Способ получения гидрохлорида -амино-фенилмасляной кислоты (фенибута)

 

Изобретение относится к способу получения гидрохлорида -амино--фенилмасляной кислоты (лекарственного препарата фенибут) путем восстановления водородом производных фенилкарбоновых кислот, причем в качестве производных фенилкарбоновых кислот используют замещенные -фенилпропионовые кислоты или их эфиры общей формулы С₆H₅-СН(R')-СН(R")-СОО(R'''), где R' = СН₂NO₂, CN; R" - Н, СООН; R''' = Н, СН₃, C₂H₅, и гидрирование ведут в присутствии палладиевых катализаторов при температуре 20-75°С с последующей обработкой полученного продукта соляной кислотой. Технический результат - снижение количества стадий технологического процесса и повышение технологичности в целом. 1 з. п. ф-лы.

Изобретение относится к технологии органических соединений, а именно, к разработке нового способа получения гидрохлорида -амино-- фенилмасляной кислоты (медицинский препарат фенибут), который широко применяется как современный ноотропный препарат.

Имеется единственный способ получения вещества фенибут, который применяется в промышленном масштабе при производстве препарата на предприятии "Олайнфарм" (Гареев ГА., Свирская Л.Г., Химия нитрометана, Новосибирск, 1995 г.). Данный метод получения вещества фенибут принят в качестве прототипа.

Процесс осуществляется следующим образом: 1) при взаимодействии бензальдегида и нитрометана в щелочной среде получают натриевую соль фенилнитроэтанола; 2) путем подкисления соляной кислотой полученной соли выделяют нитростирол; 3) при реакции нитростирола с малоновым эфиром в растворе металлического натрия в метаноле получают натриевую соль метилового эфира 4-нитро-2-карбометокси-3-фенилбутановой кислоты; 4) подкислением выделенной соли соляной кислотой получают соответствующий метиловый эфир; 5) при восстановлении водородом выделенного метилового эфира в автоклаве под давлением (5-10 кгс/см²) в присутствии никеля Ренея образуется 3-карбометокси-4-фенилпирролидон-2; 6) длительное кипячение (18 часов) очищенного пирролидона в соляной кислоте приводит к образованию вещества фенибут.

Недостатком рассмотренного способа получения вещества фенибут является многостадийность и использование малотехнологичного металлического натрия.

Целью изобретения является снижение количества стадий технологического процесса и повышение технологичности в целом.

Поставленная цель достигается тем, что вещество фенибут получают путем гидрирования общедоступных -нитро- и - цианопроизводных - фенилмасляной кислоты или ее эфиров водородом в присутствии в качестве катализатора палладия на угле. Давление при гидрировании не требуется и его значение составляет от атмосферного до 1 ати (0,2 МПа), а температура гидрирования для поддержания примерно постоянной скорости реакции поддерживается в пределах 20-75^oC. В качестве среды используют метиловый, этиловый или изопропиловый спирты.

Продукт гидрирования ( -фенил-- бутиролактам, -амино-- фенилмасляная кислота) обрабатывается соляной кислотой, при этом происходит образование и очистка вещества фенибут.

Таким образом, новый способ получения вещества фенибут характеризуется повышенной технологичностью и малостадийностью по сравнению с существующим. Он состоит из следующих основных стадий: 1) получение -нитро- или - цианопроизводных - фенилмасляной масляной кислоты или ее эфиров; 2) гидрирование соответствующего нитро- или цианопроизводного; 3) обработка продукта гидрирования соляной кислотой и выделение целевого продукта.

Методики эксперимента
Пример 1. В стальной реактор емкостью 170 мл, снабженный механической мешалкой, термометром и устройством подачи водорода, загружали 12,38 г (0,0555 моля) метилового эфира -нитро-- фенилмасляной кислоты, 9,29 г палладия на угле (4%), 130 мл этанола. Гидрирование вели при атмосферном давлении в течение 2-х часов до прекращения поглощения водорода. Температуру в ходе процесса постепенно поднимали с 20 до 45^oC, обеспечивая примерно равную скорость гидрирования.

Отфильтровали катализатор и использовали многократно для следующих операций. После удаления растворителя получали полукристаллическую массу весом 6,9 г (77,1% от теории). После очистки из диэтилового эфира (или из смеси толуол-гексан) получены белые кристаллы -фенил-- бутиролактама с T_пл. 75 - 76^oC.

Гидролиз -фенил-- бутиролактама осуществляли в разбавленной соляной кислоте при кипении последней при массовом соотношении компонентов 1:4 соответственно. Время кипения менее 12 часов.

Выход гидрохлорида -амино-- фенилмасляной кислоты 75% от теории. После перекристаллизации из соляной кислоты с добавлением активированного угля получены белые кристаллы фенибута с T_пл. 195 - 196^oC.

В качестве эфиров -нитро-- фенилмасляной кислоты и -циано-- фенилпропионовой кислоты используют метиловый и этиловый эфиры.

Процесс гидрирования -нитро-- фенилмасляной кислоты, а также - цианопроизводных - фенилпропионовой кислоты или ее эфиров осуществляли в тех же условиях следующим образом.

Пример 2. В стальной реактор на 170 мл, снабженный мешалкой, термометром и системой подачи водорода, загружали 1,89 г (0,01 моль) метилового эфира -фенил-- цианопропионовой кислоты, 130 мл изопропилового спирта и 1,89 г 4%-ного палладия на угле (влажность 50%). Водород пропускали в течение 8 часов до прекращения поглощения (поглотилось чуть больше теоретического), постепенно повышая температуру с 35^oC в начале до 75^oC в конце процесса.

После отделения катализатора и отгонки изопропилового спирта получали около 2 г полукристаллического вещества желтого цвета. После очистки из смеси эфира и гексана (или бензола и гексана) вещество выделено в кристаллическом виде. По данным элементного анализа, температуре плавления (75^oC - 76^oC) и ИК-спектру полученное вещество соответствует ( -фенил--бутиролактаму (- фенилпирролидону). Выход 80% от теории.

Обработка полученного - фенилпирролидона соляной кислотой в вышеуказанных условиях приводит к образованию препарата фенибут.

При использовании в качестве катализатора платины или никеля скелетного процесс осуществляется таким же образом.

Формула изобретения

1. Способ получения гидрохлорида -амино--фенилмасляной кислоты (лекарственного препарата фенибут) путем восстановления водородом производных фенилкарбоновых кислот, отличающийся тем, что в качестве производных фенилкарбоновых кислот используют замещенные -фенилпропионовые кислоты или их эфиры общей формулы
C₆H₅ - CH(R') - CH(R'') - COO(R'''),
где R' = CH₂NO₂, CN;
R'' = H, COOH;
R''' = H, CH₃, C₂H₅,
и гидрирование ведут в присутствии палладиевых катализаторов при температуре 20 - 75^oC с последующей обработкой полученного продукта соляной кислотой.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что давление гидрирования поддерживают в пределах 1 - 10 атм (лучше не выше 1,5 атм).