Промежуточные продукты и способ получения солей нафтиридонкарбоновой кислоты

 

Описывается способ получения солей нафтиридонкарбоновой кислоты формулы I, где R¹Н обозначает фармацевтически приемлемую кислоту, выбранную из группы, включающей R⁴SO₃H, R⁴PO₃H и YH, где R⁴ выбран из (С₁ - C₆)алкила и необязательно замещенного фенила или нафтила, где заместителем является (С₁ - C₆)алкил, и Y выбран из Cl, NO₃, отличающийся тем, что соединение формулы II, где R² является (С₁ - C₆)алкилом, арил (С₁ - C₆)алкилом или водородом и R³ обозначает NO₂, подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом, необязательно, в присутствии соединения формулы R¹H, где R¹ определен выше, с последующей, если необходимо, обработкой полученного соединения соединением формулы R¹H, которое может быть таким же или отличным от R¹H на стадии восстановления. Описываются также промежуточные продукты соединения, проявляющие антибактериальную активность. Технический результат - упрощение процесса. 4 с. и 30 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к новым способам и промежуточным продуктам для получения фармацевтически приемлемых солей кислот формулы нафтиридонового антибиотика 7- (1,5,6)- (6-амино-3-азабицикло[3,1,0]гекс- 3-ил)-1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

где R¹H обозначает фармацевтически приемлемую кислоту, выбранную из группы, включающей R⁴SO₃H, R⁴PO₃H и YH, где R⁴ выбран из (C₁-C₆)алкила и необязательно замещенного фенила или нафтила, где заместителем является (C₁-C₆)алкил; и Y выбран из Cl, SO₄, HSO₄, NO₃, HPO₃H или PO₄.

Антибактериальная активность вышеуказанного нафтиридонового антибиотика описана в пат. США 5164402 и 5229396, выданных 17.11.92 и 20.07.93 соответственно, причем изложенное в них полностью входит в данное описание в качестве ссылки. Настоящая заявка является продолжением вышеуказанных патентов.

Описание изобретения В первом осуществлении настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы где R¹H обозначает фармацевтически приемлемую кислоту, выбранную из группы, включающей R⁴SO₃H и R⁴PO₃H и YH, где R⁴ выбран из (C₁-C₆)алкила и необязательно замещенного фенила или нафтила, где заместителем является (C₁-C₆)алкил; и Y выбран из Cl, SO₄, HSO₄, NO₃, HPO₃H или PO₄, который включает обработку соединения формулы где R² обозначает (C₁-C₆)алкил, арил (C₁-C₆)алкил или водород и R³ обозначает NO₂ или NH₂; а) когда R³ является NH₂, то соединением формулы R¹H, указанным выше; б) когда R³ является NO₂, то восстановителем в присутствии соединения формулы R¹H, где R¹H определен выше.

Изобретение также относится к способу получения соединения формулы II, где R³ обозначает NH₂ и R² определен выше, путем обработки соединения формулы II, где R³ обозначает NO₂, восстановителем в присутствии соединения формулы R¹H, где R¹H определен выше.

В другом исполнении настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы II, где R³ обозначает NO₂, включающему взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

где R² определен выше и J представляет собой подходящую уходящую группу.

В соответствии с другим осуществлением изобретения соединение формулы IV получают обработкой N-деалкилирующим агентом соединения формулы

где R выбран из (C₁-C₆)алкила или (C₆-C₁₀)арила, где указанная арильная группа может быть замещена, необязательно, одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси, амино или трифторметила. Предпочтительно, R представляет собой фенил или водород. Соединение формулы V может быть получено обработкой восстановителем соединения формулы

где R определен выше. Соединение формулы VI получают взаимодействием соединения формулы

где R определен выше, с соединением формулы X-XH₂-NO₂, где X является подходящей уходящей группой, в присутствии основания. Предпочтительным основанием является 1,2-диметил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин.

Еще одно осуществление изобретения относится к способу получения соединения формулы I, включающему стадии:
а) взаимодействия соединения формулы VII с соединением формулы X-CH₂-NO₂, где X является уходящей группой, в присутствии основания с образованием соединения формулы VI, которое затем обрабатывают восстановителем с образованием соединения формулы V;
б) обработки соединения формулы V деалкилирующим агентом с образованием соединения формулы IV;
в) взаимодействия соединения формулы IV соединением формулы

где R² определен выше и J представляет собой подходящую уходящую группу, с образованием соединения формулы II, где R - NO₂; и
г) обработки соединения формулы II, где R представляет NO₂, восстанавливающим агентом, содержащим водород, в присутствии катализатора или металлом и кислотой формулы R¹H, указанной выше, с образованием:
I) соединения формулы I, когда гидрирование осуществляют водородом в присутствии кислоты R¹H, указанной выше, или когда R¹H представляет собой соединение формулы YH или R⁴SO₃H, где Y и R⁴ указаны выше; или
II) соединения формулы II, где R³ представляет NH₂, с последующей обработкой указанного соединения формулы R¹H, которое может быть таким же или отличаться от R¹H со стадии восстановления, или соединением формулы R⁴CO₂H, где R⁴ определен выше, с образованием соединения формулы I.

В другом осуществлении изобретение относится к соединению формулы

Еще одно осуществление изобретения относится к соединению формулы

где R² определен выше.

Другое осуществление изобретения относится к соединению формулы

где R² определен выше.

Используемый здесь термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или иоду, как приемлемо.

Используемый здесь термин "алкил" включает прямые, и, когда содержит более двух атомов углерода, разветвленные углеводородные цепи и углеводородные циклы, и сочетание прямых или разветвленных углеводородных цепей и углеводородных циклов.

Подробное описание изобретения
Способы по настоящему изобретению и получение соединений по настоящему изобретению проиллюстрированы нижеследующей схемой реакций. В схеме реакции и последующем обсуждении заместители R, R¹H, R², R³ и X определены ранее, если иное не указано особо.

Вышеприведенная схема реакций иллюстрирует получение солей нафтиридонового антибиотика формулы I, новых промежуточных продуктов, используемых в указанных синтезах, и способы получения указанных промежуточных продуктов.

Согласно приведенной схеме, взаимодействие соединения 1 с соединением формулы X-CH₂-NO₂, где X обозначает подходящую уходящую группу, такую как хлор и бром, в присутствии основания, приводит к соответствующему соединению 2. Обычно эту реакцию проводят в инертном полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО) или диметилацетамид (ДМАА), в эфирном растворителе, таком как диэтиловый эфир, глим, диглим, диоксан или тетрагидрофуран (ТГФ), или в ароматическом растворителе, таком как необязательно хлорированном бензоле или толуоле. Предпочтительнее использовать толуол. Подходящая температура реакции находится в области от около -78^oC до около 80^oC, предпочтительно от около 0^oC до около -20^oC. Предпочтительно добавлять основание последним. Примеры подходящих оснований включают карбонатные основания, такие как карбонат натрия или калия, фосфоринамидные основания, такие как 2-трет-бутилимино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорин, и аминовые основания, такие как триэтиламин, гуанидин, диизопропилэтиламин, тетраметилгуанидин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (ДБУ), 1,5-диазацикло-[4,3,0]нон-5-ен (ДБН) и 1,2-диметил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин. Преимущественно используются аминовые основания. Предпочтительным является 1,2-диметил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин.

Восстановление соединения формулы 2 в инертном эфирном растворителе дает соответствующее соединение 3. Подходящие восстанавливающие агенты включают боран, боргидрид натрия и трифторид бора, эфиратные комплексы. Используемые при восстановлении инертные эфирные растворители включают глим, диглим, диизопропиловый эфир, диметилсульфид, ДМСО, диэтиловый эфир и ТГФ. Предпочтительным восстановителем является боран, а предпочтительными растворителями - ТГФ или диэтиловый эфир. Обычно восстановление проводят при температуре в области от около 25^oC до около 90^oC. Предпочтительно проводить восстановление при температуре в области от около 25^o до около 65^oC, и наиболее предпочтительно в области от около 25^o до около 45^oC в ТГФ. Этот способ описан в пат. США 5256791, включенном в данное изобретение в качестве ссылки.

Соединение 3, где R обозначает (C₁-C₅)алкил или (C₆-C₁₀)арил, преобразуют в соединение 4 путем обработки соединения 3:
а) когда R является (C₆-C₁₀)арилом, водородом или (-хлорэтил)хлорформиатом; или
б) когда R является (C₁-C₆)алкилом, (-хлорэтил)хлормиатом.

Когда R представляет собой (C₆-C₁₀)арил, то удаление гидрированием RCH₂-группы соединения 3 обычно проводят путем взаимодействия указанного соединения с газообразным водородом при давлении от около 10 до около 2000 psi, предпочтительно, от около 14 до около 60 psi в присутствии катализатора благородного металла, такого как палладий, платина или родий, или их солей. Предпочтительным является палладий, или гидроксид палладия, на угле. Температура может изменяться от около 20^oC до около 80^oC, предпочтительной является температура около 25^oC. Растворителем обычно являются (C₁-C₆)алкиловый спирт, предпочтительно метанол.

Соединение 4 преобразуют в соединение 5 путем взаимодействия с соединением формулы

где R² определен выше, а J является подходящей уходящей группой, такой как хлор и бром. Предпочтительной уходящей группой является хлор и бром, наиболее предпочтительной уходящей группой является хлор.

Реакцию можно проводить как в растворителе, так и без него. Если применяется растворитель, то он должен быть инертен в условиях реакции. Подходящими растворителями являются ацетонитрил, тетрагидрофуран, этанол, хлороформ, диметилсульфоксид, диметилформамид, пиридин, вода или их смеси.

Температура реакции обычно изменяется от около 20^oC до около 150^oC.

Удобным может быть проведение реакции в присутствии связывающего кислоту агента, такого как неорганическое или органическое основание, например, карбонат или бикарбонат щелочного или щелочноземельного металла, третичный амин, например, триэтиламин, пиридин или пиколин.

Соединение 5 преобразуют в соединение 6 обработкой металлом и кислотой формулы R¹H, где R¹H определена выше в присутствии водного апротонного растворителя, такого как ацетонитрил или ДМФ. Предпочтительным металлом является цинк. Подходящие кислоты включают неорганические кислоты, такие как хлористоводородная и серная кислоты, и органические кислоты, такие как сульфоновые кислоты, например, метан-, трифторметан- и п-толуолсульфоновые кислоты. Метансульфокислота или хлористоводородная кислота являются предпочтительными. Реакцию обычно проводят в водных (C₁-C₆)алкиловых спиртах, таких как этанол, метанол, 1-пропанол и 2-пропанол, предпочтительно, этанол, при температуре от около 0^oC до около 80^o, предпочтительно, при температуре около 25^oC.

Альтернативно, соединение 5 может быть преобразовано в 6 путем взаимодействия с водородом в присутствии никеля Ренея или катализатора благородного металла. Никель Ренея является предпочтительным катализатором.

Гидрирование обычно проводится в смешанном водном растворителе. Подходящие растворители включают (C₁-C₆)алкиловые спирты, такие как этанол, метанол, 1-пропанол и 2-пропанол, и смешивающиеся с водой апротонные растворители, такие как ДМФ, ТГФ, диметилацетамид, диоксан и (C₁-C₆)алкиловые эфиры. Используемое давление водорода находится в области от около 14 до около 100 psi, предпочтительно, в области от около 40 до около 60 psi, и температура находится в области от около 15^oC до около 80^oC, предпочтительно, от около 20^oC до около 30^oC.

Соединение 6 преобразуют в соединение 7 путем взаимодействия с соединением формулы R¹H, определенной выше, в водной среде.

Альтернативно, соединение 5 может быть прямо преобразовано в соединение 7 обработкой металлом и кислотой формулы R¹H, такой, как определено выше, в водной среде. Предпочтительным металлом является цинк, а предпочтительной кислотой является метансульфокислота.

Фармацевтически приемлемые соли прибавления кислот, в которых кислотой является соединение формулы R⁴CO₂H или R¹H, где R⁴ и R¹H определены выше, получают обычным способом обработкой раствора или суспензии соединения 1 в форме свободного основания примерно одним химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. Для выделения солей применяются обычные способы концентрирования и перекристаллизации. Примерами подходящих кислот являются уксусная, молочная, янтарная, малеиновая, винная, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, бензойная, метансульфоновая, п-толуолсульфоновая, коричная, фумаровая, фосфоновая, хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, сульфаминовая и сульфоновая кислоты.

Антибактериальные соединения формулы I и родственные антибиотики - производные азабициклонафтиридонкарбоновой кислоты, которые могут быть синтезированы с использованием способов и промежуточных продуктов по данному изобретению, применяются при лечении бактериальных инфекций у животных и человека. Они применяются при обработке широкого спектра бактериальных инфекций, в частности, грамположительных штаммов бактерий.

Соединения формулы I могут вводиться самостоятельно, но обычно вводятся в смеси с фармацевтическим носителем, выбранным с учетом предполагаемого пути введения и обычной фармацевтической практики. Например, они могут вводиться перорально или в виде таблеток, содержащих такие добавки, как крахмал или лактоза, или в капсулах как самостоятельно, так и в смеси с добавками, или в виде эликсиров или суспензий, содержащих отдушки и красители. В случае животных, удобно включать их в корм животных или в питьевую воду в концентрациях от около 5 до около 5000 миллионных частей, предпочтительно от около 25 до около 500 миллионных частей. Они могут вводиться парентально, например, внутримышечно, внутривенно или подкожно. Для парентального введения лучше всего использовать соединения в виде стерильного водного раствора, который может содержать другие растворители, например достаточные для придания изотоничности количества растворов соли и глюкозы. В случае животных, соединения формулы I могут вводиться внутримышечно или подкожно на уровне дозировки от около 0,1 до около 50 мг/кг/день, преимущественно от около 0,2 до около 10 мг/кг/день в виде разовой дневной дозы или до 3 раздельных доз.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим антибактериально эффективное количество соединения формулы I вместе с фармацевтически приемлемым растворителем или носителем.

Соединения по изобретению могут вводиться для лечения бактериальных инфекций у людей пероральным либо парентальным путями, и могут вводиться перорально на уровне дозировки от около 0,1 до около 500 мг/кг/день, удобным образом, 0,5-50 мг/кг/день, в виде разовой дозы или до 3 раздельных доз. Для внутримышечного или внутривенного введения уровни дозировки составляют от около 0,1 - 200 мг/кг/день, удобным образом, 0,5-50 мг/кг/день. Если внутримышечное введение может осуществляться как однократной инъекцией, так и в виде вплоть до 3 раздельных доз, то внутривенное введение может включать использование капельницы. В зависимости от веса и состояния пациента, подвергаемого лечению, и выбранного конкретного пути введения, обязательно будут проведены изменения, как понятно специалисту в данной области.

Антибактериальная активность соединений по изобретению показана исследованиями в соответствии с репликаторной методикой Стирса, которая является стандартным бактериальным исследованием in vitro, описанным E. Steers et al. , Antibiotocs and Chemotherapy, 9, 307 (1959).

Следующие примеры иллюстрируют способы и соединения по настоящему изобретению. Следует учесть, однако, что изобретение не ограничивается частными деталями этих примеров.

Пример 1
(1a,5a,6a)-3-Бензил-6-нитро-2,4-диоксо-3-азабицикло-[3,1,0]-гексан
22-литровый сосуд, снабженный верхней мешалкой, термометром, капельной воронкой, охлаждающей баней, прямым холодильником, барботером и вводом азота, продувают азотом. В продутый азотом сосуд загружают N-бензилмалеимид (500 г, 2,67 моль), толуол (12 л), бромнитрометан (751, 90%-ный, 4,83 моль) и порошок молекулярных сит (2020 г) и перемешивают при от около 10 до около 15^oC. Взвесь в течение 3 часов обрабатывают, прибавляя по каплям 1,2-диметил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин (ДТГП) (616 г., 5,49 моль). Прибавление ДТГП приводит к образованию большого количества смолы, собранной молекулярными ситами. Реакционную смесь нагревают до около 25^oC и перемешивают в течение 60-90 минут. Молекулярные сита собирают на большой воронке Бюхнера и дважды промывают 2 л толуола. Фильтрат трижды промывают 750 мл 2 М HCl. В 22-литровый сосуд, снабженный обратным холодильником, загружают фильтрат и Darco (торговая марка) КВВ (50 г). Смесь нагревают при 60-70^oC и перемешивают 1 час. Затем смесь охлаждают до около 25^oC, фильтруют через покрытую Celite (торговая марка) фильтром воронку Бюхнера, и осадок промывают толуолом дважды по 500 мл. Обработанный углем фильтрат упаривают в вакууме в 12-литровой круглодонной колбе, снабженной верхней мешалкой, термометром, вакуумным штуцером, перегонной насадкой, прямым холодильником и 22-литровым приемником. Упаривание в вакууме считают законченным, когда остается от около 2 до около 3 литров концентрата. Концентрированный раствор медленно обрабатывают 4 литрами 2-пропанола. Азеотропную перегонку (25^oC) продолжают до тех пор, пока не удалят весь толуол (что выражается в подъеме температуры кипения на 10^oC). Желто-оранжевое твердое вещество собирают на фильтровальной воронке, промывают дважды 500 мл 2-пропанола и высушивают в вакууме при 40^oC. Выход 175,38 г (26,7%), т. пл. 108-112^oC. Чистоту определяют с помощью ВДЖХ по сравнению с чистым образцом (89-96%). ¹H ЯМР (CDCl₃) , 7,3 (с, 5H), 4,55 (с, 2H), 4,45 (с, 1H), 3,36 (с, 2H).

Пример 2
Гидрохлорид (1a,5a,6a)-6-нитро-3-азабицикло[3,1,0]гексана
В 250-миллилитровую 3-горлую круглодонную колбу, снабженную прямым холодильником, верхней мешалкой и капельной воронкой, загружают 1,2-дихлорэтан (115 мл), (1a,5a,6a)-3-бензил-6-нитро-3-азабицикло-[3,1,0]-гексан (полученный из соединения, указанного в заголовке примера 1 способом по примеру 2 патента США 5256791 (включен здесь в качестве ссылки в данное описание) (25,1 г, 115 ммоль). Раствор охлаждают до от около 0 до около 5^oC и в течение 20 минут прибавляют по каплям - хлорэтилхлорформиат (АХЭХФ) (25,3 г. , 172 ммоль). Реакционную смесь нагревают до от около 50 до около 55^oC и выдерживают около от 2 до 3 часов (о завершении реакции судят по данным ТСХ). Растворитель и избыток АХЭХФ отгоняют на роторном испарителе. Полученный черный остаток растворяют в метаноле (100 мл) и нагревают до от около 55 до около 60^oC в течение 3 часов. Полученную взвесь охлаждают до комнатной температуры и гранулируют в течение 18 часов. Взвесь затем обрабатывают концентрированной хлористоводородной кислотой (10 мл, 115 ммоль) и перемешивают 1,5 часа. Продукт выделяют на фильтре с отсосом. Лепешку на фильтре промывают хлороформом (25 мл) и высушивают в вакууме. Выход: 9,99 г, 60 ммоль (53%), т.пл. 170-180^oC (разл.). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) 9,8 (ушир. с, 2H), 4,9 (с, 1H), 3,5 (м, 4H), 2,9 (с, 2H).

Пример 3
Этиловый эфир 7-([1a, 5a, 6a]-6-нитро-3-азабицикло[3,1,0]гекс-3-ил)-6- фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
В 500-миллилитровую 3-горлую круглодонную колбу, снабженную верхней мешалкой, прямым холодильником и термометром, загружают ацетонитрил (190 мл), этиловый эфир 7-хлор-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро- 4-оксо-1,8-нафтиридинкарбоновой кислоты (19,07 г, 50 ммоль) соединения, указанного в заголовке примера 2 (9,88 г, 60 ммоль), триэтиламин (15,3 г, 151 ммоль). Смесь нагревают до кипения (82^oC), перемешивают 6,5 часов и проверяют полноту протекания реакции с помощью ТСХ (этилацетат: гексан 3:2, УФ). Полученную взвесь охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают водой (115 мл). Взвесь затем гранулируют при от около 0 до около 5^oC в течение 1 часа. Продукт собирают на воронке для фильтрования в виде белого твердого вещества и промывают CH₃CN:водой 1:1 (50 мл). Продукт высушивают в вакууме при 40^oC. Выход: 21,17 г, 44,6 ммоль (89,2%), т.пл. 245-250^oC. ¹H ЯМР (CDCl₃) 8,4 (с, 1H), 8,1 (д, 1H), 7,4 (м, 2H), 7,05 (м, 1H), 4,35 (кв, 2H), 4,1 (с, 1H), 3,95 (м, 2H), 3,65 (м, 2H), 2,75 (м, 2H), 1,35 (т, 3H).

Пример 4
Этиловый эфир 7-([1a, 5a, 6a]-6-амино-3-азабицикло[3,1,0]гекс-3-ил)-6- фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
А. В 250-миллитровую 3-горлую круглодонную колбу, снабженную прямым холодильником, термометром и верхней мешалкой, загружают соединение, указанное в заголовке примера 3 (10,0 г, 21,1 ммоль), ацетонитрил (50 мл), воду (50 мл) и цинковую пыль (6,9 г, 105,6 ммоль). Серую взвесь обрабатывают метансульфоновой кислотой (70%, 25,5 мл, 241 ммоль), в результате чего температура поднимается до 40^oC. Оранжево-желтую реакционную смесь нагревают до 50-55^oC и выдерживают 3 часа (окончание реакции по ВДЖХ). Смесь охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают водой (100 мл) и Celite (торговая марка) (1 г) и перемешивают 15 минут. Взвесь фильтруют через покрытую Celite воронку, получая темно-янтарный раствор. Раствор подщелачивают 50%-ным водным NaOH до pH 10,1. Оранжево-янтарную взвесь обрабатывают дихлорметаном (250 мл) и фильтруют для удаления нерастворимых частиц. Органический слой упаривают досуха, получают сырой продукт (2,57 г, 27,4%). Образец сырого продукта (0,55 г) хроматографируют на колонке с силикагелем. Элюируют семь раз 50 мл этилацетата и тринадцать раз 50 мл метанола. Последние пять фракций объединяют и концентрируют с получением чистого указанного в заголовке соединения (0,14 г, 27,2% степень извлечения с колонки). Общий выход 5,73%. Продукт характеризуют сравнительной ВДЖХ (в сравнении с чистым образцом) и FAB МС [M+H] ⁺ = 445. ¹H ЯМР (CDCl₃) 8,35 (с, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,35 (м, 1H), 7,05 (м, 2H), 4,35 (кв, 2H), 3,6 (ушир. с, 2H), 3,5 (ушир. с, 2H), 2,05 (с, 1H), 1,57 (с, 2H), 1,51 (с, 2H), 1,39 (т, 3H).

Б. В 600-миллилитровый аппарат Parr (торговая марка), снабженный газовым расходомером Preteric Ltd. Pressflow (торговая марка) Gas Controller (Model 1502), загружают соединение, указанное в заголовке примера 3 (2,04 г, 4,3 ммоль), никель Ренея [A-4000, Activated Metals and Chemicals Inc., Seviorille, TN] (1,44 г, вес влажного) N,N-диметилформамид (70 мл) и воду (20 мл). Аппарат запечатывают, дважды продувают азотом (35 psi), наполняют водородом (50 psi) и нагревают в течение 45 минут до от около 40 до около 45^oC. Давление затем поднимают примерно до около 57 psi и выдерживают в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, продувают азотом и проверяют на полноту завершения реакции по ТСХ (89 CHCl₃ : 10 метанол : 1 NH₄OH). Катализатор собирают на воронку для фильтрования, покрытую Celite, и промывают водой (25 мл). К фильтрату прибавляют воду (40 мл) и трижды экстрагируют 100 мл этилацетата. Этилацетатный слой затем концентрируют до 100 мл и экстрагируют водой (100 мл) для удаления остаточного ДМФ. Этилацетатный слой упаривают досуха на роторном испарителе. Выход сырого продукта: 1,36 г (71,1%). Анализ ВДЖХ на чистоту (76,5%). Выход чистого вещества (54%). Продукт был охарактеризован ВДЖХ (в сравнении с чистым образцом). Данные ¹H ЯМР аналогичны полученным для продукта в разделе А выше.

В. Способ раздела Б повторяют с загрузкой, включающей соединение, указанное в заголовке примера 3 (10,0 г, 21,1 ммоль), 4,3 г никель Ренея (4,3 г влажного), тетрагидрофуран (ТГФ) (180 мл) и воду (40 мл). Аппарат запечатывают и дважды продувают азотом (35 psi). Аппарат затем наполняют водородом (50 psi) и перемешивают при 25-29^oC 2,5 часа (до поглощения водорода). Реактор продувают азотом и проверяют полноту завершения реакции по ТСХ (89 CHCl₃ : 10 метанол : 1 NH₄OH.

Катализатор отфильтровывают через покрытую Celite воронку. Лепешку на фильтре дважды промывают ТГФ (20 мл). ТГФ отгоняют на роторном испарителе, получая светло-желтую взвесь. К взвеси добавляют этанол (25 мл), затем взвесь гранулируют при от около 20 до около 25^oC в течение 30 минут. Продукт собирают на воронке Бюхнера. Выход: 7,56 г (80,6%). Анализ ВДЖХ на чистоту (97,1%). Выход чистого (78,3%). Продукт охарактеризован ВДЖХ (в сравнении с чистым образцом). Данные ¹H ЯМР соответствуют полученным для продукта в разделе А. Была собрана вторая порция (выход по массе 7,5%), однако чистота его ниже, как показано ¹H ЯМР.

Пример 5
Метансульфонат 7-([1a, 5a, 6a]-6-амино-3-азабицикло[3,1,0]гекс-3-ил)-6- фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
А. В 200-миллилитровую 3-горлую круглодонную колбу, снабженную прямым холодильником, термометром и верхней мешалкой, загружают соединение, указанное в заголовке примера 4 (1,54 г, 3,46 ммоль), и воду (25 мл). Белую взвесь обрабатывают 70%-ой водной метансульфоновой кислотой (5,25 г, 38,4 ммоль) и нагревают до от около 45 до около 50^oC. Исходный продукт медленно переходит в раствор. Смесь перемешивают в течение 18 часов (завершение реакции по данным ТСХ). Смесь охлаждают до комнатной температуры и продукт выделяют путем фильтрации с отсасыванием. Выход: 1,48 г (83,5%). ВДЖХ % чистота (в сравнении с чистым образцом) 96,1%. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) 8,85 (с, 1H), 8,17 (ушир. м, 2H), 8,11 (д, 1H), 7,83 (м, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,37 (м, 1H), 3,67 (ушир. с, 3H), 2,45 (с, 1H), 2,37 (с, 4H), 2,08 (с, 2H).

Б. В 100-миллилитровую 3-горлую круглодонную колбу, снабженную прямым холодильником, верхней мешалкой и капельной воронкой, загружают соединение, указанное в заголовке примера 3, 1,01 г (2,13 ммоль), цинк (0,70 г, 10,7 ммоль), ацетонитрил (20 мл) и воду (20 мл). Серую взвесь нагревают до около 50^oC и обрабатывают 5 мл раствора 70%-ной водной метансульфоновой кислоты (3,3 г, 24 ммоль). Ход реакции периодически контролируют по ВДЖХ для завершения (23 часа). Реакционную смесь нагревают до от около 80 до около 85^oC, затем обрабатывают дополнительным количеством 70%-ной водной метансульфоновой кислотой (2,6 г, 19 ммоль) для полноты гидролиза эфира (ВДЖХ). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают водой (250 мл) с получением желто-коричневой взвеси. Взвесь отфильтровывают, к фильтрату прибавляют 500 мл воды. Полученный раствор упаривают на роторном испарителе для удаления ацетонитрила. К концентрату добавляют 2-пропанол (50 мл), после чего упаривают досуха. Остаток обрабатывают водой (50 мл) и ацетоном (50 мл) с получением коричневой взвеси. Взвесь фильтруют для отделения нерастворимых частиц. Фильтрат охлаждают до 0-5^oC для кристаллизации продукта. Получают указанное в заголовке соединение в виде желтых кристаллов (105 мг, выход 10,5%). ВДЖХ (20% CH₃CN : 80% pH2, 50 мМ H₃PO₄; 270 нм, 1,00 мл/мин; Zorbax (торговая марка) RX C₁₈ 5 мк 4,6 мм х 15 см) в сравнении со стандартным образцом указанного в заголовке соединения подтверждает структуру. Аналитическая ВЭЖХ с чистым образцом указанного в заголовке соединения показывает, что продукт в данном примере является соединением, указанным в заголовке. Данные ¹H ЯМР продукта те же, что и для продукта из раздела А выше.

Формула изобретения

1. Способ получения солей нафтиридон-карбоновой кислоты формулы I

где R¹H обозначает фармацевтически приемлемую кислоту, выбранную из группы, включающей R⁴SO₃H, R⁴PO₃H и YH, где R⁴ выбран из (C₁-C₆)алкила и необязательно замещенного фенила или нафтила, где заместителем является (C₁-C₆)алкил, и Y выбран из Cl, NO₃,
отличающийся тем, что соединение формулы II

где R² является (C₁-C₆)алкилом, арил(C₁-C₆)алкилом или водородом;
R³ обозначает NO₂,
подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом, необязательно, в присутствии соединения формулы R¹H, где R¹ определен выше, с последующей, если необходимо, обработкой полученного соединения соединением формулы R¹H, которое может быть таким же или отличным от R¹H на стадии восстановления.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие с восстанавливающим агентом проводят в присутствии соединения формулы R¹H, где R¹ определен выше.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что проводят взаимодействие с восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы IIIA

где R² имеет значения, определенные в п.1,
и затем осуществляют обработку указанного соединения соединением формулы R¹H, которое может быть таким же или отличным от R¹H на стадии восстановления.

4. Способ по п.1 или 3, отличающийся тем, что восстанавливающим агентом является газообразный водород.

5. Способ по п.2, отличающийся тем, что восстанавливающим агентом является смесь металла и кислоты формулы R¹H, где R¹ определен выше.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что металлом является цинк, а кислота выбрана из HCl и метансульфоновой кислоты.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что кислота представляет собой метансульфоновую кислоту.

8. Способ по п.2, отличающийся тем, что соединение формулы II, где R³ является NO₂, получают взаимодействием соединения формулы IV

с соединением формулы

где R₂ определен выше и J представляет собой уходящую группу.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что J выбран из хлора и брома.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что J представляет собой хлор.

11. Способ по п. 8, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в присутствии связывающего кислоту агента.

12. Способ по п.8, отличающийся тем, что соединение формулы IV получают обработкой N-деалкилирующим агентом соединения формулы V

где R выбран из (C₁-C₆)алкила или (C₆-C₁₀)арила, где указанный арил может быть замещен необязательно одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси, амино и трифторметила.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что R представляет собой бензил.

14. Способ по п.12, отличающийся тем, что R представляет собой метил.

15. Способ по п.12, отличающийся тем, что деалкилирующим агентом является -хлорэтилхлорформиат, когда R представляет собой бензил или (C₁-C₆)алкил, или водород, когда R является бензилом.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что R является бензилом и деалкилирующим агентом является -хлорэтилхлорформиат.

17. Способ по п.12, отличающийся тем, что соединение формулы V получают обработкой восстанавливающим агентом соединения формулы VI

где R имеет вышеуказанные значения.

18. Способ по п.12, отличающийся тем, что соединение формулы VI получают взаимодействием соединения формулы VII

где R имеет вышеуказанные значения,
с соединением формулы
X-CH₂-NO₂,
где X обозначает уходящую группу,
в присутствии 2-диметил-1,4,5,6-тетрагидропиримидина.

19. Способ по п.18, отличающийся тем, что R обозначает бензил.

20. Способ по п.18, отличающийся тем, что R обозначает метил.

21. Способ по п.18, отличающийся тем, что X обозначает хлор или бром.

22. Способ по п.21, отличающийся тем, что X обозначает бром.

23. Способ по п.18, отличающийся тем, что взаимодействие проводят при температуре от около -78^oC до около 80^oC.

24. Способ по п. 18, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в растворителе, выбранном из бензола, толуола, диметилформамида или тетрагидрофурана.

25. Способ по п.24, отличающийся тем, что указанным растворителем является толуол.

26. Способ получения солей нафтиридокарбоновой кислоты общей формулы I

где R¹H обозначает фармацевтически приемлемую кислоту, выбранную из сульфоновой кислоты R⁴SO₃H, R⁴PO₃H и YH, где R⁴ выбран из (C₁-C₆)алкила и необязательно замещенного фенила или нафтила, где заместителем является (C₁-C₆)алкил;
Y выбран из Cl, NO₃, отличающийся тем, что он включает стадии: a) взаимодействия соединения формулы VII

где R выбран из (C₁-C₆)алкила или (C₆-C₁₀)арила, где указанный арил может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, (C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси, амино и трифторметила,
с соединением формулы X-CH₂-NO₂, где X является уходящей группой, предпочтительно хлором или бромом, в присутствии основания с образованием соединения формулы VI

в которой R имеет вышеуказанные значения, предпочтительно бензил или метил,
и обработки полученного соединения формулы VII восстанавливающим агентом с получением соединения формулы V

где R имеет вышеуказанные значения, предпочтительно бензил или метил;
b) обработки соединения формулы V деалкилирующим агентом с образованием [1а,5а,6а]-6-нитро-3-азабицикло[3, 1, 0]-гексана формулы IV

c) взаимодействия соединения формулы IV с соединением формулы

где R² является (C₁-C₆)алкилом, арил(C₁-C₆)алкилом или водородом и V является подходящей уходящей группой, такой, как хлор или бром,
в присутствии основания с получением соединения формулы IIIB

в которой R² имеет вышеуказанные значения,
и d) I) обработки полученного соединения формулы IIIB восстанавливающим агентом - металлом и кислотой формулы R¹H, определенной выше, в присутствии водного апротонного растворителя или водородом в присутствии никеля Ренея или катализатора - благородного металла с получением соединения формулы IIIA

которое затем преобразуют в соединение формулы I взаимодействием с кислотой формулы R¹H, определенной выше, в водной среде,
II) или, альтернативно, соединение формулы IIIB прямо преобразуют в соединение формулы I обработкой металлом и кислотой формулы R¹H, определенной выше.

27. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанным основанием на стадии а) является 1,2-диметил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин.

28. Способом по п. 26, отличающийся тем, что указанным деалкилирующим агентом на стадии b) является - хлорэтилхлорформиат, когда R в соединении формулы V представляет собой бензил или (C₁-C₆)алкил, или водород, когда R является бензилом.

29. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанным восстанавливающим агентом на стадии d) II является металл и кислота формулы R¹H или водород над никелем Ренея.

30. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанная кислота на стадии d) представляет собой (C₁-C₆)алкансульфоновую кислоту.

31. Способ по п.30, отличающийся тем, что указанная кислота представляет собой метансульфоновую кислоту.

32. Способ по п.31, отличающийся тем, что указанным металлом является цинк.

33. [1а,5а,6а]-6-Нитро-3-азабицикло[3,1,0]гексан формулы IV

34. Сложный эфир 7-([1а,5а,6а]-6-нитро-3-азабицикло-[3,1,0]гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты формулы

III B
где R² является (C₁-C₆)алкилом, арил(C₁-C₆)алкилом или водородом.