Производные замещенного имидазолидин-2-она, способ их получения и фармацевтическая композиция

 

Использование: в медицине в качестве антогонистов 5НТ3-рецептора. Сущность изобретения: продукты-производные имидазолидин-2-она ф-лы I, приведенной в тексте описания, где R, R₁ и R₂ - одинаковые или различные, водород, галоген, гидрокси, циано, С₁ - С₄-алкил, CF₃, С₁ - С₄-алкокси, С₁ - С₄-алкилтио, нитро или NH₂-группа. R₃-радикалы ф-л 2 и 3, приведенных в тексте описания, где n-1 или 2, R₈ - водород, С₁ - С₄-алкил или их фармацевтически приемлемые соли. Реагент 1: соединение ф-лы 4, приведенной в тексте описания. Реагент 2: карбонилсодержащий агент циклизации. Условия реакции: в среде органического растворителя при нагревании. 3 с. и 2 з. п. ф-лы. 3 табл.

Изобретение относится к новым производным 1-фенил-3-азабициклоалкилимидазолидин-2-онов, к способу получения их, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к использованию их в качестве терапевтических средств.

Изобретение предлагает новые соединения общей формулы I (I) в которой каждый из R, R₁ и R₂, которые могут быть одинаковыми или различными, являются водородом, галогеном, гидрокси-, циано-, С₁-С₆-алкилом, CF₃, С₁-С₆-алкокси-, С₁-С₆-алкилтио-, формилом, С₂-С₆-алканоилом, карбокси-, С₁-С₆-алкокси-карбонилом, нитро-, -N(R₄R₅)-группой, в которой каждый из R₄ и R₅ независимо является водородом, С₁-С₆-алкилом, формилом или С₂-С₆-алканоилом; или (R₆R₇)N-SO₂-группой, в которой каждый из R₆ и R₇ независимо является водородом или C₁-C₆-алкилом; R₃ является группой (а) или (b) (a) (b) в которой n является целым числом 1 или 2, а R₈ является водородом, C₁-С₆-алкилом который не замещен или замещен фенилом, С₂-С₄-алкенилом, С₂-С₄-алкинилом, формилом или С₂-С₆-алканоилом; и фармацевтически приемлемые соли их.

Формула, представленная для соединений изобретения, включает все возможные изомеры, в особенности стереоизомеры, а также их смеси.

В соединениях изобретения, в которых заместитель R₃ является группой (а), такая группа может находиться в R- или S-кнфигурации, или в виде смеси их.

Подобным образом, когда заместитель R₃ является группой (b), такая группа может находиться в эндо- или экзоконфигурации или в виде смеси их, причем эндоконфигурация является предпочтительной.

Изобретение включает в своем объеме метаболиты и метаболитические предшественники или биопредшественники (обычно известные как пролекарства предшественники лекарственного средства, превращающиеся в организме в активное лекарство) соединений формулы (I). А именно изобретение включает соединения, которые имеют формулу, отличную от указанной формулы (I), но которые тем не менее при введении человеку превращаются прямо или косвенно ин виво (в живом организме) в соединение формулы (I).

Атом галогена может быть атом фтора, хлора, брома или йода, предпочтительно он является хлором или бромом. Алкильной, алкенильной, алкокси- и алкилтио-группой могут быть разветвленные или линейно-цепные группы.

С₁-С₆-Алкильной группой предпочтительно является С₁-С₄-алкильная группа, например метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, втор-бутильная или трет-бутильная, в особенности метильная или этильная.

С₁-С₆-Алкокси-группой предпочтительно является С₁-С₄-алкокси-группа, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси и бутокси, предпочтительно метокси и этокси-группа.

С₁-С₆-Алкилтио-группой предпочтительно является С₁-С₄-алкилтио-группа, например метилтио, этилтио, пропилтио и бутилтио, в особености метилтио.

С₂-С₄-Алкенильной группой предпочтительно является аллильная.

С₂-С₄-Алкинильной группой предпочтительно является пропаргильная.

С₂-С₆-Алканоильной группой является например, С₂-С₄-алканоильная группа, в особенности ацетильная и пропионильная.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают соли присоединения кислот неорганических, например азотной, хлористоводородной, бромистоводородной, серной, хлорной и фосфорной кислот, или органических, например уксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, щавелевой, малоновой, яблочной, малеиновой, винной, лимонной, бензойной, коричной, миндальной и салициловой кислот.

Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы (I), в которой каждый из R, R₁ и R₂, которые могут быть одинаковыми или различными, является водородом, галогеном, циано-, CF₃, С₁-С₄-алкилтио-, С₁-С₄-алкокси- или -N(R₄R₅)-группой, в которой каждый из R₄ и R₅ независимо является водородом, С₁-С₄-алкилом, формилом или С₂-С₄-алканоилом; R₃ является группой (а) или (b), в которой n является 1 или 2, (a) (b) а R₈ является С₁-С₄-алкилом; и фармацевтически приемлемые соли их.

Примерами предпочтительных соединений изобретения являются следующие: 1-(1-азабицикло-[2.2.2. -окт-3-ил)-3-(3- хлорфенил)-имидазолидин-2-он; 1-(1-азабицикло-[2.2.2. -окт-3-ил)-3-(3,5-дихлорфенил)-имидазолидин-2-он; 1-(1-азабицикло-[2.2.2. -окт-3-ил)-3-(4-амино-3-хлор-фенил)-имидазолидин- 2-он; 1-(1-азабицикло-[2.2.2.-окт-3-ил)-3-(3-амино-4-хлорфенил)-имидазолидин- 2-он; 1-(1-азабицикло-[2.2.2.-окт-3-ил)-2-(3- бромфенил)-имидазолидин-2-он; 1-(1-азабицикло-[2.2.2.-окт-3-ил)-3-(3- трифторметилфенил)-имидазолидин- 2-он;
1-(1-азабицикло-[2.2.2. -окт-3-ил)-3-фе-нил-имидазолидин-2-он; 1-(1-азабицикло-[2.2.2.-окт-3-ил)-3-(3-метоксифенил(-имидазолидин-2-он, и фармацевтически приемлемые соли их, в особенности хлоргидраты.

Соединения изобретения и их соли могут быть получены по способу, включающему реакцию взаимодействия соединения формулы II
в которой R, R₁, R₂ и R₃ имеют определенные выше значения, с карбонилсодержащим агентом циклизации и, если необходимо, превращение соединения формулы (I) и другое соединение формулы (I) и/или, если необходимо, превращение соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль его, и/или, если необходимо, превращение соли в свободное соединение, и/или, если необходимо, разделение смеси изомеров соединений формулый (I) на индивидуальные изомеры.

Карбонилсодержащим агентом циклизации, согласно изобретению, является, например, алкиловый эфир галоидмуравьиной кислоты, типично С₁-С₄-алкиловый эфир галоидмуравьиной кислоты, в особенности метиловый эфир хлормуравьиной кислоты, мочевина или N, N-карбонилдиимидазол, причем последний является предпочтительным.

Реакция циклизации может проводиться в апротонном органическом растворителе, выбранном, например, из тетрагидрофурана, бензола, толуола и ксилола, при температурах реакции, варьируемых примерно от 50^оС до температуры кипения с обратным холодильником, и если необходимо в инертной атмосфере, например азоте.

Соединение формулы (I) может быть превращено, если необходимо, в другое соединение формулы (I). Например, соединение формулы (I), в которой один или более из R, R₁ и R₂ является амино-группой, может быть превращено в другое соединение формулы (I), в которой один или более из R, R₁ и R₂ является С₂-С₆-алканоиламино- или формиламино-группой.

Соединение формулы (I), в которой один или более R, R₁ и R₂ является карбокси-группой, может быть превращено в другое соединение формулы (I), в которой один или более из R, R₁ и R₂ является С₁-С₆-алкоксикарбонилом, и наоборот. Эти необязательные превращения могут быть проведены по общеизвестным методам.

Необязательное солеобразование соединения формулы (I), а также превращение соли в свободное соединение и разделение смеси изомеров на индивидуальные изомеры могут быть проведены по общеизвестным методам.

Например, разделение смеси геометрических изомеров, например эндо- и экзоизомеров, может быть проведено путем фракционной кристаллизации из подходящего растворителя или хроматографическим путем либо с помощью колоночной хроматографии, либо жидкостной хроматографией высокого давления.

Соединения формулы (II), которые являются новыми, могут быть получены реакцией соединения формулы (III)
R в которой R, R₁ и R₂ имеют определенные выше значения, либо с соединением формулы (IV) или формулы (V), либо с солью его, в частности хлоргидратом.

₀ (IV) 0 (V) в которой R₈ и n имеют определенные выше значения, получая таким образом соединение формулы (II), в которой R₃ имеет определенные выше значения, в пунктах (а) или (b) соответственно.

Реакция соединения формулы (III) с соединением формулы (IV) или (V) может быть проведена по известным в данной области методам. Согласно предпочтительному примеру осуществления изобретения, если реакция дает смесь изомеров соединения формулы (II), то перед тем, как подвергнуть их указанной реакции циклизации, такая смесь изомеров может быть разделена на индивидуальные изомеры, например эндо- и экзоизомеры, по хорошо известным методам в данной области техники, например, с помощью мгновенной хроматографии на силикагеле.

Соединения формулы (III), (IV) и (V) являются хорошо известными соединениями или могут быть получены из известных соединений и по известным методам.

Когда в описанных выше соединениях присутствуют группы, которые нуждаются в защите во время описанных выше реакций, такие группы могут быть защищены общепринятым образом до проведения реакции, а затем подвергнуты удалению защиты (деблокированию). Примерами защитных групп являютмся группы, обычно применяемые в химии пептидов.

Соединения изобретения являются активными в отношении серотонинэргической системы, в особенности в качестве антагонистов 5НТ₃ рецептора, о чем свидетельствует, например, факт, что они, как было найдено, являются активными при антагонизации хеморефлекса фон Безольд-Джариша, вызываемого 5-НТ у анестезированных крыс, согласно методу, описанному Фозардом (Fozard G.R. Naunyn-Schmiedeborgis arch. Pharmacol, 326, 36-44 (1984).

В табл.1 приведены данные по ин-виво 5НТ₃-антагонистической активности, полученные при этом испытании для показательного соединения изобретения -1(1-азабицикло-[2.2.2.-окт-3-ил)3-(3-хлор-фенил)имидазолидин-2-oна (внутренний код FCE 26778).

Т а б л и ц а 1. Ингибирование рефлекса Безольд-Джариша, вызываемого посредством 5-НТ₃ (20 мкг/кг внутривенно), с помощью внутривенного введения FCE 26778 анестезированной крысе.

Величины являются усредненными S.E.M. от 6 животных
Соединения изобретения являются сильнодействующими и селективными ингибиторами связывания ³Н-GR65630 (селевтиный антагонист 5-НТ₃ рецептора) согласно методу, описанному Килпатриком и др. (Kilpatrick I.G. et al. Nature, 330, 746-748 (1987)).

В табл.2 привдены данные, полученные при ин виво испытания для показательного соединения изобретения FCE 26778 по сравнению с известными контрольными соединениями MDL 72222 и Метоклопрамидом.

MDL 72222 является соединением формулы

GR 65630 является соединением формулы

(В случае MDL 72222 см. журнал Nature, 330, 746-748 (1987), а в случае Метоклопрамида см. каталог Merck Indey 10-е издание 6019, стр. 880).

Испытуемые соединения были способны взаимодействовать с 5-НТ₃-серотониновыми рецепторами, мечеными с ³Н-GR 65630 в энторинальном корковом слое (в энторинальной коре) головного мозга крыс. Из этих соединений FCE 26778 взаимодействовали согласно модели двух сайтового нелинейного подбора в то время как MDL 72222 и Метоклопрамид вытесняют ³Н-GR 65630 по односайтовому нелинейному подбору: это является причиной почему только одна (а не две) Ki-величина сообщается в табл.2 для последних двух соединений.

Приведенныее в таблице даные четко показывают более высокую активность соединений изобретения по сравнению со стандартными.

Ввиду указанных активностей, соединения изобретения могут быть полезными, например, при лечении расстройств центральной нервной системы, таких как, например, страха и психоза, и/или при лечении расстройств перистальтики кишечника, и/или рвоты. Ввиду указанных активностей, соединения изобретения могут быть полезными также в качестве, например, средств против мигрени или против привыкания к чрезмерному употреблению лекарств, или в качестве активаторов познавательной способности. Соединения изобретения являютмся полезными в качестве анальгетиков. Анальгетическая активность соединений подтверждается, например, тем, что они являются активными при испытании индуцированной формалином воспалительной боли, описанной Дубьюссоном и Деннисом в статье: "The formalin test: a quantitative study of analgetic of morphine, meperidine and brain stem stimulation in rats and cats" Pain 4, 161, 1977)). Ввиду своих анальгетических свойств, соединения формулы (I) могут быть полезными, например, при лечении болей у млекопитающих, например при лечении некоторых форм воспалительной боли у людей. Уровень дозировок, пригодный для назначения взрослым людям соединений изобретения либо для профилактики, либо терапевтического лечения может варьировать в пределах примерно от 0,010 до около 20 мг/кг массы, в зависимости от выбранного способа приема, от конкретного выбранного соединения, от конкретного пациента, подвергаемого вылечиванию, а также от природы и остроты расстройства. Например, в случае соединения изобретения -1-(1-азабицикло-[2.2.2.-окт-3-ил)-3-(3-хлорфе- нил)-имидазолидин-2-она подходящим является пероральное применение при дозировании в этом пределе. Предпочтительно, соединения могут быть назначены, например в виде разовых или разделенных общих доз с тем, чтобы общая суточная дозировка находилась в пределах примерно от 0,020 до около 10 мг/кг в сутки. Эти режимы дозирования могут быть отрегулированы для обеспечения оптимальной терапевтической реакции. Соединения изобретения могут назначаться в виде различных лекарственных форм, например перорально, в форме таблеток, капсул, таблеток, покрытых сахаром или пленкой, жидких растворов или суспензий.

Изобретение включает фармацевтичские композиции, содержащие соединение изобретения в сочетании с фармацевтически приемлемым наполнителем (который может быть носителем или разбавителем). Тип фармацевтических композиций, содержащих предлагаемые соединения в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, зависит от соответствующего способа применения. Композиции могут быть составлены общепринятым способом вместе с обычными ингредиентами. Например, соединения изобретения могут быть применены в форме водных или масляных растворов, или суспензий, таблеток, пилюлей, желатиновых капсул, сиропов, капель или суппозиторий.

Для перорального применения фармацевтическая композиция, содержащая предлагаемые соединения, составляется предпочтительно в форме таблеток, пилюлей или желатиновых капсул, которые содержат действующее вещество вместе с разбавителями, такими как лактоза, декстроза, сахароза, манниит, сорбит, целлюлоза; смазывающие вещества, например кремнезем, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоли; или они могут содержать также связующие вещества, такие как крахмалы, желатина, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гуммиарабик, трагакант, поливинилпирролидон; дезагрегирующие вещества, такие как крахмалы, альгиновая кислота, альгинаты, натрий-крахмальный гликолят, смеси вызывающие бурное выделение пузырьков газа; красители; сахаристые вещества; смачиватели, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые при приготовлении лекарственных средств. Указанные фармацевтические препараты могут быть произведены известным способом, например путем смешивания, гранулирования, таблетирования, покрытия сахаром или способами покрытия пленкой. Жидкими дисперсиями для перорального применения могут быть, например, сиропы, эмульсии и суспензии. Сиропы могут содержать в качестве носителя, например, сахарозу или сахарозу вместе с глицерином и/или маннитом, и/или сорбитом. Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителя, например, естественную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с действующим соединением фармацевтически приемлемый носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например, пропиленгликоль и, если необходимо, соответствующее количество хлоргидрата лидокаина. Растворы для внутривенной инъекции или вливания могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду или предпочтительно они могут находиться в форме стерильных водных изотонических солевых растворов. Суппозитории могут содержать вмсте с действующим соединением фармацевтически приемлемый носитель, например масло какао, полиэтиленгликоль, поверхностно-активное вещество на основе сложного эфира полиоксиэтилена и сорбитановой жирной кислоты или лицитин.

П р и м е р 1. N-(1-Азабицикло-[2.2.2]-окт-3-ил)-N'-(3-хлорфенил)-1,2-диаминоэтан.

К перемешиваемому раствору N-(3-хлорфенил)-1,2-диаминоэтана (1 г, 0,00586 моль) в 25 мл безводного метанола, находящемуся в атмосфере азота, добавляют хлоргидрат 3-хинуклидинона (1,01 г, 0,00627 моль). рН доводят до рН 6 добавлением ле- дяной уксусной кислоты. Двумя порциями добавляют цианоборогидрид натрия (0,74 г, 0,0117 моль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 10 ч, охлаждают, а затем фильтруют. После выпаривания досуха остаток растворяют в воде, подщелачивают 20%-ным водным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют трижды этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, высушивают над безводным сульфатом натрия и, после фильтрации, выпаривают досуха. Остаток очищают мгновенной хроматографией на силикагеле (хлористый метилен метанол 30%-ная гидроокись аммония, 150: 50:5 в качестве элюента), чтобы получить целевой продукт реакции в виде прозрачного мсла (0,66 г).

C₁₅H₂₂ClN₃ требует, С 64,38; Н 7,93; N 15,02; Cl 12,67
Найдено, С 64,64; Н 8,02; N 14,81; Cl 12,27.

П р и м е р 2. N-(эндо-8-метил-8-азабицикло-[3.2.1]-окт-3-ил)-N'-(3-хлорфенил)-1,2- диаминоэтан;
N-(экзо-8-метил-8-азабицикло-[3.2.1] окт-3-ил)-N'-(3-хлорфенил)-1,2- диаминоэтан.

К перемешиваемому раствору N-(3-хлорфенил)-1,2-диаминоэтана (2,06 г, 0,01 моль) в 50 мл безводного метанола, находящемуся в атмосфере азота, добавляют тропионон (1,53 г, 0,011 моль). Доводят рН до 6 добавлением ледяной уксусной кислоты. Тремя порциями добавляют цианоборогидрид натрия (1,25 г, 0,02 моль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч, охлаждают, а затем фильтруют. После выпаривания остаток растворяют в воде, подщелачивают 20%-ным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют трижды этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, высушивают над безводным сульфатом натрия и, после фильтрации, выпаривают досуха. Остаток очищают с помощью мгновенной хроматографии на силикагеле (хлористый метилен-метанол-30% -ная гидроокись аммония, 150:50:5 в качестве элюента), чтобы получить 1,2 г эндопродукта реакции в виде белого твердого вещества (т.пл. 82,5-85,5^оС).

C₁₆H₂₄ClN₃ требует, С 65,40; Н 8,23; Cl 12,07; N 14,30
Найдено, C 65,06; H 8,04; Cl 12,07; N 14,19,
за которым следует 0,52 г экзопродукта реакции в виде белого твердого вещества (т.пл. 62-64^оС).

Найдено, С 64,87; Н 7,94; N 13,85; Cl 11,81.

П р и м е р 3. Хлоргидрат 1-(1-азабицикло-[2.2.2]-окт-3-ил)-3-(3-хлорфенил)-имида-золидин-2-она.

К перемешиваемому раствору N-(1-азабицикло-[2.2.2]-окт-3-ил)-N'- (3-хлорфенил)-1,2-диаминоэтана (2,7 г, 0,0097 моль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) добавляют N,N-карбонилдиимидазол (2,04 г, 0,0125 моль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч в атмосфере азота. После выпаривания остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и высушивают над безводным сульфатом натрия. После фильтрации и выпаривания досуха продукт реакции очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (хлористый метилен метанол 30%-ная гидроокись аммония, 180:20:2 в качестве элюента), за которым следует обработка избытком раствора хлористоводородной кислоты в эталоне. Неочищенную соль собирают фильтрацией и перекристаллизовывают из абсолютного этанола, получая 1,5 г целевого продукта реакции; температура плавления 234-239^оС.

Действуя аналогичным образом могут быть получены следующие соединения либо в виде свободного продукта реакции, либо в виде его хлористоводородной соли:
Хлоргидрат 1-(1-азабицикло-[2.2.2]-окт-3-ил)-3-(5-хлор-2-метокси- фенил)-имидазолидин-2-она т.пл. 209-215^оС;
1-(1-Азабицикло-[2.2.2] -окт-3-ил)-3-(5- хлор-2-оксифенил)имидазолидин-2-он, т.пл. 164-167^оС;
Хлоргидрат (эндо)-1-(8-метил-8-азабицикло-[3.2.1] -окт-3-ил)-3- (3-хлорфенил)имидазолидин-2-она, т.пл. 264-268^оС;
Гидрат хлоргидрата (экзо)-1-(8-метил-8-азабицикло-[3.2.1]-окт-3-ил)-3-(3-хлорфенил) имидазолидин-2-она, т.пл. 239-243^оС;
Хлоргидрат (эндо)-1-(9-метил-9-азабицикло-[3.3.1] -нон-3-ил)-3- (3-хлорфенил)имидазолидин-2-она, т. пл. 243-249^оС; (Экзо)-1-(9-метил-9-азабицикло-[3.3.1] -нон-3-ил)-3-(3-хлорфенил)имидазолидин -2-он, т. пл. 157,5-161,5^оС;
Хлоргидрат (эндо)-1-(8-метил-8-азабицикло-[3.2.1] -окт-3-ил)-3-(5- хлор-2-метоксифенил)имидазолидин-2-она, т.пл. 224-228^оС;
Хлоргидрат (эндо)-1-(9-метил-9-азабицикло-[3.3.1] -нон-3-ил)-3- (5-хлор-2-метоксифенил)имидазолидин-2-она, т.пл. 100^оС;
1-(1-Азабицикло-[2.2.2] -окт-3-ил)-3-фе-нилимидазолидин-2-он, т. пл. 140-143^оС;
Хлоргидрат 1-(1-азабицикло-[2.2.2] -окт-3-ил)-3-(3,5-дихлорфенил) имидазолидин-2-она, т.пл. 248,5-254^оС;
1-(1-Азабицикло-[2.2.2]-окт-3-ил)-3-(3- трифторметилфенил)имидазолидин-2-он, т.пл. 130,5-134,5^оС;
Хлоргидрат 1-(1-азабицикло-[2.2.2] -окт-3-ил)-3-(3-метилтиофенил) имидазолидин-2-она, т.пл. 205^оС (разл.);
1-(1-Азабицикло-[2.2.2]-окт-3-ил)-3-(4- амино-3-хлорфенил)-имидазо- лидин-2-он, т.пл. 176,5-182^оС;
1-(1-Азабицикло-[2.2.2] -окт-3-ил)-3-(4- хлорфенил)имидазолидин-2-он, т. пл. 175-178^оС;
1-(1-Азабицикло-[2.2.2] -окт-3-ил)-3-(3- метоксифенил)имидазолидин-2-он, т.пл. 120-133^оС;
1-)1-Азабицикло-[2.2.2] -окт-3-ил)-3-(3-бромфенил)имидазолидин-2-он, т. пл. 132-136^оС;
1-(1-Азабицикло-[2.2.2]-окт-3-ил)-3-(3- цианофенил)имидазолидин-2-он, т. пл. 163-167^оС;
Хлоргидрат 1-(1-азабицикло-[2.2.2]-окт-3-ил)-3-(3-нитрофенил)имидазолидин-2-она, т.пл. 220^оС (разл.);
1-(1-Азабицикло-[2.2.2]-окт-3-ил)-3-(3- метилфенил)имидазолидин-2-он, т. пл. 122-126^оС;
1-(1-Азабицикло-[2.2.2]-окт-3-ил)-3-(3- амино-4-хлорфенил)имидазолидин-2-он, т.пл. 150-165^оС;
Хлоргидрат 1-(1-азабицикло-[2.2.2] -окт-3-ил)-3-(4-хлор-3-нитрофенил)имидазолидин- 2-она, т.пл. 235^оС (разл.); и 1-(1-Азабицикло-[2.2.2]-окт-3-ил)-3-(3-хлор-4-нитрофе- нил)имидазолидин-2-он, т.пл. 155,5-160,5^оС.

П р и м е р 4. Таблетки, каждая массой 150 мг и содержащая 60 мг действующего вещества, могут быть получены смешиванием и прессованием следующих ингредиентов, мг: Хлоргидрат 1-(1-аза- бицикло-[2.2.2]-окт- -3-ил)-3-(3-хлорфе- нил)имидазоли- дин- 2-она 60 Крахмал 50 Микрокристал- лическая целлюлоза 30 Поливинилпирролидон 5 Натрий-карбокси- метил-крахмал 4,5 Стеарат магния 0,5
П р и м е р 5. Капсулы, каждая дозированная по 200 мг и содержащая 80 мг действующего вещества, могут быть получены следующим образом, мг: Хлоргидрат 1-(1-аза- бицикло-[2.2.2] -окт-3-ил)- -3-(3-хлорфенил) ими- дазолидин-2-она 80 Кукурузный крахмал 60 Микрокристал- лическая целлюлоза 59 Стеарат магния 1
Эта лекарственная форма может быть инкапсулирована в сдвоенные жесткие желатиновые капсулы и дозирована по 200 мг для каждой капсулы.

П р и м е р 6. Ампулы для парентерального введения, содержащие 70 мг активного вещества, готовят следующим образом: 70 мг хлоргидрата (эндо)-1-(8-метил-8-азабицикло-[3.2.1] -окт-3-ил)-3-(3-хлорфенил)ими-дазолиди на-2 растворяют в 2 мл стерильной воды. Ампулу заполняют полученным раствором, запаивают и стерилизуют.

В табл.3 представлены результаты испытания полученных соединений на ингибирование рефлекса Безольд-Джаришаю

Формула изобретения

1. Производные замещенного имидазолидин-2-она общей формулы I

где каждый из R, R₁ и R₂, которые могут быть одинаковыми или различными, - водород, галоген, гидрокси-, циано-, С₁ - С₄-алкил, CF₃, C₁ - C₄-алкокси-, С₁ - С₄-алкилтио-, нитро-, или NH₂-группа;
R₃ - группа

где n - целое число 1 или 2;
R₈ - водород или С₁ - С₄-алкил;
или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из 1-(1-азабицикло- /2.2.2/-окт-3- ил)-3-(3-хлорфенил)- имидазолидин-2-она, 1-(1-азабицикло-/2.2.2/-окт- 3-ил)-3-( 3,5-дихлорфенил)-имидазолидн-2-она; 1-(1-азабицикло- /2.2.2/-окт-3-ил)-3-(4-амино-3-хлорфенил)-имидазолидин-2-она; 1-(1-азабицикло-/2.2.2/-окт-3-ил )-3-(3-амино-4-хлорфенил)-имидазолидин-2-она; 1-(1-азабицикло-/2.2.2/-окт-3-ил)-3- (3-бромфенил)-имидазолидин-2-она; 1-(1-азабицикло-/2.2.2/-окт-3-ил )-3-(3-трифторметилфенил )-имидазолидин-2-она; 1-(1-азабицикло-/2.2.2/-окт-3-ил )-3-фенил-имидазолидин-2-она; 1-(1-азабицикло-/2.2.2/-окт-3-ил )-3-(3-метоксифенил)-имидазолидин-2-она,
или его фармацевтически приемлемые соли.

3. Способ получения соединений формулы I по п.1 или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

где R, R₁, R₂ и R₃ имеют указанные значения
подвергают реакции с карбонилсодержащим агентом циклизации и, если необходимо, превращают соединение формулы I в другое соединение формулы I, и/или, если необходимо, превращают соединение формулы i в его фармацевтически приемлемую соль, и/или, если необходимо, превращают соль в свободное соединение, и/или, если необходимо, разделяют смесь изомеров соединений формулы I на индивидуальные изомеры.

4. Фармацевтическая композиция - антагонист 5НТ₃-рецептора, содержащая активный агент и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного агента она содержит эффективное количество соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

5. Соединения по п.1 в качестве антагонистов 5НТ₃-рецептора.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 27.03.1999

Номер и год публикации бюллетеня: 15-2002

Извещение опубликовано: 27.05.2002        

---