Способ получения производных 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7- замещенной пиперазинилхинолин-3-карбоновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

09) (ll) 0I18CAHHE 8306PETEHHR

К flATEHTY

СООН р

Š— И N

II/ 5 "6 Н1

4 5

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 3799807/04

1 (22) 18. 09.84 (31) 58-1?1271, 59-123780 (32) 19.09.83, 18. 06.84 (33) JP (46) 23. 11.91. Бюп. h 43 (71) Хокурику Фармасьютикал Ко, ЛТД (JP) (72) Ясуо Итох, Хидео Като, Нобуо Огава, Зйити Косинака,.

Томно Сузуки и Нориюки .Яги (IP) .(53) 547.73 1.785.07 (088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. — М.:

Химия, 1968, с. 413. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

6-ФТОР-1,4-ДИГИ)(РО-4-ОКСО-7-3АМЕ(ЕН

НОЙ ПИПЕРАЗИНИЛХИНОЛИН-3-КАРБОНОВОЙ

КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМJIEMIK СОЛЕЙ (57) Способ получения производных 6фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-замещенной пиперазинилхинолин-3-карбоновой кйс° ъ лоты общей формулы где К вЂ” низший алкил с 1-4 атомами

1 углерода, 2-фторэеил, винил или 2-гидроксиэтил; (51)5 C 07 D 401/02//А 61 К 31/495

RaskS и k — каждый представляет собой атом водорода или метил, К вЂ” низший алкил с 1-2 атомами

5 углерода;

К атом водорода или dlTopG отличающийся гем, что б-фтор-7-галоген-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту общей формулы где k, и К имеют указанные значения

Х вЂ” атом хлора или фтора, подвергают взаимодействию с производ ным пиперазина общей формулы где R -К имеют указанные значени, в среде органического растворителя при кипечении реакционной массы с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтичес ки приемлемой соли.

1694063

Изобретение относится к способу получения новых производных 6-фтор1,4-дигидро-4-оксо-7-замещенной пиперазинилхинолин-3-карбоновой кисло5 ты, обладающих сильным антибактериальным действием.

Цель изобретения — синтез новых производных пиперазинилхинолин-31 карбоновых кислот, по своей активНости превосходящих известный препарат

ЙорфлоксацИн,:являющийся их структур(ным аналогом. ;;.

Пример 1. 1-Этил-б-фтор-1,4дигидро-7-(3-метил-1 пиперазинил)-4оксохинолин-3-карбоновая кислота.

Смесь 15, 00 г 7-хлор-1-этил"-6.— фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин--Зкарбоновой кислоты, 16,70 r 2-метилпиперазина и 70 мл пиридина нагревают 70 в течение 14 ч с дефлегмированием.

Растворитель реакционной смеси выпаривают, а остаток окисляют 50%-ным водным раствором уксусной кислоты.

Этот раствор обрабатывают активированным углем и нейтрализуют 20%-ным водным раствором гидроокиси натрия.

Затем раствор обрабатывают вновь активированным углем и концентрируют, Осадок отфильтровывают и растворяют 30 в этаноле. Раствор окисляют хлористым водородом в этаноле и концентрируют.

Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из водного раствора этанола с получением 8,19 r гидрохлорида целевого соединения в виде бледно35 желтых игл, т.пл. 3(Ю С.

Вычислено, %: С 55,21, Н 5,72, N i1,3h.

Санд,ЩЭ ОЗ, НС1

Найдено, %: С 55,13; Н .5,72, N 11,17.

Пример 2. 1-Этил-6,8-дифтор

1,4-дигидро 7(3-метил 1-пиперазиннл)-

4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

Смесь 1,00 г 1-этил-6,7,8-трифтор1,4-дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты, 1, 10 г 2-метилпиперазина и 10 мл пиридина нагревают в течение

15 мин при дефлегмировании. Реакцион

50 ную смесь выпаривают и к остатку до бавляют метанол. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из эта иола с получением 0,36 г целевого соединения в виде бесцветных игл, т.пл. 239-240,5 0.

Вычислено, %: С 58,11; Н 5,45>

N 11,96.

С 7Н 9Г2N 30 у

Найдено, %: С 57,98; Н,47;

N 12,18.

Обычным способом готовят гидрохлорид и перекристаллизовывают его из воды в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 290-300 (; (разл.), Вычислено, %: С 52,65, Н 5,20, N 10,84.

С(7Н 1. И Оу НС1

Найдено, %: С 57,78; Н 5,32, N 10,65ü

Пример 3. 1-Этил-6,8-дифтор1,4-дигидро-7-(З-метил 1-пиперазинил)4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

К раствору 0,55 г этил-1-этил-6,8дифтор-1,4-.дигидро-7-(З-метил-1-пиперазинил)-4-оксохинолин-3-карбоксилата в 5,5 мл этанола добавляют 11 мл 18%ной соляной кислоты и смесь нагревают в течение 4 ч при дефлегмировании.

Осадок отфильтровывают и промывают этанолом и эфиром. Перекристаллиза . цией из воды получают 0,43 r гидро-. хлорида предлагаемого соединения в виде бесцветных игл. По результатам

ЯМР- и ИК-спектроскопии это соединение идентично соединению, полученному в примере 2.

Исходный этил=1=этил-6,8-дифтор—

1,4-дигидро.-7-(З-метил-1-пиперазинил)-4-оксохинолин=З-карбоксилат готовят следующим образом.

Смесь 1,50 г этил-1-этил-б,7,8трифтор-1,4-дигидро-4 оксохинолин3-карбоксилата, 1,50 r 2-метилпиперазина и 5 мл пиридина нагревают в течение 3 ч при дефглегмировании.

Растворитель из реакционной смеси выпаривают и остаток растворяют в хлороформе. Раствор промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток перекрис= таллизовывают из смеси бензола и изопропилового эфира с получением

1,00 г бесцветных игл, т.пл. 126,5127, 5 С.

Вычислено, %: С 60, 1 5; Н 6, 1 1;

N11 08

Ф23 3 3

Найдено, %: С 60,30, Н 6,34, N 10,84.

Пример 4. 6,8-Цифтор-1,4ди гидр о-1-и з опр опил-7- (3=метил-1пип ер а зинил) -4-о к с о хин олин-3-кар 6 о новая кислота.

Смесь 0,68 г 6,7,8-трифтор-1,4дигидро-1.-изопропил-4-оксохинолин-3карбоновой кислоты, 0,72 г 2-метилпиперазина и 10 мл пиридина обрабаты1594063

40 вают, как в примере 2, с получением

0,42 r бесцветных кристаллов целевого соединения, т.пл. 217-218 С.

Вычислено, %: С 57,75, Н 5,92, N 11,32.

СщНд1 g N 0 1/? Н О

Найдено, %:. С 57,50; Н 5,97, 1 1, 13.

6, 7, 8-Трифтор-1, 4-дигидро-1-из опр опил-4-о к с охи нолин-З-.кар 6 о новую кислоту, использованную в синтезе, получают следующим образом. с

7,70 г боргидрида натрия добавляют к смеси 3,70 г 2,3,4-трифторани-. лина, !0,30 r ацетата натрия, 20 мл ацетона, 19,6 мл уксусной кислоты и 39 мл воды при перемешивании и охлаждении льдом. Спустя 2 ч смесь подщелачивают-карбонатом натрия и 0 экстрагируют бензолом. Экстракт

1 промывают водой, насыщенной хлоридом натрия, сушат и после выпаривания растворителя. получают 3 17 r 2,3,4- . трифтор-М-изопропиланилина в виде 25 бесцветного масла.

ИК-спектр (пленка),1„,д с, см

3450 (Н) .

Смесь 2,50 г 2,3,4-трифтор М изопропиланилина и 2,80 г диэтил 2-. этоксиметиленмалоната нагревают в течение 1 ч при 160-170 С. К.реакци онной смеси добавляют гексан, а затем охлаждают. Отфильтровывают кристаллы с получением 2,45 г диэтил-2-(2,3,4трифтор .И-изопропиланилино)метилен малоната, который перекристаллизовывают из гексана в вщ е бесцветных игл, т.пл. 92,5-93,0 С.

Вычислено, %: С 56 82; Н 5,61, N 3,90.

С„Н Ю4.

Найдено, %: С 56,83; Н 5,67;

N 3,91.

Смесь 9,00 r диэтил-2 (2,3,4" 45 трифтор -М-изопропиланилино) метиленмалоната и 90 r полифосфорной кислоты нагревают в течение 1 ч при 8&-.

85 С с перемешиванием. Реакционную смесь выпивают в ледяную воду и экст 50 рагируют хлороформом. Экстракт .промывают водой, сушат и растворитель выпаривают. Смесь 90 мл 18%-ной со ляной кислоты и 45 мл этанола добав °

:ляют к остатку и дефлегмируют в течение 1,5 ч.

Осадок отфильтровывают и промывают этанолом с получением 1,40 r продух та который перекристаллизовывают кз смеси хлороформа и этанола в виде светло-коричневых игл, т,пл. 261262,5 С.

Вычислено, Х: С 54,74, Н 3,53;

N491.

С13НО) ЗЧОЗ

Найдено, С 34,64, Н 3,47, N 4,53.

Пример 5. (К)-(+)-1-Этил6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(З-метил-1-:, пиперазинил)-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

Смесь 2,00 г 1-этил-6,7,8-трифтор l 4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой,кислоты, 1,50 г (К)-(-)-2-метил-. пиперазина, (р — 6,4 (с=1, этанол), и 15 мл пиридина нагревают в течение 15 мин при дефлегмировании.

После завершения реакции растворитель выпаривают и остаток растворяют в 10%-ной соляной кислоте. Раствор нейтрализуют водным раствором бикар боната натрия. Осадок отфильтровыва-.

I ют, сушат и растворяют в смеси хлороформа и метанола. Раствор окисляют соляной кислотой в этаноле. Осадок отфильтровывают и промывают в воде.

Раствор нейтрализуют водным раствором бикарбоната натрия и осадок отфильтровывают с получением t,72 г предла" гаемого соединения, которое пер екрис таллизовали из смеси хлороформа и этанола в виде бесцветных игл, т.пл.

244, 5-245., 5О С, f/ +39, 5 (с=1, хлороформ) .

Вычислено, %: С 58,11, Н 5,43, N 11,96.

С17Н, Ег М з . Найдено, %: С 58,12; Н 5,72;

Ю 12,07 °

Пример 6. 6-Фтор 1-(2фтор атил)-1,4-дигидро-7-(З-метил-1-пиперазинил)-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

Смесь 1,50 г 7-хлор-6-Фтор-1 (2фторэтил-) 1,4, дигидро-4-оксохинолин

3-карбоновой кислоты, 1,60 г 2-метилпиперазина и 8 мл пиридина нагревают в течение 11 ч при дефлегмировании.

Растворитель из реакционной смеси выпаривают и остаток растворяют в горячей воде. После охлаждения раст вора отфильтровывают осадок и пере кристаллизовывают его из этанола с получением 0,62 г целевого соединения в виде бесцветных игл, т.пп. 226

227ОC.

Вычислено, %: С 58, t1, Н 5,45, N 11,96.

1694063

" "7 9 ã Ú .

Найдено, %: С 58,14, Н 5 80»

N 11„61.

Пример ы 7-26. По той же ме5 тодике, что и в примерах 1-6» получают

I соединения, перечисленные в табл.1, В табл. 2 приведены данные элемент . ного анализа синтезированных соединений. !О

Пример 21. 7-(3,4-Диметнл-1-, пиперазинил)-6,8-дигидро-1,4-дигидро

1-метил-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, Смесь 700 мг 6,7,8-трифтор-1,4дигидро-1-метил-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 930 мг 1,2-диметил пиперазина и 5 мл пиридина нагревают

s течение 20 мин при дефлегмировании.

Реакционную смесь выпаривают, а оста- 20 ток растворяют в смеси хлороформа

И метанола. Раствор окисляют соляной

Кислотой в этаноле. Затем осадок отфильтровывают и растворяют в воде.

Раствор нейтрализуют бикарбонатом 25 натрия и экстрагируют хлороформом.

Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. К остатку добавляют мета нол и осгаток отфильтровывают с получением 730 мг требуемого компонента, 30 который перекристаллизовывают из смеси хлороформа и этанола в виде

1 бесцветных игл, т. пл. 231-232, 5ОС.

Вычислено, %: С 53,11» Н 5,45,"

Ы 11,96.

Сг(М2. !130 З.

Найдено, %: С 58,13, Н 5,54, 11,99 °

Последующие соединения получают., как в примере 27. 40

Пример 28. 7-(3,4-Диметил-1пип ер а з инил) -6, 8-дифт ор-1, 4-дигидр о

4-оксо-1-винилхинолин-3-карбоновая

Ф, кислота, желтые иглы, т.пл. 178 179 С 45 (этанол) .

Вычислено, %: С 59» 50 Н 55, 27, N 11,56. .СВ (9 1 3

Найдено, %: С 59 20, Н 5,57;

Я 11,58.

Пример 29. 7-(3,4-Диметил-1 пип ер аз инил) -6-@тор-1- (2-фтор э тил)1,4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, светло-желтые иглы, т.пл. 238 5239,5 ((; (хлороформ - этанол).

Вычислено, %: С 59,17, Н 5,79, Ы 11»50.

C(8H)qFg Nq(3 g

Найдено, %: С 58,99, Н 5,97;

N 11,49.

Пример 30, 7-(3»4-Диметил-i пиперазинил)-6,8-дифтор-1-(2-фторэтил)-1,4-дигидро 4-оксохинолин-4карбоновая кислота, бесцветные бляшки, т.пл. 224,5-225 C (хлороформ - этанол) .

Вычислено, %: С 56,39, H 5,26;

N 10,96. 6 "го"3 3 8

Найдено, %: С 56 41; Н 5 38, N 10,98.

Антибактериальный спектр.

Для соединений, полученных в при мерах 1 и 2 (свободная кислота), 13 и 17, определяли антибактериальную активность. Для сравнения использовали лекарственный препарат норфлоксацин.

Минимальные защитные концентрации определяли способом двукратного раз "

;бавления агара. Культуры на ночь сус пендировали в бульоне Mueller Hintnn с помощью соленого желатина. 0дну

6 порцию бактериальной суспензии (10 или 10 образующих колонию единиц/мп) инокулировали на пластинах, содержа.щих исследуемое соединение. Пластины инкубировали в течение 18 ч при

37 С. Минимальной защитной концентра. цией быпа наименьшая концентрация ,соединения, ингибирующая заметный рост. Полученные результаты приведены в табл..3.

Для определения мочевой экстрак-: ции самцов крыс рода SD весом 180

210 r разбили на группы по восемь животных в кажцой, Исследуемые соеди нения суспендировали в 0,5%-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы и вводили через рот крысам, которым в.течение

24 ч перед этим не давали есть, в дозе 20 мг/кг. Собрали. мочу за проме жутки 0-6 и 6-24 ч и измерили мочевую экстракцию путем биологического ана лиза с использованием Escherichia .соЫ>

ЖНХ IC-2 . Результаты приведены Ф табл.4.

Для биологического анализа приме ияли способ с использованием Escheri

chia co1i NIHI -IC-2 . Перед началом мочу, в случае необходимости, разбав ляли 1j 15 M фосфатным буферным раст вором с рН 7,0.

Для определения острой токсичности использовали самцов мышей рода ddy в возрасте четырех недель по 10 жи16941)6З

Таблица!

СООН

Т.лл., "С (растворителв) Полученный лродукт к, к

7 Саину Н

)300 (вода ацетон) Бесцветные крис» галлы

Бесцветные иглы

То хе

Бесцветные бляшки н н

Сз 1 сн, CII g

СИ, С*Ну сн3 сну

СзНч

9

11Фис н н н н

СНз н н н

Бледно»хелтые кристаллы

Бесцветные иглы

Бесцветные иглы

СН5

«СНСН Н

-(СНе) F Н

-(сн ) пн н снз сн!

13 !

4+ н

-(СНЗ)хОН Н.о хе снз

15 сна н

16

Сзну СН з

0 sH$ н. н

Бесцветные крис» . таллы

То хе

Бледнохелтые кристаллы

Бесцветные иглы

То хе

Бледно-хелтые кристаллы

Бледно»хелтые иглы

То хе

СНЗ СН з, сна

208,5 209,5 (этанол)

207 208 (этанол) н

18

21

216»217 (зтанол)

262-263 (СнзсП этанол) !

63164 (зтавол бензол) н сну

С,н . СН5 сна н с,н, н сна

CH3 н

157 158 (бензол - гексав)

190,5 191,5 (бенэодгексан)

211-212 (хлороформ этанол)

186,5-187,5 (этанол) 23

СН j

СН3 снз

СН3 н н

CFHt Н изо-СЗН7 Н н н сн, сн, СЗНт с,н, н ч

26 н

Бледно аелтые чешуи вотных в группе. Исследуемые соедине ния суспендировали в 0,S%-ном растворе карбоксиметилцеллюлоэы и вводили мышам орально. В случае внутривепного

5 введения исследуемые соединения растворяли в О, 1 н. растворе НС1 и нейтрализовали 0,1 н. раствором NaOH. .0х()определяли по способу Pro hot от мертвых животных через 10 . дней.

Полученные результаты приведены в табл.5.

Как видно из приведенных вьппе рЕ зультатов, соединения данного изобретения проявляют сильный эФфект мочевой экстракции и значительно меньшую токсичность по сравнению с эталонным лекарством.

Кроме того, антибактериальный спектр показывает, что соединения данного изобретения примерно:Равны эталонному лекарству, Таким образом ясно, что соединения данного. изобретения являются весьма полезными лекарствами для 25

Гидрохлорид.

8 "(") ГЖЗ -34;1 (с 1, хлороформ), клинического использования благодаря их фармакологическому действию, а именно прекрасной абсорбции и малой токсичности, Благодаря этому соединения предлагаемого изобретения намного безопаснее, чем традиционно выпускаемое лекарство, и значительно более эффективны в качестве клинического средства. Необходимое количество для: лечения: обычно следует вводить орально всего 150-1000 мг отдельными дозами 2-4 раза в день на одного взрослого человека.

Приоритет по признакам:

19.09.83 при К - низший алкил с 1-4 атомами углерода; R< R> Ко каждый представляет собой атом водорода или метил; К - - низший алкил с 1-2 атомами углерода и R - атом водорода или фтора.

18.06.84 при R,! — винил, 2 Втор» „ этил и 2-гндроксиэтил.

213 215 (хлороформ . метанол)

)300 (вада - этанол)

249 250 (хлороформ этанол)

242;5 243,5 (злорофорн - эта« иол)

254 255 (разл.) (вода) 262»263 (хлороформ эта кол)

295-298 (разл.) (вода зтанол)

258 260 разл. (хлороформ . метанол)

)300 (метанол)

233-234 (хлороформ . этанол) 1694063 табляцаг

-Ъ

Пример

ычислеко> Х

:Г ?

Брутто-формула

Н N с Н N

Таблица 3 ющая ингибирование

Бактерия римере лекарство для срав« нения

Bacillus subtilis АТСС6633

+ !)>10 010 050 050

0,10 I

Hicrococcus luteus АТОС9341

6,25 б>25 12,5 6,25

Staphylococcus aureus FAD209PJC-1 + 0,20 0,39 0,38 0,78 0,20

Sraphylococcus aureus Tera>ima

+ 0>39 .0>78 О>78 1>56 О>39

Staphylococcus aureus MS-353

+, 0,39 0,78 1,56 1,56 6,25

streptococcus pyo8enee Cook

+ Ээ13 3>13 3>!3 б>25 1>56

Escherichpa coli NIHJ-TC-2

О 10 О 05 О 1О О 39 О 05

Escherichia coli К-12 С600

0,10 0,05 0,50 050 005

Klebsiella pneumoniae PCI-бО2, - 0,025 0,0125 0,025 О,20 0,025

0>10 0,05 0,20 О ° 20 0,05

Salmonella ryphimurium IID 971

0,05 0,0125 О ° 10 0>10 0>0)5

Salmonella typni 901

0,0125 0,025 0,05 0, 1О 0,025

Salmonella pararyphi 1015

Salmonella schottmulleri 8006 0 025 0 025 О 10 О 10 0,О25

Salmonella enteritidis C14

Serratia marcescens IAM 1!84

О, 1О О ° 05 0,20 Oi59 0,05

0,20 0,10 0,20 0,78

0,1О

Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 - 0,10 0,05 0,10 0>20 О ° 05

Pseudomonas aeruginosa IFO 3445 0,78 О,78 О,78 . 3, 13 О,78

Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 - 0,39 0,78 0,39 О>78 О,78

Pseudomonas aeruginosa PA01 0>78 1э56 1э56 зэ19 О,З9

О 025 О 025 О 05 0>50 О 025

Proteus motganii 1903848

7Ф е

»

12 l3

14»

15„

16

17

13

19

21 гг

23

24

С, HFN О НС1

CÄÄH N,O

С>>Н>арф>Оз НС1 !/4нао

C>sH>zFz N>Os

CsH„sFzNsOs

С;,Н»Н>И>ОЭ i/2ÍSO

Czz isF > N>Os

С >HzaFNSO, ° HC1

Cs>HzzFН gO s

C,sHz,FN О> HCl

С,аНа! sN>О

С>а 4Р" >О 3

CeHz!FzNSO s

CяНа> Н>О> .

CsHzzFNsOq 1/4 НаО

Се Нэ>унз Оэ

CeÍz!Fz Ns0 s

Cs>Hzk zNzOs

С»Нг> > Н>ОЗ

56,32

63,14

53 34

56,93

58,»

56,98

55,28

52,92

59,40

56,32

59,17

62,23

60,15

61,25

61,43

63, 14

60,15

59,17

60,15

6,04

6,69

5., 45

5,О8

5,45

5,06

4,91

5,49

6,10

6,04

5,79

6,38 .

6,»

6,05

6,44

6,69

6>»

$,79

6,»

10,95

»,63

»,66

12,46

»,96

»,73

»,З8

10,89

» >56

10,95

11,50

12>10

», О8

12> 60

»,94

»,63

» O=

»,50

» >08

56,10

63,»

53,31

56,36

58,01 67,04

55, 10

52>57

59,!4

56,05

59,23

62,10>

60,09

60> 94

61, 20, 62,93

60,00

53,36

59,35

6,0!

/ i 01

5>75

5>36

4>64

5>18

5 01

5,72

6>39

6,27

5,95

6,62

6>49

6,33

6,58

6,93

6,35

6,14

6>31

1О 89

1! 54

»,56

12,17

11,77

»,46

»,41

10,72

» i49

1О>84

»,49

»,86

»,09

12,51

»,73, »,61

» >13

»,38

10,92

I 694(И>3

Продолжение табл.3

1инимальнан концентрация, выаывакщая ингибирование роста, мг/мл (10 клеток/мл) Бактерия еак- соединение, получен>и>е в примере лекарство ция для срав»

Грама 1 2 13 17 нения

0 39 0 20 0 39 1 56 0>10

Proteus mirabilis 1 03849

0>05 0 05 0 20 0 10 0 05

0 ° 025 0,025 0,05 0,20 0,025

Proteus rettgeri IF03850 0,10 0 05 020 039 0,05

Е ttегоbacter aегоgenes АТСС13048 — 0,10 0,10 0,50 0,50 0>10

О, 10 0,10 0,50 0,58 0,05

Entегоbacter с1оас .ае 963

Таблица4

Скорость мочевой экстракции за 0-24 ч, Концентрация в моче, мг/мп, через период, ч

»

0-6 6-24

Гидрохлорид>

Свободное соединение.

Т а б л и ц а 5

Т

Номер примера, в котором Орально LB мг/кг внутриполучено соединение, венно или препарат

4000 348,5 (326 372,0)

4000 245>6 (223э7 269ъ6)

4000 229, 5 (211, 1-252, 7) 95Х от надежного количества.

Свободное соединение.

Редактор Е.Папп Техред М.Моргентал Корректор M.Демчик

Заказ 4085 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская, наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент". r.Óæãîðîä, ул. Гагарина,101

Proteus i>ulgalis 0X-19

Proteus vulgalis IIX-1Э

; Номер примера, в котором получено соединение, или препарат

413

Норфлоксацин

1

211. +

Норфлоксацин

514 28

659 87

344, 46

63 9

30 .+.%

41