Способ получения дихлорида ацетилдикарнитина

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H flATEHTY

8 ."ИЗН. Я

ИХЫ1 Д-Т= К;,,ЕС.-;д .1 БЛ11;);Е, СИ

®

СН -Я-СН-СН-СН-С00Н СН

3 2 1 г @1 3

С 3 0 С СН СН Сн N СН

11 I

0 0С СН3 СН

11

2Ci (О да ацетилкарнитина формулы г

®1

CH3- N - СНг- СН- СН вЂ” СООН СН г ®, з

СН3 О-С вЂ” СНг- СН СН2 — 1Ч вЂ” СН

2 2, 1 3

0 О-С-СН CH з ь

2С3 (1) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ П.(НТ СССР (21) 3959861/23-04 (22) 26 ° 09.85 (46) 15.03.89. Бюл. ¹ 10 (71) Кемиосинтекс С.р.л. (ЕТ) (72) Джорджио Франчиа (n) (53) 547.233.07(088.8) отличающийся тем, что смесь хлорида ацетилкарнитина и свежеперегнанного хлористого тионила в молярном отношении 1:1,5 перемешивают

0,5-2 ч при комнатной температуре и после удаления избытка хлористого тионила полученный ацилхлорид растворяют в хлористом метилене, смешивают

Изобретение относится к способу получения нового соединения дихлориУказанное соединение обладает терапевтической активностью и может б ыть использовано для лечения забо,. SU „„1466649 А 3 (sD 4 С 07 С 101/30, А 61 К 31/195 (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1981, ч. 2, с. 145. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИХЛОРИДА

АЦЕТИЛДИКАРНИТИНА формулы с эквивалентным количеством хлорида карнитина и полученную реакционную смесь выдерживают 18-36 ч при 38—

42 С, после чего продукт реакции растворяют в горячем изопропиловом спирте и выделяют целевой продукт кристаллизацией. леваний сосудов и случаев изменения

-памяти у престарелых людей.

146б 649

Цель изобретения — синтез новых соединений в ряду производных карни-. тина, обладающих более высокой фармакологической активностью.

Пример 1. Получение хлорида

L-ацетилкарнитина.

50 мл уксусной кислоты и 8 r ацетилхлорида перемешивают 3 r npu

80 С. После добавления 9,9 г карнити- 10 на реакционную смесь перемешивают

1 ч при 80 С. К полученной после перегонки в вакууме очень густой жидкости добавляют 40 мл кипящего изопропанола. 15

Реакционную смесь фильтруют для удаления непрореагировавшего карнити1 на, после чего медленно осаживают соединение добавлением 50 мл ацето.на. С выходом 98Х получено более 20 кристаллическое вещество, т.пл. 180182оС

Дихлорид ацетилдикарнитина.

0,15 моль свежеперегнанного хлористого тионила добавляют к 0,1 моль 25 хлорида Е-карнитина.

Полученную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре.

После удаления избытка хлористо го тионила отгонкой при пониженном 30 давлении соответствующий ацилхлорид получен в виде белого рыхлого вещества, легко гидролизующегося на воздухе..

Полученный ацилхлорид растворяют в 30 мл безводного хлористого метилена, после чего добавляют 0,105 моль хлоридакарнитина. Полученную смесь пе- ремешивают 24 ч при 40ОС. Реакцию контролируют тонкослойной хроматогра- 40 фией до полного исчезновения хлорида L-карнитина..

После удаления растворителя испарением при пониженном давлении сырой прод KT многократно промывают HG 45 .большим количеством хлористого метилена.

Полученное белое рыхлое очень гигроскопичное вещество растворяют в минимальном количестве горячега изапропанола (примерно 150 мл), после чего фильтруют для удаления непрареагировавших карнитина и ацетилкарнитина °

Добавлением ацетона {300 мл) из фильтрата осаждают продукт в виде белого очень гигроскопичного твердого вещества, которое промывают многократно небольшими количествами (примерно 20 мл) ацетонитрила для удаления всяких следов сложного эфира. Вещество получено с выходом 90Х, ИК (ДМСО) cP „, см : 1740, 1715, ИК (КВг) Ри „,, см : 3550, 2995, 2950, 2900, 1730.

MC (после десорбции), ш/е: 347, 305, 287, 204, 162. H- ЯМР (200 МГп, ДМСО-с1, 22 С):

2,02 (синглет, ЗН, СОСН, ); 2,7-2,8 (мультиплет, 4Н: СН ООС1НСН СООСНСН СООН

3,20 (синглет, i88, 2 N+ (СНд)з );

3,8-4, 1 (мультиплет, 4Н, М СН CH (ОСОСН )-СН -COOCHCH N+), 5,43 (мультиплет, 2Н СН ООССНСН СООСНСН СООН).

На основе фармакологических испытаний, проведенных с целью выявления фармокинетических характеристик предлагаемого соединения и его ме--. таболизма, было найдено, что в организме дихлорид ацетилдикарнитина расщепляется в L-ацетилкарнитин и

L-карнитин.

Предлагаемое соединение помимо фармакологических свойств L-карнитина, который, как известно, активирует белковый метаболизм и стимулирует пищеварительную секрецию с анаболическим и повышающим аппетит действием, проявляет некоторые неожиданные свойства.

Предлагаемое соединение особенно активно при лечении старческих и предстарческих мозговых инволюционных синдромов первичной и вторичной этиологии (заболевании сосудов)и случаев изменения памяти и внимания у престарелых людей.

Кроме того, предлагаемое соединение активно при терапии заболеваний сердца, таких как,. например, острая и хроническая ишемия миокарда, скрытая и открытая сердечная недостаточность, стенокардия и аритмия е

Острая токсичность. Дихлорид ацетилдикарнитина является практически токсичным соединением.

Было найдено, что ЛД, при пероральном ввеДении была вьппе 20 r/êã в опытах на мьппах и вьппе 15 r/êã

{веса тела) в опытах на крысах. При внутривенном введении ЛД была вы5о ше 0,75 г/кг для мьппей, вьппе 1 г/кг для крыс и вьппе 2,5 г/кг для собак.

Фармакодинамика.

1466649

АИС, мкмоль/л/мин

Составитель Л.Иоффе

Редактор Н. Киштулинец Техред М. Ходанич Корректор C. Черни г. Заказ, 959/58 Тираж 352 Подписное

BHHHIIH I a T eHHo Ko Te GO H 0 eTeHH M H OTKpbITHHM при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно"издательский комбинат "Патент", r Ужгород, ул. Гагарина, 101

При пероральном введении дихлорида ацетилдикарнитина в дозировке

100 мг/кг (веса тела) мьппам и старым крысам (возраста примерно 20 мес) отмечено повьппение любопытства и реактивности, а также улучшение двигательной координации, Были проведены сравнительные опыты, в которых ацетилкарнитин (АДИС) 10 сравнивался е карнитином (С).

Как указывалось вьппе, ацетилкарнитин расщепляется в организме на карнитин (С) и ацетилкарнитин (АС). 15

Опыты проводили на крысах, кото. рым вьппеуказанные соединения вводили в количестве 500 мг/кг.

Ниже приведены значения АИС в мкмоль/л/мйн, т.е. область значений ниже кровяного уровня, которые определяли на пробах крови, отбиравшихся через различные интервалы времени:

Ь-каринтии

С 2376,86

Ацетилдикарнитин

С 5218,69

АС 1331,80

И з вьппеприведенных результатов следует, что значения С и AC полученные при введении АДИС, более, чем в два раза превьппают значения, полученные при введении L-карнитина.

Эти результаты свидетельствуют о биологической активности предлагаемого продукта, которая намного превышает активность известного сое" динения.

Вышеуказанная высокая биологическая активность связана с более высокой адсорбируемостью кишечным трактом предлагаемого соединения по сравнению с карнитином.