Кишечные гранулы дульоксетина

 

Изобретение относится к антидепрессивному препарату дульоксетина в виде кишечных гранул. Гранула состоит из ядра, содержащего дульоксетин и фармацевтически приемлемый наполнитель, необязательно разделяющего слоя, кишечного слоя, содержащего ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы и фармацевтически приемлемый наполнитель, и необязательно завершающего слоя. Гранулы дульоксетина обладают стабильностью при хранении. Препарат проходит неизменным через желудок и быстро выделяет дульоксетин в тонком кишечнике. 9 з. п.ф-лы.

Изобретение относится к области фармацевтической науки, и изобретением предлагается усовершенствованный кишечный препарат антидепрессивного средства - дульоксетина.

Дульоксетин, проходящий в настоящее время клинические исследования, является потенциальным антидепрессивным средством. См., например, Wong и др. Neuropsych opharmacology, 8, 23 - 33 (1993), в которой соединение обозначено исследователями шифром IV 248686. Дульоксетин - это (+)-N-метил-3- (1-нафталинилокси)-2-тиофениропанамин, и обычно соединение применяют в виде его гидрохлоридной соли. В данном описании название "дульоксетин" относится к гидрохлоридной соли только что указанного энантиомера.

Кишечные фармацевтические препараты изготавливают таким образом, что препарат проходит неизменным через желудок больного, но после того, как препарат покидает желудок и попадает в тонкий кишечник, происходит быстрое растворение препарата с выделением активного компонента. Подобные препараты давно известны и обычно имеют вид таблеток или гранул, в которых активный компонент находится во внутренней части таблетки или гранулы, заключенной в пленку или оболочку из "кишечного покрытия", нерастворимого в кислотной среде, например в желудке, и растворимого в почти нейтральной среде, например в тонком кишечнике.

Существующие дозированные формы дульоксетина и его клинические исследования показали, что желательно его приготовление в кишечной форме вследствие показателей стабильности дульоксетина в кислых растворах и что гранулированные препараты предпочтительнее таблетированных. Последний вывод сделан на основании исследований биодоступности, показавших более устойчивый характер распределения в плазме после приема гранул. Кроме того, при изготовлении обычных кишечных препаратов возникают определенные затруднения.

Наиболее важно, что дульоксетин, как обнаружено, реагирует со многими кишечниками покрытиями с образованием медленно растворимых или даже нерастворимых покрытий. Вследствие такой неожиданной перекрестной реакционноспособности найдено, что препараты в гранулированной форме обеспечивают недостаточный профиль выделения лекарства и его низкую биодоступность.

Кроме того, обнаружено, что особенно трудно приготовить тонкокишечные препараты с повышенным содержанием лекарственного средства так, чтобы при этом не происходило некоторое выделение дульоксетина в кислой среде, т.е. возникла возможность или вероятность выделения лекарства в желудке в противоположность намеченному способу введения.

Настоящее изобретение возникло в результате попыток решить вышеуказанные и другие проблемы с созданием усовершенствованного препарата дульоксетина.

Настоящим изобретением даются кишечные гранулы дульоксетина, состоящие из a) ядра, включающего дульоксетин и фармацевтически приемлемый носитель; b) необязательного разделяющего слоя; c) тонкокишечного слоя, состоящего из ацетата-сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (АСГПМЦ) и фармацевтически приемлемого наполнителя; d) необязательного завершающего слоя.

Изобретением предлагается также способ получения кишечных гранул дульоксетина. Способ состоит из стадий: a) создание ядра, содержащего дульоксетин и фармацевтически приемлемый носитель; b) необязательного нанесения на ядро разделяющего слоя, состоящего из фармацевтически приемлемого наполнителя; c) нанесения тонкокишечного слоя, состоящего из АСГПМЦ и фармацевтически приемлемого наполнителя, причем АСГПМЦ наносят в виде водного раствора или суспензии в аппарате, работающем по типу псевдоожиженного слоя; d) необязательного нанесения завершающего слоя.

В данном описании все цифровые значения процентов, отношений, соотношений и т.п., если нет особых указаний, даны в единицах массы. Значения соотношений в кишечном продукте относятся к продукту в сухом состоянии после удаления воды, в которой растворяют или диспергируют многие компоненты.

Разнообразные компоненты и слои, образующие гранулы, рассматриваются по отдельности ниже вместе со способами добавления различных компонентов с целью создания гранул дульоксетина.

Предпочтительное для гранул ядро получают нанесением содержащего дульоксетин слоя на инертный шарик. Применение таких инертных шариков обычно для фармацевтической промышленности, и их получение в промышленно развитых странах не составляет труда. Особенно предпочтительны шарики, приготовленные из крахмала и сахарозы и предназначенные для использования в кондитерской и фармацевтической промышленности. Однако могут применяться шарики из любого фармацевтически приемлемого наполнителя, в том числе, например, из микрокристаллической целлюлозы.

Основным показателем инертных шариков является их инертность как в отношении дульоксетина и других образующих гранулу наполнителей, так и в отношении больного, который принимает эту гранулу.

Размер шариков, разумеется, зависит от требуемого размера изготовляемой гранулы. Как правило, размер гранул может быть меньше 0,1 мм или их размер может достигать 2 мм. Для изготовления гранул в рекомендуемом интервале размера диаметра 0,5 - 1,5 мм предпочтительны шарики размером 0,3 - 0,8 мм.

Во всех случаях рекомендуется, чтобы шарики отличались узким распределением по размеру, поскольку это важно для достижения однородности различных наносимых покрытий, а также однородности конечного продукта. К примеру, шарики могут быть охарактеризованы как имеющие размер частиц в интервале 18 - 20 меш (стандарт США), 20 - 25 меш США или 25 - 35 меш США, что обеспечивает приемлемое распределение по размеру для различных абсолютных размеров. Применяемое количество шариков, очевидно, зависит от массы и толщины наносимых слоев; как правило, на долю шариков приходится 15 - 70 процентов от массы продукта. Более предпочтительно, если загрузка шариков составляет 35 - 65 процентов от массы продукта.

Если изготовление гранул начинают с инертных шариков, в этом случае шарики покрывают дульоксетином в таком количестве, что конечная концентрация лекарства в гранулах, как правило, составляет 1 - 15 процентов. Разумеется, количество дульоксетина зависит от необходимой дозы лекарственного средства и от количества назначенных для приема гранул. Доза дульоксетина находится в пределах 1 - 50 мг, более обычно 5 - 20 мг, что равно обычному количеству содержащихся в желатиновых капсулах гранул.

Сравнение объемов желатиновых капсул и целевых доз подводит фармацевта к интервалу концентраций дульоксетина в пределах 1 - 15% для продукта настоящего изобретения.

Необходимо обратить внимание на размер частиц дульоксетина. Соединение может быть осаждено в виде иглоподобных кристаллов, размер которых может быть довольно значительным. Нанесение на шарики покрытия из дульоксетина в виде больших иглоподобных кристаллов может оказаться затруднительным, в связи с чем рекомендуется молоть или каким-то иным образом уменьшать размер частиц дульоксетина до менее чем 50 мкм перед его использованием в продукте и способе настоящего изобретения.

Обычный путь нанесения на шарики покрытия дульоксетина - это способ "порошкового нанесения покрытия", в котором шарики увлажняют липкой жидкостью или связующим средством, затем добавляют порошок дульоксетина и смесь сушат. Такой способ постоянно используется в практике промышленной фармации, и имеется оборудование для его реализации.

Такое оборудование используют на практике на некоторых стадиях способа настоящего изобретения, в связи с чем оно более подробно обсуждается ниже. Исторически такой способ проводят в обычных противнях для нанесения покрытия, аналогичных тем, что применяют для нанесения покрытия из сахара. Данный способ может быть использован и для получения гранул, но применимое в нем оборудование малоэффективно с точки зрения протекания воздушного потока и осушающей способности, что ограничивает скорость нанесения покрытия и может привести к увеличению времени обработки с целью свести к минимуму агломерацию.

Или же продукт настоящего изобретения может быть получен в оборудовании с псевдоожиженным слоем (применением роторного реактора) или в оборудовании с вращающейся пластиной, например CF-гранулятора Фрейнда (Вектор Корпорейшн, Марион, Айова). Оборудование с вращающейся пластиной обычно представляет собой цилиндр, дно которого образовано вращающейся пластиной. Массу частиц, на которые наносят покрытия, приводят в движение за счет трения частиц между неподвижными стенками цилиндра и его вращающимся дном. Для сушки массы могут быть предусмотрены средства подачи теплого воздуха, и масса может опрыскиваться жидкостью и в случае применения псевдоожиженного слоя масса может быть сбалансирована относительно скорости сушки.

В случае применения способа порошкового нанесения покрытия, как в данном случае, массу гранул поддерживают в липком состоянии, и налипающий на гранулы порошок (в данном случае порошок дульоксетина) добавляют непрерывно или периодически. После добавления всего количества дульоксетина опрыскивание прекращают, и массу оставляют сушиться в потоке воздуха. Может оказаться удобным или выгодным добавление к дульоксетину инертного порошка.

В слой дульоксетина могут быть добавлены и дополнительные твердые вещества. Такие твердые вещества могут быть добавлены с целью облегчения нанесения покрытия с улучшением текучести, уменьшением статического заряда, увеличением объема и образованием гладкой поверхности. Могут быть использованы такие инертные вещества, как тальк, каолин и диоксид титана, смазки, например стеарат магния, мелко помолотый диоксид кремния, кросповидон и -лактоза. Количества таких веществ находятся в интервале от нескольких десятых от 1% на весь продукт и вплоть до 20% на весь продукт. Для создания гладкой поверхности размер частиц подобных веществ должен быть небольшим, менее 50 мкм.

Налипание дульоксетина на шарики осуществляют опрыскиванием фармацевтического наполнителя: липкого адгезива во влажном состоянии, но превращающегося при высыхании в прочно связанную пленку. Фармацевты знают и обычно применяют многие такие вещества, большинство из которых является полимерами. Рекомендуемые полимеры включают: гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Кроме того, подобные вещества включают, например: метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, камедь акации и желатин. Количество адгезивного наполнителя находится в интервале от нескольких десятых процента до 5% на продукт, и по большей части зависит от количества наносимого на шарики дульоксетина.

Дульоксетин может быть также нанесен на шарики путем опрыскивания взвесью, содержащей дульоксетин в растворе наполнителей для слоя дульоксетина, растворенного или суспендированного в достаточном для разбрызгивания взвеси количестве воды. Такая взвесь может быть помолота в мельнице, приспособленной для размола суспензий, с целью уменьшения размера частиц дульоксетина. Размол в виде суспензий предпочтителен, поскольку при этом избегают образования пыли и проблем загрязнения, возникающих при помоле сухих порошков лекарственных средств. Рекомендуемым способом нанесения такой суспензии является классический фармацевтический способ нанесения покрытия в устройстве с псевдоожиженным слоем, например колонне Вюрстера, представляющей собой простой вертикальный цилиндр с проницаемым для воздуха дном, снабженный разбрызгивающей в восходящем направлении форсункой, расположенной непосредственно выше дна, или форсункой для опрыскивания в нисходящем направлении, смонтированной над массой продукта. В цилиндр загружают частицы, на которые наносится покрытие, для суспендирования массы частиц через дно цилиндра в достаточном объеме продувается воздух и масса опрыскивается наносимой жидкостью. Температура псевдоожижающего воздуха сбалансирована относительно скорости опрыскивания таким образом, что в момент создания на гранулах или таблетках покрытия в их массе поддерживается необходимый уровень влажности и липкости.

А с другой стороны, ядро может представлять монолитную частицу, в которую введен дульоксетин. Подобные ядра могут быть приготовлены методами гранулирования, широко распространенными в фармацевтике, в частности, для получения гранулированного продукта для прессованных таблеток. Размер ядер слишком мал, чтобы их можно было получить методами прессования, но ядра могут быть приготовлены смешиванием дульоксетина с массой фармацевтических наполнителей, увлажнением массы водой или растворителем, сушкой и размельчением массы в частицы размером в интервале, указанном выше для инертных шариков. Все это может быть осуществлено методами экструзии и марумеризации.

Ядра для гранул, кроме того, могут быть получены смешиванием дульоксетина в необходимой концентрации с обычными фармацевтическими компонентами и образованием из смеси ядер требуемого размера стандартными методами или способом R.E. Sparks и др., патенты США 5019302 и 5100592.

Разделяющий слой между содержащим дульоксетин ядром и тонкокишечным слоем является необязательным, но рекомендуемым признаком препарата. Назначение разделяющего слоя при его наличии заключается в создании гладкой основы для нанесения кишечного слоя, в продлении сопротивляемости гранул кислотному воздействию, в улучшении стабильности ингибированием какого-либо взаимодействия между лекарственным средством и кишечным полимером в кишечном слое и в повышении стабильности путем защиты лекарственного средства от воздействия света.

Сглаживающая функция разделяющего слоя - чисто механическая, и назначение слоя заключается в улучшении нанесения кишечного слоя и в исключении тонких участков, вызванных имеющимися на ядрах выступами и неоднородностями. Соответственно, чем более гладким и лишенным неоднородностей изготовлено ядро, тем меньше материала требуется для создания разделяющего слоя, и требования к сглаживающим характеристикам разделяющего слоя могут быть вовсе исключены из рассмотрения, если размер частиц дульоксетина чрезвычайно мал, а форма ядра как можно ближе приближается к истинно сферической.

Обнаружено, что при добавлении в разделяющий слой фармацевтически приемлемого сахара устойчивость гранулы к воздействию кислот неожиданно заметно возрастает. Такой сахар соответственно может быть включен в наносимый на шарики разделяющий слой, как в виде порошковой смеси, так и в растворе в виде части наносимой опрыскиванием жидкости. Содержащий сахар разделяющий слой позволяет снизить количество тонкокишечного полимера, необходимого для создания определенного уровня устойчивости к кислотам. Тем самым значительно снижается стоимость конечного препарата настоящего изобретения. Применение кишечного полимера в меньших количествах не только снижает стоимость материала и время обработки, но, кроме того, уменьшает количество полимера, способного вступить в реакцию с дульоксетином. Подавление какого-либо взаимодействия типа ядро - кишечный слой - явление чисто механическое. Разделяющий слой физически не допускает прямого контакта компонентов ядра и слоев друг с другом. В отдельных случаях разделяющий слой может также служить диффузионным барьером, препятствующим миграции компонентов ядра и кишечного слоя, растворенных в содержащейся в продукте влаге.

Кроме того, разделяющий слой может быть использован в качестве светового барьера приданием ему непрозрачности введением таких агентов, как диоксид титана, оксиды железа и т.п.

В целом, разделяющий слой состоит из связующих или полимерных материалов и тонко измельченных порошковых наполнителей, выполняющих роль присадок. При использовании в разделяющем слое сахара его наносят в виде водного раствора, являющегося частью или всем связующим материалом, скрепляющим разделяющий слой. Кроме сахара или вместо него в разделяющем слое может быть использован полимерный материал. К примеру, для повышения липкости и связующей способности разделяющего слоя в нем могут применяться небольшие количества таких веществ, как гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и т.п.

Кроме того, рекомендуется для повышения гладкости и твердости связующего слоя добавлять в него наполняющие присадки. В качестве фармацевтических наполнителей в широком смысле приемлемы такие вещества, как тонко измельченный тальк, диоксид кремния и т.п., которые могут быть добавлены с учетом обстоятельств с наполнением и сглаживанием разделяющего слоя.

Как правило, количество сахара в разделяющем слое находится в интервале 2-10% на продукт, если вообще применяют сахар, количество полимерного или иного липкого материала может находиться в интервале 0,1-5%. Количество наполнителя, например талька, должно быть в интервале 5-15% в пересчете на массу конечного продукта.

Разделяющий слой может быть нанесен разбрызгиванием водного раствора сахара и полимерного материала и распылением наполнителя способом, приведенным для получения слоя дульоксетина. Однако гладкость и однородность разделяющего слоя могут быть улучшены тщательным диспергированием наполнителя в виде суспензии в растворе сахара и/или полимерного материала с последующим нанесением суспензии опрыскиванием на ядро и сушкой в оборудовании, описанным выше в связи с получением ядер со слоями дульоксетина.

Кишечный слой состоит из тонкокишечного полимера, выбор которого определяется его совместимостью с дульоксетином, обсуждаемой выше. Полимер должен содержать очень небольшое количество групп карбоновой кислоты на единицу массы или на повторяющееся звено полимера. Рекомендуемым полимером является ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (АСГПМЦ), определяемый как содержащий не менее 4% и не более 28% групп янтарной кислоты, являющихся единственными свободными карбоксильными группами в соединении. См. Стандарты на фармацевтические компоненты Японии, 1991, стр. 1216-1221, Стандарт N 19026. АСГПМЦ производится фирмой Шин-Этцу Кемикл Ко., Лтд, под фирменным наименованием АКВОАТ. Продукт производится двух типов по размеру частиц и в трех интервалах молекулярной массы. В примерах настоящего описания применяется АСГПМЦ типа L со среднечисленной молекулярной массой 93000, но, как ожидается, применимы и АСГПМЦ других типов.

Кишечные полимеры могут быть нанесены в виде покрытия из водных суспензий или из растворов в водных и органических растворителях. Нанесение из органических растворителей в настоящее время в фармацевтической промышленности не рекомендуется вследствие стоимости растворителя и проблем, связанных как с отводом паров растворителя, так и с выделением испаренного растворителя. Соответственно, никакого подробного обсуждения нанесения кишечного слоя из органического растворителя в данном описании не приводится, хотя фармацевты знают, что такое нанесение в принципе возможно, если тому благоприятствуют обстоятельства.

При нанесении кишечного покрытия в виде водной суспензии часто возникает проблема получения однородной связующей пленки. В связи с этим очень рекомендуется применять полимер с чрезвычайно небольшим размером частиц или размалывать частицы полимера до тонкого размера. Полимер может быть размолот либо в сухом состоянии, например, в пневмомельнице или для приготовления суспензии полимер измельчают в виде взвеси. Измельчение взвеси в целом предпочтительнее, поскольку позволяет, в частности, на этом же этапе измельчать и наполнитель, составляющий часть кишечного слоя. Размер частиц кишечного полимера рекомендуется уменьшать в среднем до 1-5 мкм, предпочтительно не более 3 мкм.

При нанесении кишечного полимера в виде суспензии важно, чтобы суспензия оставалась гомогенной и не возникало условий, способствующих агломерации полимера. Меры предосторожности при этом включают постоянное осторожное перемешивание суспензии без интенсивного перемешивания, ведущего к образованию пены, и создание условий, при которых исключается застаивание суспензии, например, в местах возникновения завихрений в корпусе распылителя или в подающих трубах большого размера. Часто агломерация полимера в виде суспензии наступает при перегреве суспензии, и в отдельных случаях решающая температура не превышает и 30^oC. Поскольку форсунки распылителя и трубопроводы обычного оборудования для процессов в псевдоожиженном слое подвергаются воздействию горячего воздуха, необходимо принять меры для быстрого продвижения суспензии через оборудование с охлаждением труб и форсунок. При использовании, в частности, АСГПМЦ суспензию перед нанесением рекомендуется охладить ниже 20^oC, а также охладить трубы и форсунки прокачиванием через них небольшого количества холодной воды перед накачиванием суспензии и, кроме того, применять подающие трубы настолько небольшого диаметра, насколько это допускает скорость опрыскивания, с обеспечением тем самым быстрого продвижения суспензии в трубах.

Однако предпочтительно там, где это возможно, наносить тонкокишечный полимер в виде водного раствора. В случае АСГПМЦ растворению полимера способствует его нейтрализация, предпочтительно аммиаком. Нейтрализация полимера может быть достигнута простым добавлением аммиака, предпочтительно добавлением водного гидроксида аммония к суспензии полимера; полная нейтрализация, приводящая к полному растворению полимера, происходит при pH 5,7-5,9. Хорошие результаты получают и при частичной нейтрализации полимера, т.е. при добавлении менее чем эквивалентного количества аммиака. В этом случае полимер, оставшийся не нейтрализованным, находится в суспендированном виде в растворе нейтрализованного полимера. Как отмечалось ранее, при использовании последнего способа важно, очевидно, регулировать размер частиц полимера.

Применением нейтрализованного полимера более легко получают гладкий связующий кишечный слой, чем в случае применения суспендированного полимера, а применение частично нейтрализованного полимера обеспечивает промежуточную степень гладкости и связующей способности. В частности, при нанесении кишечного слоя на очень гладкий разделяющий слой прекрасные результаты могут быть получены применением частично нейтрализованного кишечного полимера.

Степень нейтрализации может меняться в широком интервале без нежелательного влияния на результаты и легкость операции. К примеру, в настоящем изобретении рекомендуется работать при степени нейтрализации в интервале 25-100%. Другим рекомендуемым для нейтрализации интервалом является интервал 45-100%, и еще одним рекомендуемым интервалом является интервал 65-100%. Рекомендуется также для нейтрализации интервал 25-65%. Найдено, однако, что кишечный полимер в полученном продукте после сушки нейтрализован в меньшей степени, чем при нанесении. При нанесении нейтрализованного или частично нейтрализованного АСГПМЦ его степень нейтрализации в конечном продукте составляет 0-25%, более предпочтительно 0-15%.

Для получения лучших результатов применение большинства кишечных полимеров требует добавления пластификаторов. В случае АСГПМЦ рекомендуемым пластификатором является триэтилцитрат, применяемый в количестве 15-30% на количество кишечного полимера при его нанесении в виде водной суспензии. Если применяют нейтрализованный АСГПМЦ, пластификатор требуется в меньшем количестве или вовсе не требуется.

Кроме того, обычно применяются в меньших количествах такие компоненты, как противопенная добавка, суспендирующие средства, если полимер применяют в суспендированном виде, и поверхностно-активные вещества, способствующие получению гладкой пленки. К примеру, обычно применяются силиконовые противопенные добавки, поверхностно-активные вещества, например полисорбат 80, лаурилсульфат и т.п., и суспендирующие средства, например карбоксиметилцеллюлоза, растительные камеди т.п., в общих для них количествах вплоть до 1% на продукт.

Кишечный слой обычно наполняют порошком наполнителя, например тальком или гидратированным гидроксидом кремния, с целью увеличения толщины слоя, придания ему прочности, уменьшения статического заряда и уменьшения слипания частиц. Такие твердые добавки могут быть внесены в смесь тонкокишечного полимера в количестве 5-30% на конечный продукт, в то время как количество самого тонкокишечного полимера обычно находится в интервале 10-30%, более предпочтительно 15-25%.

Нанесение кишечного слоя на гранулы осуществляют по той же вышеприведенной методике с применением оборудования для процессов в псевдоожиженном слое с одновременным разбрызгиванием раствора или суспензии тонкокишечного полимера и сушкой теплым воздухом. Температура осушающего воздуха и температура циркулирующей массы гранул должны находиться в интервале, рекомендованном изготовителем кишечного полимера.

Возможно также включение в кишечный слой придающего непрозрачность средства, в данном случае для защиты дульоксетина от света. Наиболее эффективными и обычно применяемыми в фармацевтике придающими непрозначность средствами являются оксиды титана и железа. Количество такого средства находится в интервале до 15% на массу продукта, предпочтительно в интервале 2 - 10%, и его применение определенно повышает фармацевтическую привлекательность гранул и еще более улучшает стабильность продукта.

Завершающий слой поверх кишечного слоя не всегда обязателен, но часто улучшает внешний вид продукта, облегчает его обработку, в том числе и машинную, и хранение, а также может придать продукту дополнительные преимущества. Простейший завершающий слой представляет собой небольшое количество, менее 1% антистатика, например талька или диоксида силикона, просто напыленного на поверхность гранул. Другой простой завершающий слой представляет собой небольшое количество (около 1%), воска, например пчелиного воска, наплавленного на циркулирующую массу гранул с еще большим сглаживанием гранул, снижением статического заряда, предотвращением какой-либо тенденции к слипанию гранул друг с другом и повышением гидрофобности поверхности.

Более сложный завершающий слой может состоять из наносимых опрыскиванием ряда компонентов. К примеру, может быть нанесен тонкий слой полимерного материала, например гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона и т.п., в количестве, например, от нескольких десятых процента до 3%. Полимерный материал может также включать суспензию создающего непрозрачность средства, наполнителя, например талька или красителя, в частности непрозрачного тонкопомолотого красящего средства, например красного или желтого оксида железа. Такой слой быстро растворяется в желудке, но при этом кишечный слой продолжает защищать дульоксетин. Завершающий слой служит дополнительной мерой придания гранулам фармацевтической привлекательности и их защиты от механических повреждений.

Завершающий слой, наносимый на продукт настоящего изобретения, по существу, принадлежит к типу покрытий, обычно применяемых в фармацевтике для сглаживания, герметизации и окрашивания тонкокишечных продуктов, и такие слои могут быть приготовлены и нанесены обычным путем.

Нижеследующие примеры иллюстрируют получение ряда различных кишечных гранул, охватываемых объемом настоящего изобретения. Цель примеров дать читателю дополнительную информацию о кишечных гранулах настоящего изобретения и способах их получения; дополнительные варианты в объеме изобретения очевидны для специалиста так же, как и способы получения.

В каждом примере вначале приводится перечень материалов, в котором указывается количество каждого компонента, используемого для получения одной единичной дозы гранул. После перечня материалов следует описание способа получения с указанием оборудования и размера загрузки, применяемой на каждом этапе.

Пример 1.

10 мг дульоксетина (основание)/капсулу.

Перечень материалов.

Шарики: Микрокристаллическая целлюлоза, 32-42 меш - 30,00 мг Слой дульоксетина: Дульоксетин - 11,23 -Лактоза - 48,77 Сшитый поливинилпирролидон (кросповидон) - 6,00 Гидроксипропилцеллюлоза - 0,72 Тальк - 8,00 Разделяющий слой: Гидроксипропилметилцеллюлоза - 1,20
Полиэтиленгликоль 6000 - 4,60
Тальк - 13,90
Диоксид титана - 1,20
Кишечный слой:
АСГПМЦ-1Г, Шин-Этцу, средний размер частиц 5 мкм - 44,70
Триэтилцитрат - 10,70
Тальк - 13,40
Завершающий слой:
Белый пчелиный воск - 1,90
Гидратированный диоксид кремния - 0,40
Всего - 196,72 мг
Слой дульоксетина наносят на шарики в CF грануляторе при загрузке в 3,6 кг. В минимальном количестве воды растворяют гидроксипропилцеллюлозу и раствором медленно опрыскивают перемешиваемую загрузку шариков с импульсным добавлением в виде смеси дульоксетина, лактозы и кросповидона со скоростью, при которой происходит налипание смеси на шарики без потерь на образование пыли. После окончательного образования слоя дульоксетина таким же путем добавляют тальк и шарики сушат 1,5 часа в печи при 55^oC, после чего просеивают через сита с отверстиями между 20 и 42 меш.

Затем в колонне Вюрстера (Юни-Глэтт, Гэтт Эир Текникс, Инк., Рамзей, Н. Дж. ) наносят разделяющий слой. Гидроксипропилметилцеллюлозу и полиэтиленгликоль растворяют в воде и в растворе диспергируют с помощью гомогенизатора тальк и диоксид титана. Полученной суспензией в колонне Вюрстера опрыскивают просеянные шарики.

Суспензию кишечного покрытия готовят первоначальным растворением триэтилцитрата в воде, охлаждением раствора до 15^oC и получением 7% (мас./об.) суспензии АСГПМЦ-LF в охлажденном растворе. Медленно добавляют АСГПМЦ-LF и тальк, приняв меры, чтобы избежать вспенивания или образования агрегатов полимера. Затем частично образованные гранулы загружают в устройство для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое, снабженном колонной Вюрстера. Загрузку псевдоожижают воздухом при 70-80^oC и опрыскивают кишечной суспензией, приняв меры, чтобы температура жидкости не превышала 25^oC, и установив такие скорость опрыскивания и воздушного потока, при которых обеспечивается необходимое перемешивание и не происходит агломерации. По окончании прибавления воздух продолжают пропускать еще 30 минут для сушки загрузки.

И наконец, добавлением к продукту в псевдоожиженном слое при 60^oC пчелиного воска создают завершающий слой. После охлаждения к гранулам добавляют гидратированный диоксид кремния и перемешивают в колонне Вюрстера. Загрузку охлаждают и продуктом заполняют желатиновые капсулы номер 3.

Пример 2.

10 мг дульоксетина (основание)/капсулу.

Перечень материалов.

Шарики:
Микрокристаллическая целлюлоза, 32 - 42 меш - 30,00 мг
Слой дульоксетина:
Дульоксетин - 11,23
-Лактоза, размер частиц 5 мкм - 41,27
Сшитый поливинилпирролидон - 6,00
Стеарат магния - 1,2
Коллоидный диоксид кремния - 0,30
Тальк - 1,50
Гидроксипропилцеллюлоза - 0,62
Разделяющий слой:
Тальк - 18,50
Гидроксипропилцеллюлоза - 0,16
Тонкокишечный слой:
АСГПМЦ-1 Г, размер частиц 3 мкм - 34,30
Полуторный олеат сорбита - 0,0002
Триэтилцитрат - 6,90
Тальк - 10,30
Завершающий слой:
Диоксид титана - 8,66
Тальк - 4,33
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 3,25
Всего - 179,42 мг
Продукт изготовлен по существу по той же методике, что и продукт примера 1. Слой дульоксетина наносят в CF грануляторе при загрузке размером в 5,5 кг. Все компоненты слоя дульоксетина за исключением дульоксетина, лактозы и талька растворяют или суспендируют в воде и жидкостью медленно опрыскивают циркулирующие шарики и используют для налипания дульоксетина, лактозы и талька в создании слоя дульоксетина.

Аналогичным образом в CF грануляторе создают разделяющий слой. Гидроксипропилцеллюлозу растворяют в воде и раствор применяют для налипания талька поверх слоя дульоксетина.

Кишечный слой создают в грануляторе с псевдоожиженным слоем, снабженном верхней системой опрыскивания, при величине загрузки 1,3 кг. По методике примера 1 в воде растворяют полуторный олеат сорбита вместе с триэтилцитратом и измельченный АСГПМЦ-LF осторожно диспергируют и суспендируют в охлажденном растворе для опрыскивания в псевдоожиженном слое, поддерживая температуру жидкости ниже 15^oC. Температура псевдоожижающего воздуха 70-80^oC. После добавления АСГПМЦ-LF и талька полностью загрузку сушат и также в грануляторе с псевдоожиженном слое наносят завершающий слой. Все компоненты завершающего слоя растворяют или суспендируют в воде и суспензией опрыскивают загрузку при температуре псевдоожижающего воздуха 70-80^oC.

И наконец, полученным продуктом заполняют желатиновые капсулы N 3.

Пример 3.

10 мг дульоксетина (основание)/капсулу.

Перечень материалов.

Шарики:
Сахароза-крахмальные нонпарели, 24-32 меш - 50,00 мг
Слой дульоксетина:
Дульоксетин - 11,23
-Лактоза - 47,77
Сшитый проливинилпирролидон - 7,00
Поливинилпирролидон - 0,53
Разделяющий слой:
Гидроксипропилцеллюлоза - 7,00
Тальк - 14,00
Кишечный слой:
АСГПМЦ-LF, Шин-Этцу, средний размер частиц 3 мкм - 31,70
Триэтилцитрат - 6,60
Тальк - 4,70
Диоксид титана - 4,70
Додецилбензолсульфонат натрия - 0,30
Завершающий слой:
Диоксид титана - 4,20
-Лактоза - 4,20
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 2,40
Порошковый слой:
Тальк - 0,50
Всего - 196,83 мг
Продукт получен в CF грануляторе по существу по методике, приведенной в примере 1. Порошковый слой наносят после сушки продукта в простом вращающемся лотке без подачи воздуха. Каждый дозой конечных гранул заполняют желатиновые капсулы N 3.

Пример 4.

10 мг дульоксетина (основание)/гранулу.

Перечень материалов.

Шарики:
Сахароза-крахмальные нонпарели, 24-32 меш - 50,00 мг
Слой дульоксетина:
Дульоксетин - 11,23
-Лактоза - 44,77
Сшитый поливинилпирролидон - 7,00
Поливинилпирролидон - 0,56
Тальк - 3,00
Разделяющий слой:
Поливинилпирролидон - 2,44
Тальк - 18,00
Кишечный слой:
АСГПМЦ-LF, размер частиц 3 мкм - 30,70
Триэтилцитрат - 6,40
Додецилбензолсульфонат натрия - 0,30
Тальк - 4,60
Диоксид титана - 4,60
Завершающий слой:
Диоксид титана - 1,00
-Лактоза - 3,80
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 3,80
Порошковый слой:
Тальк - 0,50
Всего - 192,80 мг
Продукт получен по существу по методике примера 3.

Пример 5.

10 мг дульоксетина (основа)/капсулу.

Перечень материалов.

Шарики:
Сахароза-крахмальные нонпарели, 20-25 меш - 107,66 мг
Слой дульоксетина:
Дульоксетин - 11,23
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 3,74
Разделяющий слой:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 2,37
Кишечный слой:
АСГПМЦ-LF - 23,60
Триэтилцитрат - 4,72
Тальк, 500 меш - 7,09
Всего - 160,74 мг
Продукт получают в CF грануляторе с загрузкой в размере 1 кг. Слой дульоксетина создают впрыскиванием в гранулятор при температуре воздуха на входе 80^oC суспензии дульоксетина в водном растворе гидроксипропилметилцеллюлозы концентрацией 120 мг/г. Суспензию наносят медленно, поддерживая температуру псевдоожиженного воздуха на входе около 80^oC. По окончании добавления суспензии дульоксетина гранулы оставляют сушиться на воздухе.

Затем впрыскиванием в гранулятор водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы создают разделяющий слой.

Кишечный полимер нейтрализуют водным раствором гидроксида аммония. Воду применяют в количестве, достаточном для приготовления 5% (мас./мас.) раствора, и гидроксид аммония (28%-ный раствор аммиака) применяют в количестве, достаточном для достижения pH 6,9. По окончании нейтрализации полимера к раствору добавляют триэтилцитрат и тальк и для суспендирования талька осторожно перемешивают. Затем суспензию наносят в грануляторе на частично покрытые гранулы при температуре воздуха на входе около 70^oC. После окончания нанесения тонкокишечного покрытия гранулу помещают в облицованный бумагой и сушат 3 часа при 110^oF (43^oC) в сушилке. После сушилки гранулами заполняют желатиновые капсулы размера N 3.

Пример 6.

10 мг дульоксетина (основание)/капсулу.

Перечень материалов.

Шарики:
Сахароза-крахмальные нонпарели, 20-25 меш - 99,76 мг
Слой дульоксетина:
Дульоксетин - 11,23
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 4,50
Разделяющий слой:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 3,30
Тальк, 500 меш - 7,60
Кишечный слой:
АСГПМЦ-LF - 16,11
Триэтилцитрат - 3,22
Тальк, 500 меш - 12,26
Завершающий слой:
Тальк - Следы
Всего - 157,98 мг
Продукт получен по методике, приведенной в примере 5, за исключением того, что суспензия дульоксетина пропущена через диспергирующую гомогенизирующую мельницу фирмы Три-Гомо (Три-Гомо Корпорейшн, Салем, Массачуссетт, США). С целью снятия статического заряда и улучшения текучести к гранулам перед заполнением капсул добавлено небольшое количество талька.

Пример 7.

10 мг дульоксетина (основа)/капсулу.

Перечень материалов
Шарики:
Сахароза-крахмальные нонпарели, 20-25 меш - 109,86 мг
Слой дульоксетина:
Дульоксетин - 11,23
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 4,48
Разделяющий слой:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 4,51
Кишечный слой:
АСГПМЦ-LS - 24,34
Тальк, 500 меш - 2,44
Триэтилцитрат - 7,31
Полисорбат 80 - 0,25
Эмульсия твердых силиконов - 0,10
Карбоксиметилцеллюлоза - 0,18
Завершающий слой:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 8,34
Диоксид титана - 2,78
Пропиленгликоль - 3,70
Всего - 179,50 мг
Слой дульоксетина создают суспендированием дульоксетина в водном растворе гидроксипропилметилцеллюлозы (4% мас./мас.) и измельчением суспензии с помощью мельницы КоБолл (Фирма Машинен АГ, Райнфальден, Швейцария), модель MS-12. Для получения данного продукта применяют сушилку с псевдоожиженным слоем с колонной Вюрстера при величине загрузки в 1 кг. Разделяющий слой наносят 4% (мас./мас.) раствором гидроксипропилметилцеллюлозы в воде.

Для получения суспензии кишечного покрытия очищенную воду охлаждают до 10^oC, после чего добавляют полисорбат, триэтилцитрат и эмульсию силиконов, диспергируют или растворяют. Затем добавляют АСГПМЦ и тальк и перемешивают до получения гомогенного состояния. К полученной суспензии добавляют водный раствор (0,5% мас./мас.) карбоксиметилцеллюлозы и тщательно смешивают. При нанесении покрытия температуру тонкокишечной суспензии поддерживают при 20^oC. Кишечную суспензию добавляют к частично завершенным гранулам в колонне Вюрстера при скорости опрыскивания около 15 мл/мин и температуре воздуха на входе около 50^oC. После полного добавления тонкокишечной суспензии продукт сушат в колонне Вюрстера при 50^oC и еще 3 часа на подносах при 60^oC в сушилке. Затем наносят завершающий слой, состоящий из 4,5% (мас./мас.) раствора гидроксипропилметилцеллюлозы с добавлением диоксида титана и пропиленгликоля в качестве пластификатора. Гранулы окончательно сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем, после чего ими заполняют желатиновые капсулы размера N 3.

Пример 8.

10 мг дульоксетина (основа)/капсулу.

Перечень материалов.

Шарики:
Сахароза-крахмальные нонпарели, 20-25 меш - 59,43 мг
Слой дульоксетина:
Дульоксетин - 11,23
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 4,50
Эмульсия твердых силиконов - 0,04
Разделяющий слой:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 2,26
Тальк, 500 меш - 4,53
Кишечный слой:
АСГПМЦ-LS - 18,49
Тальк, 500 меш - 1,85
Триэтилцитрат - 5,55
Полисорбат 80 - 0,19
Эмульсия твердых силиконов - 0,07
Завершающий слой:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 5,47
Диоксид титана - 1,82
Пропиленгликоль - 2,43
Тальк - Следы
Всего - 117,86 мг
Продукт получен по существу по методике примера 7 за исключением того, что примерно 25% кишечного полимера нейтрализуют гидроксидом аммония перед добавлением остальных компонентов суспензии для кишечного покрытия.

Пример 9.

10 мг дульоксетина (основа)/капсулу.

Перечень материалов
Шарики:
Сахароза-крахмальные нонпарели, 20-25 меш - 60,33 мг
Слой дульоксетина:
Дульоксетин - 11,22
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 3,75
Разделяющий слой:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 4,15
Тальк, 500 меш - 12,46
Кишечный слой:
АСГПМЦ-LF - 24,82
Триэтилцитрат - 4,95
Тальк, 500 меш - 7,45
Завершающий слой:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 8,36
Диоксид титана - 2,79
Тальк - Следы
Всего - 140,28 мг
Продукт получен по существу так же, как и продукт примера 7, за тем исключением, что в данном случае АСГПМЦ-LF полностью нейтрализуют до pH 5,7 и полной растворимости в воде.

Пример 10.

10 мг дульоксетина (основа)/капсулу.

Перечень материалов.

Шарики:
Сахароза-крахмальные нонпарели, 20-25 меш - 60,28 мг
Слой дульоксетина:
Дульоксетин - 11,21
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 3,74
Разделяющий слой:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 2,51
Сахароза - 5,00
Тальк, 500 меш - 10,03
Тонкокишечный слой:
АСГПМЦ-LF - 25,05
Триэтилцитрат - 5,00
Тальк, 500 меш - 7,52
Завершающий слой:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 8,44
Диоксид титана - 2,81
Тальк - Следы
Всего - 141,60 мг
Продукт получен по существу способом, приведенным в примере 7. В данном случае для образования разделяющего слоя сахарозу растворяют в воде и АСГПМЦ-LF полностью нейтрализуют.

Пример 11.

10 мг дульоксетина (основа)/капсулу.

Перечень материалов.

Шарики:
Сахароза-крахмальные нонпарели, 20-25 меш - 84,92 мг
Слой дульоксетина:
Дульоксетин - 10,70
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 4,27
Разделяющий слой:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 2,22
Сахароза - 6,68
Тальк, 500 меш - 11,87
Кишечный слой:
АСГПМЦ-LF - 27,36
Триэтилцитрат - 5,47
Тальк, 500 меш - 8,22
Завершающий слой:
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 9,82
Диоксид титана - 2,55
Желтый оксид железа - 0,72
Тальк - Следы
Всего - 172,80 мг
Продукт получен по существу способом, приведенным в примере 10.

Гранулы, изготовленные согласно вышеприведенным примерам, и желатиновые капсулы, заполненные этими гранулами из различных партий, подвергнуты всесторонним испытаниям так, как это обычно принято в фармацевтике. Результаты испытаний на стабильность показывают, что гранулы и капсулы обладают стабильностью при хранении, достаточной для их распределения, продажи и применения обычным фармацевтическим путем.

Испытания показали также, что гранулы и капсулы выдерживают обычные испытания на кишечную защиту в условиях, превалирующих в желудке. Кроме того, показано, что гранулы достаточно быстро выделяют содержащийся в них дульоксетин в условиях, преобладающих в тонком кишечнике. Соответственно, настоящим изобретением, как показано, решены проблемы, ранее характерные для иных гранулированных препаратов дульоксетина.

Формула изобретения

1. Кишечные гранулы дульоксетина, отличающиеся тем, что состоят из: a) ядра, содержащего дульоксетин и фармацевтически приемлемый наполнитель, b) необязательно разделяющего слоя, c) кишечного слоя, содержащего ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (АСГПМЦ) и фармацевтически приемлемый наполнитель, d) необязательно завершающего слоя.

2. Гранулы по п.1, отличающиеся тем, что АСГПМЦ частично нейтрализован ионами аммония до степени, при которой нейтрализуется 0 - 25% групп янтарной кислоты.

3. Гранулы по п.2, отличающиеся тем, что АСГПМЦ частично нейтрализован до степени, при которой нейтрализуется 0 - 15% групп янтарной кислоты.

4. Гранулы по п.1, отличающиеся тем, что в них присутствует разделяющий слой.

5. Гранулы по п.1, отличающиеся тем, что средний размер частиц дульоксетина 50 мкм или менее.

6. Гранулы по п.5, отличающиеся тем, что ядро представляет собой инертный шарик, на который нанесен слой дульоксетина, и слой содержит дополнительно фармацевтически приемлемый носитель.

7. Гранулы по п.6, отличающиеся тем, что в них присутствует разделяющий слой.

8. Гранулы по п.7, отличающиеся тем, что АСГПМЦ частично нейтрализован ионами аммония до степени, при которой нейтрализуется 0 - 25% групп янтарной кислоты.

9. Гранулы по п. 4, отличающиеся тем, что разделяющий слой содержит фармацевтически приемлемый сахар.

10. Гранулы по п.9, отличающиеся тем, что сахар представлен сахарозой.