Лекарственная форма производных 5-нитроимидазола

 

Изобретение относится к области фармации и касается лекарственных форм производных 5-нитроимидазола. Предложена комбинация микрогранул, состоящая из гастрорезистентных микрогранул и микрогранул с пролонгированным высвобождением активного вещества. Предложена также фармацевтическая композиция на основе комбинации и составляющие ее промежуточные продукты. Предложенные формы не имеют нежелательных побочных эффектов. 5 с. и 14 з.п. ф-лы, 5 табл.

Изобретение относится к новой лекарственной форме производных 5-нитроимидазола, которая является эффективной для лечения паразитарных и инфекционных заболеваний всего желудочно-кишечного тракта.

В частности, оно относится к новой форме, предназначенной для лечения паразитарных и инфекционных заболеваний, демонстрирующих резистентные формы в нижнем отделе кишечника, особенно в сигмовидной и прямой кишках.

Паразитарные заболевания кишечника, такие как амебиаз, паразитарное заболевание толстого кишечника, которое может осложняться экстраинтестинальной локализацией, демонстрируют в нижнем отделе кишечника резистентные формы, ответственные за передачу этих состояний.

В случае амебиаза эти формы представляют собой цисты Entamoebacter histolytica. Эти цисты, присутствующие в нижнем отделе пищеварительной трубки инфицированных субъектов, выделяются наружу с фекалиями. Отсутствие личной и коллективной гигиены способствует распространению заболевания, а также повторному самозаражению индивидуумов, являющихся носителями этих паразитов.

Entamoebacter histolytica также существует в более лабильной форме, Entamoebacter histolytica minuta, которая не вызывает повреждений, но может превращаться в патогенную форму, Entamoebacter histolytica histolytica, которая внедряется в слизистую оболочку кишечника и вызывает распространение заболевания по верхней и нижней частям кишечника в форме цист. Эта форма также ответственна за наиболее распространенные осложнения амебиаза, который мигрирует в печень или даже в легкие или мозг.

Возможно быстрое лечение паразитарных заболеваний и инфекций кишечника лекарственными средствами, которые применяются для лечения путешественников. Однако этот вид лечения не применяется систематически и не учитывает гигиенические проблемы, ответственные за распространение этих заболеваний.

Существуют также обычные и недорогие способы лечения амебиаза азол-содержащими производными, в частности производными 5-нитроимидазола (метронидазолом, секнидазолом и т.п.). Однако эти способы лечения, эффективные при поражениях верхнего отдела кишечника формами minuta и histolytica, не слишком эффективны в отношении цист. Более того, эти производные 5-нитроимидазола, которые вводят в слишком больших количествах, всасываются в верхнем отделе пищеварительной трубки, что может вызвать нежелательные побочные эффекты (металлический вкус во рту) или даже токсические эффекты.

Другие состояния, при которых развиваются резистентные формы в нижнем отделе кишечника, также можно лечить и с теми же недостатками, производными 5-нитроимидазола. Это, например, инфекции, которые вызываются Helicobacter pilori, бактериями, которые присутствуют в желудке и в нижнем отделе пищеварительной трубки и которые вовлечены в патогенез гастрита и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки; раздражение, которое вызывает Helicobacter путем повышения секреции соляной кислоты в желудке, приводит к изъязвлению оболочек желудка и двенадцатиперстной кишки. Участие этих бактерий упоминается также в генезисе рака пищеварительного тракта.

Отдавая должное возрастающей важности паразитарных и инфекционных заболеваний всего желудочно-кишечного тракта, исследователи поняли важность поиска недорогих способов лечения, учитывающих проблемы передачи этих заболеваний, связанные с отсутствием гигиенических навыков, которые делают возможным эффективное лечение резистентных форм, присутствующих в нижнем отделе кишечника.

С целью разрешения этих разнообразных проблем настоящее изобретение, следовательно, относится к новой форме производных 5-нитроимидазола.

Лекарственная форма по настоящему изобретению содержит комбинацию микрогранул производных 5-нитроимидазола, состоящую, с одной стороны, из гастрорезистентных микрогранул, и, с другой стороны, из микрогранул с пролонгированным высвобождением лекарственного средства.

Гастрорезистентные микрогранулы предназначены для того, чтобы гарантировать эффективность лекарственной формы настоящего изобретения, главным образом, в верхней части желудочно-кишечного тракта, в то время как микрогранулы с пролонгированным высвобождением лекарственного средства действуют преимущественно в его нижней части.

Соотношение различных микрогранул должно соответствовать желаемому эффекту, благоприятствуя эффективному действию лекарственной формы настоящего изобретения преимущественно в верхнем или нижнем отделе пищеварительного тракта или, альтернативно, обеспечивая постоянное действие по всей его длине. Это соотношение будет также зависеть от наполнителей, которые используются для приготовления микрогранул.

Весовое соотношение между гастрорезистентными микрогранулами и микрогранулами с пролонгированным высвобождением лекарственного средства находится в пределах от 6/4 и 1/9, преимущественно от 4/6 и 1/9. Предпочтительно, чтобы гарантировать высокую эффективность лекарственной формы настоящего изобретения в условиях нижнего отдела кишечника, соотношение между гастрорезистентными микрогранулами и микрогранулами с пролонгированным высвобождением лекарственного средства составляет от 25/75 и 15/85.

Для того, чтобы гарантировать высокую эффективность лекарственной формы настоящего изобретения, комбинированные микрогранулы должны отвечать следующим характеристикам растворения: гастрорезистентные микрогранулы: 2 часа в 0,1 н. HCl - Менее 15% 1 час при pH 6,0 - Более 75% микрогранулы с пролонгированным высвобождением лекарственного средства: 2 часа в 0,1 н. HCl - Менее 15% 1 час при 6,8 pH 7,5 - Менее 50% 4 часа при 6,8 pH 7,5 - 40 - 90% 6 часов при 6,8 pH 7,5 - Более 70% Проценты приведены по весу активного ингредиента, который растворился, по отношению к общему весу перед растворением.

Микрогранулы, пригодные для лекарственной формы настоящего изобретения, предпочтительно состоят из нейтрального гранулярного носителя, покрытого активным слоем, состоящим из смеси активного ингредиента, производного 5-нитроимидазола, и связывающего агента.

Нейтральный носитель предпочтительно состоит из частиц крахмала и смеси крахмала и сахарозы, имеющих средний диаметр между 400 и 800 микронами.

Производное 5-нитроимидазола предпочтительно выбирают из метронидазола, секнидазола, тинидазола и их смесей.

Связывающий агент является обычным агентом, который известен для приготовления микрогранул, и предпочтительно выбирается из поливинилпирролидона различных молекулярных весов (предпочтительно сорта Kollidon K30 и K17 (производства BASF)); сорт соответствует величине константы K, которая является функцией молекулярного веса и вязкости продукта. Константа K является предметом спецификаций различных официальных изданий, действующих в настоящее время, в том, что касается поливинилпирролидона; из гидроксипропилметилцеллюлозы различных молекулярных весов (предпочтительно сорта 615; сорта HPMC являются функцией уровня замещения продукта с метокси и гидроксипропоксигруппами и отражают вязкость; различные сорта описаны в официальных изданиях по этому продукту, в частности в нормативном издании по фармокопее США XXII); из гидроксипропилцеллюлозы различных молекулярных весов, из поли(мет)акриловых сложных эфиров (выпускаются фирмой ROHM GmbH под торговым наименованием EUDRAGIT ) и их смесей.

Разумеется, настоящее изобретение относится также к микрогранулам, содержащим ядро, состоящее просто из активного ингредиента и связывающего агента.

Гастрорезистентные микрогранулы и микрогранулы с пролонгированным высвобождением лекарственного средства различаются внешним слоем, покрывающим активный слой. Для гастрорезистентных микрогранул это будет гастрорезистентный внешний слой, а, с другой стороны, для микрогранул с пролонгированным высвобождением лекарственного средства - внешний слой для пролонгированного высвобождения лекарственного средства.

Гастрорезистентный внешний слой состоит из обычных наполнителей, используемых для приготовления гастрорезистентных микрогранул. Он содержит наполнители, гарантирующие резистентность покрытия при значениях pH менее 5,0, которые выбирают предпочтительно из поли(мет)акриловых сложных эфиров (выпускается фирмой ROHM под торговыми наименованиями EUDRAGIT L 100-55, EUDRAGIT L 100, EUDRAGIT L 30D-55), фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (выпускается фирмой SHIN ETSU Chemical Co., Ltd., под торговыми наименованиями HP 50 и HP 55 ) и их смесей.

Внешний слой пролонгированного высвобождения состоит из обычных наполнителей, которые применяются для приготовления микрогранул с пролонгированным высвобождением лекарственного средства, независимо от pH среды, в которой они действуют, и выбираются предпочтительно из поли(мет)акриловых сложных эфиров (выпускаются фирмой ROHM под торговыми наименованиями EUDRAGIT RS 100, EUDRAGIT RS 30D), этилцеллюлозы (выпускается фирмой FMC Corporation, Филадельфия, под торговым наименованием AQUACOAT ) и их смесей. В этом случае время высвобождения активного ингредиента будет определяться временем прохождения микрогранул по кишечнику.

Внешний слой пролонгированного высвобождения может включать в себя наполнитель, который зависит от pH среды, в которой проходят микрогранулы, в частности, pH-зависимые поли(мет)акриловые сложные эфиры (выпускаются фирмой ROHM под торговым наименованием EUDRAGIT S). В этом случае время высвобождения активного ингредиента будет определяться не временем прохождения микрогранул по кишечнику, а величиной pH среды, по которой они проходят. Таким образом, для того, чтобы гарантировать высвобождение активного ингредиента в нижнем отделе кишечника, нужно выбирать наполнитель, который растворим при pH больше 7, такой как EUDRAGIT S. Разумеется, в зависимости от желаемого эффекта микрогранулы с пролонгированным высвобождением лекарственного средства могут также состоять из смеси микрогранул с pH-зависимым высвобождением лекарственного средства, так чтобы активный ингредиент высвобождался при различных значениях pH, или, альтернативно, из смеси микрогранул, зависимых и независимых от pH, модулирующей высвобождение в зависимости от времени прохождения по кишечнику и pH.

Гастрорезистентный внешний слой и внешний слой пролонгированного высвобождения могут также содержать обычные вспомогательные вещества, такие как тальк, облегчающий покрытие благодаря его смазывающим свойствам, или производные диоксида кремния или стеариновой кислоты и/или один или более пластификаторов, которые облегчают образование покрывающей пленки, особенно сложные эфиры (поли)карбоновых кислот, такие как сложные эфиры лимонной кислоты (особенно триэтилцитрат), дибутилсебакат и их смеси.

Поскольку большое значение имеет размер микрогранул с точки зрения скорости их прохождения по кишечнику, средний диаметр микрогранул, которые применяются в лекарственной форме настоящего изобретения, составляет предпочтительно 0,4-1,5 мм, предпочтительно 0,8-1,1 мм. Микрогранулы, которые применяются в лекарственной форме настоящего изобретения, предпочтительно изготавливают по следующей схеме:
- покрытие нейтрального ядра активным слоем,
- покрытие активного слоя гастрорезистентным слоем или слоем пролонгированного высвобождения, в зависимости от вида микрогранул,
- просеивание и
- сушка.

Микрогранулы затем смешивают в желаемых соотношениях и упаковывают в формы, соответствующие способу их введения, например в форму таблеток, быстрорастворимых таблеток, в желатиновые капсулы или, альтернативно, в саше.

Настоящее изобретение, следовательно, относится к фармацевтической композиции, содержащей лекарственную форму, описанную выше.

Оно относится также к гастрорезистентным микрогранулам и микрогранулам с пролонгированным высвобождением лекарственного средства, описанным выше, как к промежуточным продуктам при изготовлении галеновой формы согласно настоящему изобретению.

Разумеется, поскольку гастрорезистентные микрогранулы и микрогранулы с пролонгированным высвобождением лекарственного средства изготавливаются и упаковываются отдельно, настоящее изобретение относится также к комбинированному продукту, содержащему микрогранулы гастро-защищенных производных 5-нитроимидазола и микрогранулы с пролонгированным высвобождением 5-нитроимидазола, как описано выше, для использования в виде комбинации одновременно, раздельно или разделенными во времени, для лечения паразитарных и инфекционных заболеваний желудочно-кишечного тракта, в частности амебиаза и инфекций, связанных с присутствием Helicobacter pilori.

Другие характеристики новой формы по настоящему изобретению представлены в примерах, приведенных ниже.

Пример 1: смесь 2/8 микрогранул метронидазола
Была приготовлена смесь, представленная в табл. 1.

Процентные величины представляют вес по отношению к общему весу микрогранул. Ингредиенты:
- Нейтральное ядро: состоит из сахарозы (около 75%) и кукурузного крахмала (около 25%)
- ПВП: поливинилпирролидон K30
- ФГ50: фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, растворение от pH 5,0
- этилцеллюлоза N 7: этилцеллюлоза, чей сорт N 7 соответствует вязкости этого продукта.

Микрогранулы изготавливали в соответствии с процедурой, описанной ниже.

Пример 2: смесь 3/7 микрогранул метронидазола
Следующая смесь была приготовлена согласно аналогичной процедуре (см. табл. 2).

Процентные величины представляют вес по отношению к общему весу микрогранул. Ингредиенты:
- Нейтральное ядро: состоит из сахарозы (около 75%) и кукурузного крахмала (около 25%)
- ПВП: поливинилпирролидон K30
- EUDRAGIT L30D-55; водная дисперсия сополимеров метакриловой кислоты типа C; растворение от pH 5,5
- Тальк
- EUDRAGIT S: сополимер метакриловой кислоты типа B; растворение от pH 7,0.

Пример 3: смесь 25/75 микрогранул метронидазола
Следующая смесь была приготовлена согласно аналогичной процедуре (см. табл. 3).

Процентные величины представляют вес по отношению к общему весу микрогранул. Ингредиенты:
- Нейтральное ядро: состоит из сахарозы (около 75%) и кукурузного крахмала (около 25%)
- EUDRAGIT E 100; сополимер метакриловой кислоты, используемый как связывающее вещество
- EUDRAGIT L30D-55
- EUDRAGIT RS 30D: водная дисперсия сополимеров метакриловой кислоты типа B; растворение с пролонгированным высвобождением
- Тальк
Пример 4: смесь, соответствующая серии XM285
Следующая смесь была приготовлена согласно аналогичной процедуре:
Состав серии XM285:
Метронидазол - 65,1
Нейтральное ядро - 21,7%
ПВП K30 - 4,8%
Этилцеллюлоза N 7 - 1,3%
ФГ 50 - 5,0%
Этилцеллюлоза N 7 - 1,3%
Триэтилцитрат - 0,5%
Тальк - 1,6%
Итого - 100,0%
Пример 5: композиция секнидазола
Следующая смесь была приготовлена согласно аналогичной процедуре (см. табл. 4).

Характеристики растворения
Эксперименты по растворению форм примеров 1 и 4 проводили в 0,1 н. растворе HCl и при pH 6,8. Результаты представлены в табл. 5. Процентные величины представляют вес растворенных микрогранул по отношению к общему весу микрогранул перед растворением.

Клинические испытания
Клиническое изучение эффективности формы по настоящему изобретению проводили на 60 пациентах обоих полов в возрасте от 15 до 75 лет, страдающих амебиазом с наличием цист в толстом кишечнике.

Изучение проводили с помощью строгого "рандомизированного" двойного слепого метода с двойным плацебо; сравнивали форму примера 1 с метронидазолом, который продается под торговым наименованием Flagyl.

Вводимые дозы составляли 1,5 г/день (3 дневных дозы по две желатиновые капсулы, содержащие 250 мг метронидазола) в течение 10 дней.

Результаты этого исследования показали частоту выздоровления 85% для формы по настоящему изобретению и 14% для Flagyl.

Технология изготовления микрогранул метронидазола (серия XM 415/2)
Фаза 1: Приготовление связывающего раствора: 20% спиртовой раствор ПВП
- раствор приготавливали в мешалке из нержавеющей стали,
- наливали 95% этиловый спирт в мешалку,
- начинали перемешивание и добавляли ПВП небольшими порциями,
- продолжали перемешивание до полного растворения.

Фаза 2: Нанесение
- помещали гранулы нейтрального носителя во вращавшуюся турбину,
- нанесение выполняли путем распыления активного ингредиента над нейтральными микрогранулами попеременно с распылением связывающего раствора,
- просеивание массы микрогранул (можно использовать сита с ячейками 0,50; 0,71; 0,99; 1,12; 1,25 мм),
- высушивали микрогранулы продуванием горячего воздуха внутри вращающейся турбины.

Фаза 3: Разделение массы на две части
- разделяли массу на две части, A и B, соответственно на 75% и 25% массы микрогранул,
- помещали каждую из двух частей в разные турбины.

Фаза 4: Приготовление грунтовочного раствора: спиртовой раствор этилцеллюлозы N 7, 10%.

- раствор приготавливали в мешалке из нержавеющей стали,
- наливали в мешалку 95% этиловый спирт,
- начинали перемешивание и добавляли этилцеллюлозу малыми порциями,
- продолжали перемешивание до полного растворения.

Фаза 5: Покрытие части A грунтовочным раствором
- наносили грунтовочный раствор на микрогранулы путем распыления,
- одновременно распыляли тальк,
- просеивали массу микрогранул (можно использовать сито с ячейками 0,50; 0,71; 0,99; 1,12; 1,25 мм),
- высушивали микрогранулы продуванием горячего воздуха внутри врашающейся турбины.

Фаза 6: Приготовление покрывающего раствора: ацетоспиртовой раствор (20/80) при 7,5% ФГ 50
- раствор приготавливали в мешалке из нержавеющей стали,
- наливали в мешалку 95% этиловый спирт, а затем ацетон,
- начинали перемешивание и добавляли ФГ 50 малыми порциями,
- продолжали перемешивание до полного растворения.

Фаза 7: Покрытие частей A и B: покрытие выполняли с промежутком времени между частями A и B
- наносили покрывающий раствор на микрогранулы путем распыления,
- просеивали массу микрогранул (можно использовать сита с ячейками 0,50; 0,71; 0,99; 1,12; 1,25 мм),
- высушивание микрогранул путем продувания горячего воздуха внутри вращающейся турбины.

Фаза 8: Смазывание и смешивание двух частей
- помещали две части A и B, а также смазывающий агент - тальк во вращающуюся турбину,
- перемешивали массу,
- останавливали турбину.

Новая галеновая форма по настоящему изобретению представляется также пригодной для профилактики инфекции анаэробными микроорганизмами во время хирургических вмешательств с высоким риском инфекции такого рода, например во время операций на желудочно-кишечном тракте.

Формула изобретения

1. Лекарственная форма производных 5-нитроимидазола, характеризующаяся тем, что она содержит комбинацию микрогранул производных 5-нитроимидазола, состоящую, с одной стороны, из гастрорезистентных микрогранул и, с другой стороны, из микрогранул с пролонгированным высвобождением лекарственного средства.

2. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что весовое соотношение между гастрорезистентными микрогранулами и микрогранулами с пролонгированным высвобождением лекарственного средства составляет от 6/4 до 1/9.

3. Лекарственная форма по п.2, отличающаяся тем, что весовое соотношение между гастрорезистентными микрогранулами и микрогранулами с пролонгированным высвобождением лекарственного средства составляет от 25/75 до 15/85.

4. Лекарственная форма по одному из пп.1 - 3, отличающаяся тем, что комбинированные микрогранулы должны соответствовать следующим характеристикам растворения, выраженным в вес.% растворенных микронранул от общего веса перед растворением:
гастрорезистентные микрогранулы:
2 ч в 0,1 н.HCl - Менее 15%
1 ч при pH 6,0 - Более 75%
микрогранулы с пролонгированным высвобождением лекарственного средства:
2 ч в 0,1 н.HCl - Менее 15%
1 ч при 6,8pH7,5 - Менее 50%
4 ч при 6,8 pH7,5 - 40 - 90%
6 ч при 6,8pH7,5 - Более 70%.

5. Лекарственная форма по одному из пп.1 - 4, отличающаяся тем, что гастрорезистентные микрогранулы состоят из нейтрального гранулярного носителя, покрытого активным слоем, состоящим из смеси производного 5-нитроимидазола и связывающего агента, и гастрорезистентного внешнего слоя.

6. Лекарственная форма по п.5, отличающаяся тем, что гастрорезистентный внешний слой содержит наполнители, гарантирующие резистентность покрытия при значениях pH 4,5 - 5,5, которые выбирают предпочтительно из поли(мет)акриловых сложных эфиров, гидроксипропилметилцеллюлозы и их смесей.

7. Лекарственная форма по п.5,отличающаяся тем, что гастрорезистентный внешний слой содержит наполнители, гарантирующие резистентность покрытия при значениях pH 4,5 - 5,5, которые выбирают предпочтительно из поли(мет)акриловых сложных эфиров, гидроксипропилметилцеллюлозы и их смесей, талька и/или одного или более пластификаторов.

8. Лекарственная форма по одному из пп.1 - 4, отличающаяся тем, что микрогранулы с пролонгированным высвобождением лекарственного средства состоят из нейтрального гранулярного носителя, покрытого активным слоем, состоящим из смеси производного 5-нитроимидазола и связывающего агента, и внешнего слоя пролонгированного высвобождения.

9. Лекарственная форма по п.8, отличающаяся тем, что внешний слой пролонгированного высвобождения содержит обычные наполнители, которые применяют при изготовлении микрогранул с пролонгированным высвобождением лекарственного средства, не зависящие от pH среды, в которой действуют микрогранулы, и которые выбирают из поли(мет)акриловых сложных эфиров, этилцеллюлозы и их смесей.

10. Лекарственная форма по п. 8, отличающаяся тем, что внешний слой пролонгированного высвобождения содержит обычные наполнители, которые применяют при изготовлении микрогранул с пролонгированным высвобождением лекарственного средства, не зависящие от pH среды, в которой действуют микрогранулы, и которые выбирают из поли(мет)акриловых сложных эфиров, этилцеллюлозы и их смесей, талька и/или одного или более пластификаторов.

11. Лекарственная форма по п.6 или 7, отличающаяся тем, что гастрорезистентный внешний слой содержит по меньшей мере один наполнитель, который зависит от pH среды, через которую проходят микрогранулы, в частности, pH-зависимые поли(мет)акриловые сложные эфиры, и, необязательно, тальк и/или один или более пластификатор.

12. Лекарственная форма по одному из пп.5 - 11, отличающаяся тем, что нейтральный носитель состоит из частиц крахмала или смеси крахмала и сахарозы, которые имеют средний диаметр 400 - 800 мкм.

13. Лекарственная форма по одному из пп.5 - 12, отличающаяся тем, что связывающий агент является обычным агентом, известным для приготовления микрогранул, который предпочтительно выбирают из поливинилпирролидона различных молекулярных весов, гидроксипропилметилцеллюлозы различных молекулярных весов, гидроксипропилцеллюлозы различных молекулярных весов, поли(мет)акриловых сложных эфиров и их смесей.

14. Лекарственная форма по одному из пп.1 - 13, отличающаяся тем, что гастрорезистентные микрогранулы и микрогранулы с пролонгированным высвобождением лекарственного средства имеют средний диаметр 0,4 - 1,5 мм, предпочтительно 0,8 - 1,1 мм.

15. Лекарственная форма по одному из пп.1 - 14, отличающаяся тем, что производное 5-нитроимидазола выбирают из метронидазола, секнидазола, тинидазола и их смесей.

16. Фармацевтическая композиция для лечения паразитарных и инфекционных заболеваний желудочно-кишечного тракта, отличающаяся тем, что представляет собой таблетку или быстрорастворимую таблетку или капсулу, содержащую комбинацию микрогранул производных 5-нитроимидазола по любому из пп.1 - 15.

17. Гастрозащищенные микрогранулы производных 5-нитроимидазола, которые особенно пригодны для приготовления лекарственной формы по одному из пп.1 - 15, отличающиеся тем, что состоят из нейтрального гранулярного носителя, покрытого активным слоем, состоящим из смеси производного 5-нитроимидазола и связывающего агента и гастрорезистентного внешнего слоя.

18. Микрогранулы производных 5-нитроимидазола с пролонгированным высвобождением, которые особенно пригодны для приготовления лекарственной формы по одному из пп.1 - 15, отличающиеся тем, что состоят из нейтрального гранулярного носителя, покрытого активным слоем, состоящим из смеси производного 5-нитроимидазола и связывающего агента, и внешнего слоя пролонгированного высвобождения.

19. Комбинированный продукт, содержащий микрогранулы гастрозащищенных производных 5-нитроимидазола и микрогранулы с пролонгированным высвобождением производных 5-нитроимидазола, для применения в виде комбинации одновременно, раздельно или разделенными во времени для лечения паразитарных и инфекционных заболеваний желудочно-кишечного тракта, в частности, амебиаза и инфекций, связанных с присутствием Helicobacter pilori.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5