности смешанных оксидаз [Каспаров А.А., Саноцкий И.В., 1986]. С целью исключения центральных влияний на длительность сна (психостимулирующего и гипноседативного эффектов) соединение исследовано в тесте "барбиталового сна" [Гацура В.В., Саратиков А.С., 1977]. В качестве препарата сравнения выбран бензонал (1-бензоил-5- этил-5-фенилбарбитуровая кислота), который, наряду с фенобарбиталом, является эталонным индуктором микросомальных ферментов, но существенно превосходит его по способности индуцировать микросомальные ферменты печени и оказывает менее выраженный гипноседативный эффект [Машковский М.Д., 1997, Новожеева Т. П., 1998]. Соединения разводили в 2% крахмальной взвеси, вводили двукратно внутрижелудочно с интервалом 24 часа, спустя сутки после последнего введения проводили тестирование. Контрольные животные получали 2% крахмальную взвесь в эквиобъемных количествах. Острую токсичность определяли при внутрижелудочном введении по методу Litchfield J. и Wilcoxon F. в модификации Прозоровского В.Б., 1962. Выживаемость животных наблюдали в течение первых суток. LD50 X-68 = 816 (734-892) мг/кг, что соответствует 3 классу опасности (умеренно опасные). Бензонал относится к этому же классу химически опасных веществ LD50 = 192 (162-223) мг/кг. X-68 в широком диапазоне доз вызывал статистически значимое уменьшение длительности гексеналового сна, четкий эффект наблюдался даже в дозе 0.0005 мг/кг, что является 1/16324000 частью от LD50 изучаемого соединения (табл. 1). Как видно из таблицы, зависимости эффекта от дозы X-68 не наблюдалось, что не позволило, используя общепринятые методы, вычислить среднюю эффективную дозу и, соответственно, терапевтический индекс соединения. Укорочение гексеналового сна, наблюдаемое после двукратного введения X-68, не связано с влиянием на ЦНС, поскольку длительность барбиталового сна (барбитал - труднометаболизируемое инертное соединение, практически полностью, до 95%, выводимое почками в неизменном виде) при аналогичной схеме и дозах введения не отличалась от значений контрольной группы. Введение эквитоксических доз бензонала и Х-68 выявило существенные преимущества описываемого соединения: наблюдаемый индуцирующий эффект был более выражен и превосходил таковой бензонала. Так, в 1/100 от DL50 бензонал не оказывал заметного влияния, тогда как X-68 вызывал укорочение длительности гексеналового сна на 70%; а в 1/20 от DL50 индекс стимуляции бензонала составил 42%, Х-68 - 89% (табл.2). Изученное соединение, в отличие от бензонала, обладает существенно более длительным индуцирующим эффектом (табл. 2). Укорочение гексеналового сна, как в дозе 1/100 DL50 (8 мг/кг), так и в дозе 1/20 DL50 (41 мг/кг), достоверно и на 8-е сутки после введения, тогда как длительность эффекта бензола (1/20 DL50) не более 2 суток, а доза 1/100 DL50, не являясь индуцирующей, на 4-6 сутки с момента последнего введения вызывает угнетение микросомальных ферментов печени (табл. 3). При использовании бензонала в дозе, вызывающей четкую индукцию микросомальных ферментов и, по литературным данным, наиболее часто применяемой (35 мг/кг) [Новожеева Т.П., 1998], эффект регистрируется лишь 4 суток (табл. 3). Индукция микросомальных ферментов под влиянием Х-68 подтверждена в опытах прямого количественного определения уровня цитохрома P 450 в печени крыс по методу Omura Т. и Sato R., 1962. Уровень цитохрома P 450 после 2-кратного внутрижелудочного введения X-68 (35 мг/кг) достоверно увеличивался на 32% (X-68 - 657.36
38.22 мМ/г ткани; контроль - 499.1739.99 мМ/г ткани; P<0.05).Формула изобретения
Способ получения 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло [2,3-f]ксантина формулы
включающий использование 8-бромтеофиллина, отличающийся тем, что 8-бромтеофиллин подвергают взаимодействию с 2-(N-пиперидинометил)тиираном в среде диметилформамида в присутствии едкого кали при температуре кипения реакционной смеси.РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4
Похожие патенты:
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению тиазолопиримидопиримидинов ф-лы I (О где R - СбНдОСНз; RI - СвНб: R - СбН5
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности R хлориду 5-метил-(1) или хинолйно П ,2 :3,2)тиазоло(4,5-Ь)хиноксалиmшm3iiл , JHfiMEIKAl &ИБ/;ИОТЕ А иия (II), которые проявляют аи.типротеолитическую активность и могут быть использованы в медицине
Изобретение относится к области новых биологически активных химических соединений, а именно гидрохлориду 7Н-4,5-дигидро-3-амино-5,5-метил8-морфо- линоизотиазоло[5', 4'-2,3] пиридо[4,5-с]пирана, содержащему новое сочетание известных типов связей и обладающему противосудорожной активностью
Способ лечения вирусных гепатитов // 2160603
Изобретение относится к медицине, в частности к инфекционной иммунологии, и направлено на повышение эффективности лечения вирусных гепатитов
Изобретение относится к области фармации и касается способа получения средства и растительного сырья, обладающего желчегонной и противовоспалительной активностью
Изобретение относится к фармации и касается способа получения средства из растительного сырья, обладающего желчегонной и противовоспалительной активностью
Изобретение относится к медицине, а именно к химико-фармацевтической промышленности, и касается способа получения водорастворимых полисахаридов из листьев женьшеня
Способ лечения гнойного холангита // 2155610
Изобретение относится к области медицины, а именно к хирургии, и может быть использовано для лечения гнойного холангита
Изобретение относится к фармацевтической промышленности
Изобретение относится к медицине
Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения холециститов, гепатитов, а также инфекций мочевых путей и гастроэнтеритов
Способ лечения вирусного гепатита b у детей // 2154478
Изобретение относится к области медицины, а именно к инфекционным болезням, и может быть использовано для лечения острого и хронического вирусного гепатита В у детей
Изобретение относится к медицине и касается способа ингибирования тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, например, Erb-b2, Erb-b3 или Erb-b4, путем введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества азотсодержащего гетероциклического соединения, который заключается в том, что в качестве азотсодержащего гетероциклического соединения используют соединение формулы I, где R1-R9 имеют указанные в формуле изобретения значения, или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, содержащую их фармацевтическую композицию и противозачаточную композицию на их основе
