Производные 1-бензолсульфонил-1,3-дигидро-индол-2-она, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
Авторы патента:
Производные 1-бензолсульфонил-1,3-дигидроиндол-2-она общей формулы I, где R1- галоген, трифторметил или C1-7-алкоксил; R3, R4 - -гидроксиалкил, в котором гидроксил возможно замещен алкилом, тетрагидрофуранилом или тетрагидропиранилом, или R3, R4 вместе образуют группу -(СН2)pХ(СН2)q-, или R3, R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют углеводородный С3-12-цикл, возможно конденсированный, возможно замещенный алкилом, оксогруппой, 1-2 гидроксилами; R5 - С1-7-алкоксил; R6 - гуанидиновый радикал (другие обозначения см. в п.1 ф-лы), а также их возможные соли обладают сродством к рецепторам вазопресина и/или оцитоцина.
6 с. и 5 з.п. ф-лы, 7 табл.
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/23/231242.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/23/231243.gif)
R'''3 обозначает водород, алкоксил, аминогруппу, свободную или замещенную, или аминокислотный остаток;
R'''4 обозначает водород, алкил или фенилалкил;
R'''5 обозначает бензоил, фенил, алкил, фенилалкенилкарбонил, тиенилкарбонил, фенилсульфонил, пиридилкарбонил или имидазолилкарбонил, причем фенильные и алкильные группы заместителя R'''5 могут быть замещены. Эти соединения являются антагонистами вазопрессина. В патенте США 4 803217 заявляются гапалиндолиноны, получаемые путем ферментации, которые являются антагонистами вазопрессина. Эти соединения отвечают следующей формуле (III)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/23/231244.gif)
в которой R обозначает водород или хлор. В настоящее время заявителем разработаны новые производные 1-бензолсульфонил-1,3-дигидро-индол-2-она, которые также обладают сродством к рецепторам вазопрессина и оцитоцина. Вазопрессин представляет собой гормон, известный своим антидиуретическим действием и своим действием в регулировании артериального давления. Он стимулирует несколько типов рецепторов:
V1(V1a, V1b)V2. Эти рецепторы локализованы в печени, сосудах (коронарных, почечных, церебральных), тромбоцитах, почке, матке, надпочечниках, центральной нервной системе, гипофизе. Оцитоцин имеет пептидную структуру, близкую к таковой вазопрессина. Рецепторы оцитоцина также находятся в гладкой мышце матки, они находятся также в мышечно-эпителиальных клетках молочной железы, в центральной нервной системе и в почке. Локализация различных рецепторов описана S. Jars и др. Vasopressin and ocytocin receptors: an overview, в Progress in Endocrinology, изд. H. Imura и K. Shizurne, Experta Medica, Amsterdam, 1988, 1183-1188; так же как в следующих статья: Presse Medicale, 1987, 16 (10), 481-495; J. Lab. Clin. Med. 1989, 114, (6), 617-632 и Pharmacol Rev. 1991 г. 43 (1), 73-108. Вазопрессин также проявляет сердечно-сосудистые, гепатические, антидиуретические, агрегирующие действия, оказывает воздействие на центральную и периферическую нервную систему, а также на маточную сферу. Оцитоцин принимает участие в родах, лактации и сексульном поведении. Соединения согласно настоящему изобретению позволяют селективным образом либо имитировать эффект гормона (соединения агонисты), либо его подавлять (соединения антагонисты). Антагонисты рецепторов вазопрессина могут принимать участие в регулировании центрального или периферического кровообращения, особенно коронарных, почечных и желудочных кровообращений, так же как в водной регуляции и высвобождении адренокортикотрофического гормона (ACTH). Агонисты вазопрессина могут заменять вазопрессин или его аналоги при лечении несахарного диабета; их также можно использовать при лечении энуреза и в регуляции гомостаза : лечении гемофилии, синдрома Vоп Willebrand антидот агрегаций тромбоцитов; F. A. Laszlo, Pharmacol Rev. 1991, 43, 73-108. Drug Investigation 1990, 2, (дополнение 5), 1-47. Сами же гормоны, вазопрессин и оцитоцин, а также их пептидные или непептидные аналоги и их терапевтическая активность описана в литературе. Таким образом, соединения согласно изобретению особенно пригодны для лечения заболеваний центральной и периферической нервной системы, сердечно-сосудистой системы, нарушений почечной деятельности, желудочной деятельности и при расстройствах сексуального поведения у человека и животного. Предметом настоящего изобретения являются соединения формулы /I/
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/23/231245.gif)
в которой R1 и R2, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород; гидроксил
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
R3 и R4, каждый, независимо друг от друга, обозначают алкил с 1-7 C-атомами; циклоалкил с 3-7 C-атомами; фенил; бензил; циклоалкилметил, в котором циклоалкил представляет собой таковой с 3-7 C-атомами;
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
R3 и R4 вместе образуют группу - C(H2)pX(CH2)q-; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют углеводородный цикл с 3-12 C-атомами, насыщенный или ненасыщенный, в случае необходимости конденсированный, незамещенный или замещенный одной или несколькими алкильными группами с 1-7 C-атомами; оксо-группой; спироциклоалкилом с 3-5 C-атомами; одним или двумя гидроксилами, свободными или замещенными группой, выбираемой среди алкильной с 1-4 C-атомами, (C1-C5)-алкоксиалкильной, в которой алкил содержит 1-4 C-атома,
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
R5 и R6, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород; галоген; алкил с 1-7 C-атомами; трифторметил; цианогруппу; нитрогруппу; аминогруппу, свободную или замещенную одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами; гидроксиаминогруппу; гидроксил; карбоксил; гуанидиногруппу, незамещенную или замещенную одно- или двукратно алкилом с 1-7 C-атомами, фенилом или бензилом; группу OR7; группу SR7; (C1-C6)-алкилкарбонил; формил; алкоксикарбонил с 1-7 C-атомами; феноксикарбонил; бензилоксикарбонил; карбамоил, замещенный группами R'6 и R''6; тиокарбамоил, свободный или замещенный одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами; сульфамоил; алкилсульфамоил или диалкилсульфамоил, в котором алкил содержит 1-7 C-атомов; группу SO2R'7; алкильную фонамидогруппу, в которой алкил содержит 1-7 C-атомов; фенилсульфонамидогруппу; бензилсульфонамидогруппу; группу COR'7; группу NR8R9; группу CO2NH-CR10 R'10-COR12; причем фенильная группа, составляющая заместитель R5 и/или R6, может быть не замещена или замещена один или несколько раз алкилом с 1-7 C-атомами, трифторметилом, алкоксилом с 1-7 C-атомами, галогеном, сульфамоилом, алкилсульфамоилом, в котором алкил содержит 1-7 C-атомов, карбоксилом, алкоксикарбонилом, в котором алкил содержит 1-7 C-атомов, (C1-C6)-алкилкарбонилоксигруппой, имидазолилом;
R'6 и R''6, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород;
алкил с 1-7 C-атомами, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогенов или радикалом R''6; циклоалкил с 3-7 C-атомами, незамещенный или замещенный (C1-C4)- алкилом; фенил; пиридил; метилпиридил; пиперидин-4-ил; метилпиперидин-4-ил; пирролидин-1-ил; или
R'6 и R''6 с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидиногруппу, замещенную гидроксиметилом, карбамоилом, свободным или замещенным одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами;
R'''6 обозначает гидроксил; алкоксил с 1-7 C-атомами, аминогруппу, свободную или замещенную одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами; карбамоил, свободный или замещенный одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами или в котором два заместителя вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидино-, пиперидино- или пергидроазепиногруппу; цианогруппу; карбоксил, свободный или этерифицированный алкилом с 1-7 C-атомами или бензилом, фенил, циклоалкил с 3-7 C-атомами, адамантил, гетероциклический радикал, выбираемый среди пиридильной, метилпиридильной, фуранильной, тетрагидрофуранильной, тиенильной, метилтиенильной, пирролидино-, пиперидино-, пергидроазепиногрупп;
R7 обозначает алкил с 1-7 C-атомами; фенил, бензил; циклоалкил с 3-7 C-атомами; алкенил с 2-7 C-атомами;
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
R'7 обозначает пиперазин-1-ильную группу, незамещенную или замещенную в положении 4 группой R''7; пиперидиногруппу, незамещенную или замещенную в положении 4 группой R'''7; азетидин-1-ильную группу, незамещенную или замещенную в положении 3 группой R'''7; пирролидиногруппу, незамещенную или замещенную группой R''''7;
R''7 обозначает алкил с 1-7 C-атомами; фенил; бензил; (C1-C6)-алкилкарбонил; формил;
R'''7 обозначает R''7 или аминогруппу, свободную или содержащую защитную группу;
R''''7 обозначает R'''7 или карбоксильную группу, свободную или этерифицированную алкилом с 1-7 C-атомами;
R8 и R9, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород; алкил с 1-7 C-атомами; бензил; фенил; причем R9,
кроме того, может обозначать алкен с 3-8 C-атомами; (C1-C6)-алкилкарбонил; формил; (C1-C6)- алкилтиокарбонил; циклоалкилкарбонил, в котором циклоалкил содержит 3-7 C-атомов; циклоалкилтиокарбонил, в котором циклоалкил содержит 3-7 C-атомов;
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
или R8 и R9 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гидантоин, N-метил-гидантоин или гетероцикл, выбираемый среди пиррол-1-ила,
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/916.gif)
R10 и R'10, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород, алкил с 1-7 C-атомами или бензил, или R10 и R'10 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалкил с 3-7 C-атомами;
R11 и R'11, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород или алкил с 1-7 C-атомами;
R12 обозначает гидроксил, алкоксил с 1-7 C-атомами, аминогруппу, незамещенную или замещенную одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами;
R13 обозначает водород, алкил с 1-7 C-атомами, фенил, бензил (C1-C6)-алкилкарбонил, формил, алкоксикарбонил с 1-7 C-атомами, карбамоил, незамещенный или замещенный одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами;
R14 и R'14, каждый, независимо друг от друга, обозначают алкил с 1-7 C-атомами, незамещенный или замещенный с помощью R15; фенил, незамещенный или замещенный с помощью R'15, циклоалкил с 3-7 C-атомами; адамантил;
или R14 и R'14 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл, выбираемый среди морфолина, тиоморфолина, пиперазина, азетидина, пирролидина, пиперидина или пергидроазепина, причем вышеуказанный гетероцикл не замещен или замещен одной или несколькими метильными группами, фенилом, аминогруппой, свободной или содержащей защитную группу;
R15 обозначает фенил, пиридин, гидроксил, алкоксил с 1-7 C-атомами, аминогруппу, свободную или замещенную одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами; карбоксил, свободный или этерифицированный алкилом с 1-7 C-атомами;
R'15 обозначает гидроксил, аминогруппу, свободную или замещенную одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами;
"m" равно 1, или, когда R6 обозначает галоген, алкил с 1-7 C-атомами или алкоксил с 1-7 C-атомами, "m" также может обозначать 2, 3 или 4 или (R6)m может обозначать "m" заместителей, имеющих различные значения, выбираемые среди галогена, алкила с 1-7 C-атомами или алкоксила с 1-7 C-атомами;
"p" и "q" обозначают, каждый, целое число, причем их сумма может изменяться в пределах 3-6;
"t" обозначает целое число, которое может изменяться от 2 до 5;
"t'" обозначает целое число, которое может изменяться от 0 до 3;
X обозначает кислород, группу S(O)n, группу NR13, группу N(O) R13;
"n" обозначает 0, 1 или 2;
с ограничением, что, когда
R1 и R2 такие, как определены выше, за исключением уреидогруппы, замещенной бензильной группой, или тиоуреидогруппы, незамещенной или замещенной фенилом, бензилом или одним или двумя алкилами с 1-4 C-атомами, то
R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, обозначают алкил с 1-6 C-атомами, циклоалкил с 3-7 C-атомами, фенил, бензил, циклоалкилметил, в котором циклоалкил содержит 3-7 C-атомов;
или
R3 и R4 вместе образуют группу - (CH2)p pX(CH2)q - в которой X обозначает кислород, серу или группу, NR13;
или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют углеводородный цикл с 3-10 C-атомами, насыщенный или ненасыщенный, который может быть конденсированным, незамещенным или замещенным одной или несколькими алкильными группами с 1-7 C-атомами или спироциклоалкилом с 3-5 C-атомами;
R5 и R6 другие, чем водород, галоген; алкил с 1-7 C-атомами; трифторметил; цианогруппа; нитрогруппа; аминогруппа, свободная или замещенная одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами; гидроксиаминогруппа; гидроксил; карбоксил, группа OR7, группа SR7; /C1-C6/-алкилкарбонил; формил; алкоксикарбонил с 1-7 C-атомами; феноксикарбонил; бензилоксикарбонил, карбомоил, замещенный группами R'6 и R''6; тиокарбамоил, свободный или замещенный одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами; сульфамоил; алкилсульфамоил или диалкилсульфамоил, в котором алкил содержит 1-7 C-атомов; группа SO2R7; алкилсульфонамидогруппа, в которой алкил содержит 1-7 C-атомов; группа COR'7, группа NR8 R9; группа CO2NH-CH/R10/-COR12; причем в желательном случае, фенильная группа, составляющая заместитель R5 и/или R6, может быть не замещена или замещена одно- или многократно алкилом с 1-7 C-атомами, трифторметилом, метоксигруппой, галогеном, сульфамоилом, алкилсульфамоилом, в котором алкил содержит 1-7 C-атомов, карбоксилом, алкоксикарбонилом, в котором алкил содержит 1-7 C-атомов, (C1-C6)- алкилкарбонилокси, формилокси, имидазолилом;
причем в группах R5 и/или R6;
R'6 и R''6, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород; алкил с 1-7 C-атомами, незамещенный или замещенный с помощью R'''6; фенил; пиридил; метилпиридил; пиперидин-4-ил; метилпиперидин-4-ил;
R'''6 обозначает гидроксил; цианогруппу; карбоксил, свободный или этерифицированный алкилом с 1-7 C-атомами или бензилом, фенил; пиридил; метилпиридил; аминогруппу, свободную или замещенную одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами;
R7 обозначает алкил с 1-7 C-атомами; фенил; бензил; циклоалкил с 3-7 C-атомами; алкенил с 2- 4 C-атомами;
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
R'7 обозначает пиперазин-1-ильную группу, незамещенную или замещенную в положении 4 группой R''7; пиперидиногруппу, незамещенную или замещенную в положении 4 группой R'''7; азетидин-1-ильную группу, незамещенную или замещенную в положении 3 группой R'''7;
R''7 обозначает алкил с 1-4 C-атомами; фенил; бензил; /C1-C3/-алкилкарбонил;
R'''7 обозначает R''7 или аминогруппу, свободную или содержащую защитную группу;
R8 и R9, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород; алкил с 1-7 C-атомами; фенил; бензил; более того, R9 может обозначать /C1-C6/- алкилкарбонил; формил; циклоалкилкарбонил, в котором циклоалкил содержит 3-7 C-атомов, циклоалкилтиокарбонил, в котором циклоалкил содержит 3-7 C-атомов;
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
t'' обозначает целое число, которое может изменяться от 1 до 3;
R10 обозначает водород, алкил с 1-4 C-атомами или бензил;
R11 и R'11, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород или алкил с 1-4 C-атомами;
R12 обозначает гидроксил, алкоксил с 1-4 C-атомами, аминогруппу, незамещенную или замещенную одним или двумя алкилами с 1-4 C-атомами;
R13 обозначает водород; алкил с 1-4 C-атомами; фенил; фензил;
/C1-C3/-алкилкарбонил; формил; алкоксикарбонил с 1-4 C-атомами; карбамоил; незамещенный или замещенный одним или двумя алкилами с 1-4 C-атомами; так же, как их возможные соли. Когда соединение согласно изобретению содержит асимметрический атом углерода или асимметрические атомы углерода, то изобретение включает все оптические изомеры этого соединения. Когда соединение согласно изобретению имеет конформационную изомерию аксиально-экваториального типа, то изобретение включает все конформационные изомеры этого соединения. Соли соединений формулы /1/ согласно настоящему изобретению включают соли с неорганическими или органическими кислотами, которые позволяют выделить или осуществить кристаллизацию соединений формулы /1/, с такими, как пикриновая кислота, щавелевая кислота или оптически активная кислота, например, как миндальная кислота или камфосульфокислота, и такими, которые образуют физиологически приемлемые соли, такие, как хлоргидрат, бром гидрат, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, малеат, фумарат, 2-нефталинсульфонат. Соли соединений формулы /1/ включают также соли с органическими или неорганическими основаниями, например, соли щелочных или щелочноземельных металлов, как соли натрия, калия, кальция, причем предпочтительны соли натрия и калия, или с амином, таким, как трометамол, или соли аргинина, лизина, или любым физиологически приемлемым амином. Под защитной группой амина понимают такую группу, как C1-C4 алкил, в частности, метил или трет-бутил, бензгидрил, тритил; бензоил, (C1-C4)-алкилкарбонил, например, ацетил (C1-C4)алкоксикарбонил, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил или бензил, или замещенный бензил, например, пара-нитробензил, пара-хлорбензил или пара-метоксибензил. Согласно настоящему изобретению, под алкилом с 1-4 C-атомами или соответственно с 1-3 C-атомами, 1-5 C-атомами, 1-6 C-атомами, 2-6 C-атомами или 1-7 C-атомами, 2-7 C-атомами понимают линейный или разветвленный алкил. Согласно настоящему изобретению, под углеводородным циклом с 3-12 C-атомами, в случае необходимости конденсированным, насыщенным или ненасыщенным, понимают различные углеводородные циклы моноциклической, бициклической или трициклической структуры, например, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, индан, гексагидроиндан, адамантан, норборнан, норборнен, дигидрофенален, трицикло[5.2.1.02.6]-декан, трицикло[5.2.1.02.6] дец-8-ен, бицикло-[2.2.1]-гептан, бицикло[3.3.1]нонан. Согласно настоящему изобретению, когда R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют углеводородный цикл с 3-12 C-атомами, насыщенный или ненасыщенный, в случае необходимости конденсированный, замещенный гидроксилом, предпочтительными группами для замещения вышеуказанного гидроксила являются: метильная, этильная, метоксиметильная, метоксиэтильная, фенилметоксиметильная, тетрагидрофуранильная и тетрагидропиранильная группы. Соединения формулы /I/, в которых R1 находится в положении 5 индо-2-она и R2 обозначают водород, представляют собой предпочтительные соединения. Соединения формулы /I/, в которых R1 обозначает атом хлора или фтора или этоксигруппу в положении 5 индол-2-она и R2 обозначает водород, представляют собой предпочтительные соединения. Соединения формулы /I/, в которых R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют углеводородный цикл с 3-12 C-атомами, представляют собой предпочтительные соединения, особенно предпочтительны соединения, в которых R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклогептан, адамантан, трицикло-/5.2.1.02.6/-дец-8-ен, трицикло-/5.2.1.02.6/-декан, бицикло/2.2.1/-гептан, бицикло/3.3.1/нонан, или циклогексан, незамещенный или замещенный спироциклоалкилом с 3-5 C-атомами или одной или двумя алкильными группами с 1-7 C-атомами. Преимущественно предпочитают соединения, в которых R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклогексан, замещенный группой, выбираемой среди метокси-, этокси-, 2-метоксиэтоксигрупп. Соединения формулы /I/, в которых заместители R5 и R6 находятся в 2,4-положении фенильного ядра, являются предпочтительными соединениями. Соединения формулы /I/, в которых R5 обозначает орто-метоксигруппу и R6 находится в пара-положении и обозначает группу, выбираемую среди /пиперидин-1-ил/-карбоксамидо-, /2-цианопроп-2-ил/-карбонильной, пирролидин-1-ильной, 3,3-диэтилгуанидино-, N, N'-диэтилтиоуреидогруппу, являются предпочтительными соединениями. В описании и в примерах используются следующие сокращения:
ДХМ: дихлорметан
эфир: диэтиловый эфир
изо-эфир: диизопропиловый эфир
Boc: трет-бутоксикарбонил
Me, MeO: метил, метокси
Et, EtO: этил, этокси
Pr, iPr, nPr: пропил, изопропил, н-пропил
Bu, iBu, tBu: бутил, изобутил, трет-бутил
Ph: фенил
Bz: бензил
Ts: тозил
Ac: ацетил
AcOEt: этилацетат
AcOH: уксусная кислота
HCl: соляная кислота
MeOH: метанол
EtOH: этанол
ДМФ: диметилформамид
ТГФ: тетрагидрофуран
ДMCO: диметилсульфоксид
DIPEA: диизопропилэтиламин
NaOH: гидроксид натрия
NaHCO3: гидрокарбонат натрия
ТЭА: триэтиламин
ТФК: трифторуксусная кислота
ТМЭДА: тетраметилэтилендиамин
Реактив Лавессона: 2,4-бис-/4-метоксифенил/-1,3-дитиа-2,4- дифосфэтан-2,4-дисульфид
Т. пл.: температура плавления
солевой раствор: вода, насыщенная хлоридом натрия
ТСХ: тонкослойная хроматография
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография
солянокислая вода: разбавленная соляная кислота с концентрацией около 1 н. ТК: комнатная температура
Т.кип.: температура кипения
ЯМР: ядерный магнитный резонанс
с. = синглет; с.ш. = уширенный синглет; д. = дублет; т = триплет;
к. = квадруплет; м. = массив, мт. = мультиплет. Предметом настоящего изобретения является также способ получения соединений согласно изобретению и их солей, отличающийся тем, что:
1/. 1,3-дигидро-индол-2-он, дизамещенный в положении 3, формулы
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/23/231246.gif)
в которой R'1, R'2, R'3 и R'4 обозначают, соответственно, либо R1, R2, R3 и R4, такие, как определенные для формулы /I/, либо группы-предшественники R1, R2, R3 и R4,
вводят во взаимодействие с бензолсульфонилгалогенидом формулы /III/:
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/23/231247.gif)
в которой Hal обозначают атом галогена, предпочтительно хлор, и R'5 и RVI обозначают, соответственно, либо R5 и R6, и RVI обозначают, соответственно, либо R5 и R6, такие, как указаны для формулы /I/, либо группы-предшественники R5 и R6; и
2/ либо, когда R'1 = R1, R'2 = R2, R'3 = R3, R'5 = R5 и RVI = R6, выделяют таким образом полученное соединение формулы /I/;
3/ либо, когда любая из групп R'1, R'2, R'3, R'4, R'5 и/или RVI обозначает, соответственно, группу-предшественника R1, R2, R3, R4, R5 и/или R6, полученное соединение, ниже называемое соединением формулы /I/, подвергают дальнейшей обработке для получения соединения формулы /I/, путем превращения любой из групп R'1, R'2, R'3, R'4, R'5 и/или RVI, соответственно, в R1, R2, R3, R4, R5 и/или R6 и
4/ при желании, полученное соединение формулы /I/ превращают в одну из его солей. Реакцию стадии 1 осуществляют в безводном растворителе, таком, как ДМФ или ТГФ, в присутствии гидрида металла, такого, как, например, гидрид натрия, или в присутствии алкоголята, как трет-бутилат калия. 1,3-Дигидро-индол-2-оны/II/ известны или могут быть получены согласно различным известным способам. Соединений формулы /II/, в которых R'1 и/или R'2 обозначают галоген и R'3 и R'4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют спироциклобутан, спироциклогексан или спироциклогептан, известны, например, из D. W. Robertson и др. J. Med, Chem. 1987, 30 /5/, 824-829. Более того, 5-хлор-3-спироциклопентаниндол-2-он описан в патенте США 3947451. Для получения соединений формулы /II/, когда R'3 и R'4 вместе обозначают углеводородную группу, можно использовать реакцию Брюннера, описанную R.F. Moore и S. G. P. Plant в J. Chem. Soc. 1951, 3475-3478, которая приводит к получению соединений формулы /II/, в которых CR3R4 обозначает циклопентан или циклогексан. Эту реакцию осуществляют путем циклизации производного фенилгидразида формулы /IV/:
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/23/231248.gif)
в которой R1, R2, R3 и R4 имеют указанное выше для формулы /II/ значение, например, путем нагревания в хинолине в присутствии оксида кальция. Производное фенилгидразида формулы /IV/ получают, согласно тем же авторам, путем взаимодействия производного гидразина формулы /V/:
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/23/231249.gif)
в которой R1 и R2 имеют указанные выше для формулы /II/ значения, с галоидангидридом кислоты формулы /VI/:
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/23/231250.gif)
в которой R'3 и R'4 имеют указанные выше для формулы /II/ значения. Согласно способу варианту реализации, когда R'3 и R'4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют поликонденсированный углеводородный цикл, например, норборнан или норборнен, работают по способу, описанному J. Wolff и др. Tetrahedron, 1986, 42 /15/, 4267- 4272 : сначала получают литиевую соль соединения формулы /IV/ путем воздействия литийсодержащего реагента, такого, как н-бутиллитий, в инертном растворителе, таком, как ТГФ, при низкой температуре, затем осуществляют циклизацию путем нагревания в растворителе, таком, как нафталин или пренитен[1,2,3,4-тетраметилбензол]. Соединения формулы /II/, в которых R'1 = R'2 = H и CR'3 R'4 обозначает адамантан, описан I. Fleming и др. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1991, 3, 617 - 626. Соединения формулы /II/, в которых R'3 и R'4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют адамантан и R'1 и R'2 отличны от водорода, могут быть получены вышеописанным способом. Производные гидразина формулы /V/ известны или получаются известными способами. То же самое относится и к галоидангидридам кислот /VI/. Дизамещенный в положении 3 1,3-дигидро-индол-2-он формула /II/ также можно получать из 1,3-дигидроиндол-2-она формулы /VII/
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/23/231251.gif)
в которой R'1 и R'2 имеют указанные выше для соединения формулы /II/ значения, используя различные способы. Например, согласно способу, описанному A.S.Kende и J.C.Hodges, в Synth. Commun. , 1982, 12 /1/, 1-10, реализуют добавление алкилирующего агента в соответствующем растворителе. Таким образом, для получения соединения формулы /II/, в которой R'3 = R'4, реакцию осуществляют в ТГФ при -75oC, в присутствии ТМЭДА, путем добавления алкиллития, например, бутиллития, затем введения во взаимодействие с галогенидом формулы R3 Hal, когда R'3 и R'4 различны, то реакцию алкилирования можно осуществлять в 2 стадии, с помощью двух различных алкилгалогенидов формул R'3 Hal и R'4 Hal. Для получения соединения /II/, в котором R'3 и R'4 вместе образуют группу формулы - /CH2/n - с "n", изменяющимся от 3 до 12, вводят во взаимодействие соединение формулы Z/CH2/nZ, в которой Z обозначает нуклеофугную группу, такую, как галоген, предпочтительно бром или иод, тозилоксигруппа или мезилоксигруппа. Согласно одному варианту этого способа, также можно осуществлять реакцию путем добавления к соединению формулы /VII/ алкоголята щелочного металла, такого, как трет-бутилат калия, в ТГФ, при -40oC, затем добавления соединения формулы Z-/CH2/nZ, такого, как указанное выше. Таким же образом получают соединения формулы /II/, в которых R'3 и R'4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют углеводородный цикл с 4-8 C-атомами, замещенный одной или несколькими алкильными группами с 1-7 C-атомами или спироциклоалкилом с 3-5 C-атомами. Соединения формулы /II/, в которых R'3 и R'4, каждый, независимо друг от друга, обозначают алкил или фенил, известны. Например, в патенте ФРГ 3300522 описываются 5-алкокси-3,3-диметил-индол-2-оны. Когда R'3 и R'4 вместе образуют группу - /CH2/pX/CH2/q-, в которой "p", "q" и X имеют указанные выше для соединения формулы /I/ значения, то дизамещенные в положении 3 1,3-дигидро-индол-2-оны формулы /II/ можно получать из незамещенного в положении 3 1,3-дигидро-индол- 2-она формулы /VII/ путем воздействия соединения формулы /VIII/:
Z-/CH2/p-X-/CH2/q-Z (VIII)
в которой имеет вышеуказанное значение и X, "p", "q" имеют указанные выше для формулы /I/ значения. Реакцию осуществляют в присутствии алкоголята, например, трет-бутилата калия, в безводном растворителе, таком, как, например, ТГФ. Когда X обозначает атом азота, замещенный /C1-C6/- алкилкарбонилом, формилом, алкоксикарбонилом с 1-7 C-атомами или алкилкарбамоилом с 1-7 C-атомами, замещение на X может быть реализовано либо до производного 1,3-дигидро-индол-2-она /II/, либо до целевого соединения /I/ исходя из соединения, в котором атом азота /X = NH/ не замещен. Таким образом, когда X обозначает атом азота, замещенный алкоксикарбонилом с 1-7 C-атомами, сначала получают соединена /II/ или /I/, в котором X = NH, затем вводят во взаимодействие с соответствующим хлорформиатом для получения желательного соединения формулы /II/ или /I/. Таким же образом, вводят во взаимодействие с соединением /II/ или /I/, в котором X = NH, алкилизоцианат с 1-7 C-атомами для получения производного формулы /II/ или соединения формулы /I/, в котором X обозначает замещенный алкилкарбамоилом атом азота. С соединением формулы /II/ или соединением формулы /I/, где X = NH, можно вводить во взаимодействие хлорангидрид кислоты или ангидрид кислоты или, соответственно, муравьиную кислоту, в присутствии уксусной кислоты, с получением соединения формулы II или I, где X обозначает атом азота, замещенный соответственно, /C1-C6/-алкилкарбонилом или формилом. Когда X обозначает атом серы или атом азота, замещенный с помощью R13, то также сначала можно получить соединение формулы /II/':
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/23/231252.gif)
в которой R'1, R'2, Z, "p", и "q" имеют вышеуказанные значения, и осуществлять нуклеофильное замещение с помощью соли сероводорода или амина формулы H2NR13 в растворителе, таком, как спирт, эфир, ДМФ, или их смесь, при температуре от 5oC до температуры кипения с обратным холодильником. 1,3-Дигидро-индол-2-оны формулы /II/' получают из соответствующих диолов, при необходимости, защищенных, например, тетрагидропиран-2-ильной группой. Реакция может быть осуществлена согласно J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1989, 1619, путем воздействия дибромтрифенилфосфорана. Соединения формулы /II/, в которых R'3 и R'4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют пирролидиновый или N-метил-пирролидиновый, пиперидиновый или N-алкил-пиперидиновый цикл, описаны M.J. Korner в J. Med. Chem., 1976, 19 /7/, 892-899. В частности, горофилин формулы:
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/23/231253.gif)
представляет собой алкалоид, описанный A.Jossang и др., в J. Org. Chem., 1991, 56, /23/, 6527-6530. Для получения соединения формулы /II/, в котором R'3 и R'4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют соответственно трицикло/5.2.1.02.6/-декан или трицикло/5.2.1.02.6/дец-8-ен, воздействуют на соединение формулы /VII/, соответственно, соединением формулы /VII/' или соединением формулы /VII/'':
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/23/231254.gif)
в которых Z имеет вышеуказанное значение. Для получения соединений формулы /II/, в которых вышеуказанные карбоциклы замещены, используют соединения /VII/' и /VII/'', замещенные одной или несколькими алкильными группами с 1-7 C-атомами. Соединение формулы /II/, в котором R'3 и R'4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют трицикло/5.2.1.02.6/-декан, можно получать путем каталитического гидрирования, например, в присутствии палладия-на-угле или никеля Ренея
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/174.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/23/231255.gif)
в которых имеет указанное выше для соединения формулы /VII/ значение. Для получения соединений формулы /II/, в которых индан или гексагидроиндан замещены, используют соединения /VIII/' и /VIII/'', замещенные одной или несколькими алкильными группами с 1-7 C-атомами. Можно использовать способ A.S.Kende и J.C.Hodges, описанный выше, или его вариант, описанный выше, для получения соединений формулы /II/, в которых заместители R'3 и R'4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют углеводородный цикл с 3-12 C-атомами, насыщенный или ненасыщенный, в случае необходимости конденсированный, замещенный одной или несколькими алкильными группами с 1-7 C-атомами или группой, выбираемой среди следующих групп : оксогруппа, защищенная в форме ацеталя, спироциклоалкил с 3-5 C-атомами, один или два гидроксила, замещенные алкилом с 1-4 C-атомами, /C1-C5/- алкоксиалкилом, в котором алкил содержит 1-4 C-атома; трифенилметоксиалкилом, в котором алкил содержит 1-4 C-атома, фенилалкоксиалкилом, в котором алкоксил содержит 1-2 C-атома и алкил содержит 1-4 C-атома; тетрагидрофуранилом, тетрагидропиранилом. Для получения соединений формулы /I/, в которых R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют углеводородный цикл с 3-12 C-атомами, насыщенный или ненасыщенный, в случае необходимости конденсированный, замещенный одним или двумя гидроксилами, осуществляют удаление защитных групп из соответствующих соединений формулы /I/, в которых гидроксильная группа или гидроксильные группы замещены с помощью /C1-C5/-алкоксиалкила, в котором алкил содержит 1-4 C-атома, тетрагидрофуранила или тетрагидропиранила. Это удаление защитных групп осуществляют в кислой среде, например, в присутствии неорганической или органической кислоты, в спирте или простом эфире в качестве растворителя, таком, как ТГФ, при температуре от 15oC до температуры кипения с обратным холодильником, например, удаление защитных групп можно осуществлять в присутствии соляной кислоты или пиридинийтолуолсульфоната в спирте. Для получения соединений формулы /I/, в которых R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют углеводородный цикл с 3-12 C-атомами, насыщенный или ненасыщенный, в случае необходимости конденсированный, замещенный одной или двумя
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/23/231256.gif)
в которой Alk обозначает алкил с 1-7 C-атоиами;
Y обозначает кислород или серу;
RV обозначает алкил с 1-7 C-атомами, циклоалкил с 3-7 C-атомами, алкенил с 2-7 C-атомами,
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
O-Alk' - Hal + NH AA' ---> O-Alk' - N AA',
в которой Alk обозначает алкил с 2-7 C-атомами,
A и A', независимо друг от друга, обозначают водород или алкил с 1-7 C-атомами. Для некоторых значений заместителей R1, R2, R5 или R6 соединения согласно изобретению формулы /I/ могут быть получены из предшественника формулы /I/', замещенного группой R'1, R'2, R'5 и/или RVI, называемой группой-предшественником R1, R2, R5 или R6, используя известные специалисту способы. В нижеследующем описании показано получение соединений формулы /I/, содержащих заместители R1 и/или R5; те же способы используются для получения соединений, в которых заместители R2 и/или R6 имеют значения, указанные для R1 и R5. Соединения формулы /I/, в которой R1 и/или R5 обозначают гидроксил, могут быть получены путем каталитического гидрирования, например, в присутствии палладия-на-угле, соединения формулы /I/, в которой R'1 и/или R'5 обозначает бензилоксигруппу. Эти соединения также могут быть получены из аналогичных соединений формулы /I/, в которой R'1 и/или R'5 обозначает аминогруппу, используя способ, описанный в J. Org. Chem., 1977, 42, 2053. Соединения формулы /I/, в которой R1 и/или R5 обозначает алкоксил с 1-7 C-атомами, можно получать непосредственно способом согласно изобретению из соединении формул /II/ и /III/, надлежащим образом замещенных. Из соединений формулы /I/', в которой R'1 и/или R'5 означает гидроксил, можно также получать соединения формулы /I/, в которой R1 и/или R5 означает алкоксил с 1-7 C-атомами, путем воздействия алкилгалогенида с 1-7 C-атомами в присутствии основания, такого, как гидрид металла или карбонат щелочного или щелочноземельного металла, например, K2CO3 или CS2CO3, в растворителе, таком, как ТГФ или ДМФ. Точно так же, соединения формулы /I/, в которой R1 и/или R5 обозначает
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/916.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/916.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/697.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/174.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/697.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
Приготовление 1: 1,3-Дигидро-4,6-диметил- 3-спироциклогексан-индол-2-он
Смесь, содержащую 15 мл хинолина и 10 г оксида кальция поддерживают при температуре кипения с обратным холодильником в инертной атмосфере и добавляют в течение 30 минут 5 г 3,5-диметилфенилгидразида циклогексанкарбоновой кислоты /IV, R'1, R'2 = CH3, CR3, R'4 = циклогексан/. Реакционную среду охлаждают, затем выливают в смесь льда с соляной кислотой. Экстрагируют этилацетатом, промывают 1 н. соляной кислотой, водой до нейтральной реакции, после чего сушат и концентрируют в вакууме с получением твердого вещества коричневого цвета. Путем растирания в изоэфире получают целевое соединение
Т. пл. = 223oC. Поступая таким же образом, но заменяя исходный гидразид, получают производные 1,3-дигидро-индол-2-она, описанные в нижеприведенной таблице 1. Эти соединения очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, элюируя с помощью ДХМ, или путем хроматографии на колонке с оксидом алюминия, элюируя с помощью ДХМ или изо-эфира. Приготовление 2:
Описанный в таблице 1 1,3-дигидро-3-спироциклогексаниндол- 2-он также может быть получен путем алкилирования индол-2-она при применении способа, согласно A.S.Kende и J.C.Hodges, или нижеописанного варианта. К раствору 30 г 1,3-дигидро-индол-2-она в 900 мл ТГФ, поддерживаемому при -40oC в атмосфере азота добавляют 101 г трет-бутилата калия. Оставляют температуру повышаться до 0oC в течение 1 часа, затем охлаждают до -60oC и прикапывают раствор 52 г 1,5-дибромпентана в 50 мл ТГФ. Спустя 30 минут при -60oC, температуру оставляют повышаться до комнатной, после чего добавляют 30 мл воды и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 500 мл ДХМ и 200 мл воды, затем нерастворимую часть отфильтровывают и отделяют органическую фазу, которую промывают с помощью 100 мл воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексана с эфиром. Получают целевое соединение, которое перекристаллизуют из гептана. Выход = 34 г. Т. пл. = 123 - 124oC. Подобный способ работы можно применять, исходя из других 1,3-дигидро-индол-2-онов и других алкилирующих агентов. В качестве примера исходных соединений формулы /VII/, можно использовать 5-хлор-1,3-дигидро-индол-2-он (описан в J.Am. Chem. Soc., 1956, 78, 221 и Rajanbabu в J. Org. Chem., 1986, 51, 1704), 4-Хлор-1,3-дигидро-индол-2-он (который мажет быть получен из 2-хлор-6-нитро-толуола, согласно способу, описанному в J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 221). 1,3- Дигидро-5-метоксиидол-2-он получают из 4-метоксианилина согласно способу, описанному в J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 5512. Таким же образом из соответствующего производного анилина получают различные 1,3-дигидро-индол-2-оны. Приготовление 3: 5-Этокси-1,3-дигидро-индол-2-он
А. 3-Метилтио-5-этокси-1,3-дигидро-индол-2-он
К охлажденному до -70oC раствору 12,5 г хлора в 400 мл ДХМ добавляют 23,6 этил-метилтио-ацетата в 60 мл ДХМ. После перемешивания в течение 5 минут при той же самой температуре, добавляют раствор 4-этоксианилина /48,3 г/ в 120 мл ДХМ. Перемешивают в течение 1 часа около -70oC, добавляют 39,3 мл триэтиламина и оставляют температуру повышаться до комнатной. Добавляют 200 мл воды, органическую фазу декантируют, сушат ее над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают с помощью 500 мл изопропанола и 20 мл концентрированной соляной кислоты. Перемешивают около 16 часов при комнатной температуре, отфильтровывают и отделяют осадок. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением целевого продукта. Б. 5-Этокси-1,3-дигидро-индол-2-он
Вышеполученное твердое вещество в 1500 мл изопропанола детиометилируют в присутствии 100 г никеля Ренея
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/174.gif)
5-бензилокси-1,3-дигидро-индол-2-он т.пл. = 152oC
5-н-пропил-1,3-дигидро-индол-2-он т.пл. = 136oC
5-этил-1,3-дигидро-индол-2-он т.пл. = 152oC
5-/2,2,2-трифторэтокси/-1,3-дигидро-индол-2-он т.пл. = 145oC
5-трифторметил-1,3-дигидро-индол-2-он т.пл. = 193oC
5-фтор-1,3-дигидро-индол-2-он т.пл. = 143oC
Поступая согласно методике, описанной в Приготовлении 2, но исходя из соответствующего производного 1,3-дигидро-индол-2-она и алкилирующего агента, получают нижеописанные соединения формулы (II) (см. табл. 2)
Приготовление 4: 1,3-Дигидро-3-спироадамантаниндол-2-он
Это соединение получают согласно I. Fleming и др., Tetrahedron Letters., 1982, 2053-2056, из 2-броманилина и адамантан-2-она. Приготовление 5: 5-Хлор-1,3-дигидро-3,3-дифенилиндол-2-он
Это соединение получают согласно методу, описанному в He Iv. Chim. Acta. , 1946, 29, 415 - 431, путем воздействия бензола на 5-хлоризатин в присутствии хлорида алюминия. Т. пл. = 281oC. Приготовление 6: 1,3-Дигидро-5-нитро-3- спироциклогексаниндол-2-он
Это соединение получают согласно способу, описанному в J. Am. Chem. Soc. , 1945, 67, 499, путем нитрования 1,3-дигидро-3-спироциклогексаниндол-2-она. Т.пл. = 192oC. Таким же образом, из 1,3-дигидро-3-спироадамантаниндол-2-она, получают 1,3-дигидро-5-нитро-спироадамантаниндол-2-он. Т. п.л. > 260oC. Также получают 1,3-дигидро-5-нитро-3-спиро (4,4-диметилциклогексан)-индол-2-он. Т.пл. = 195oC. Приготовление 7: 5-Амино-1,3-дигидро-3-спироциклогексаниндол- 2-он
Это соединение получают согласно способу, описанному в J. Chem/ Soc., 1951, 3475, путем восстановления 1,3-дигидро-5-нитро-3-спироциклогексаниндол-2-она, полученного выше. Т. пл. = 176oC. Таким же образом, получают 5-амино-1,3-дигидро-3- спироадамантанин-дол-2-он. Т. пл. = 245oC. Приготовление 8: 5-Фтор-1,3-дигидро-3- спироциклогексаниндол-2-он
А. Тетрафторборат 5-диазоний-1,3-дигидро-3- спироциклогексаниндол-2-она
Раствор, содержащий 4 г 5-амино-1,3-дигидро-3- спироциклогексаниндол-2-она в 9,2 мл 6 н. соляной кислоты, охлаждают до 0oC и добавляют к нему 2,27 г нитрита натрия в 2,6 мл воды, затем 2,54 г тетрафторбората натрия в 9 мл воды. После перемешивания в течение 5 минут, осадок отфильтровывают, промывают 5%-ным раствором тетрафторбората, затем 3 мл метанола, охлажденного до 0oC, после чего 5 мл эфира. Полученную соль сушат под вакуумом при комнатной температуре в присутствии фосфорного ангидрида. Б. 5-Фтор-1,3-дигидро-3-спироциклогексан-индол-2-он
1 г полученного в стадии A соединения вносят в 5 мл ксилола и нагревают при 115oC в течение 2-х часов. Охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают, промывают толуолом и к фильтрату добавляют 0,1 г активного угля. После отфильтровывания, растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают 0,45 г целевого продукта, который перекристаллизуют из пентана. Т. пл. = 114oC. Приготовление 9: 5-Циано-1,3-дигидро-3-спироциклогексаниндол- 2-он
При комнатной температуре, 4,78 г цианида калия и 4,95 г цианида меди-/I/ растворяют в 40 мл ДMCO. Охлаждают до 15oC и добавляют 4,15 г соли диазония, полученной в предыдущем Получении в стадии A. После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре, добавляют 100 мл воды и 100 мл эфира, затем отделяют органическую фазу, которую сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексана с эфиром. Получают целевое соединение, которое перекристаллизуют из гептана. Вес = 1,4 г. Т. пл. = 216oC. Приготовление 10 : 5-Хлор-1,3-дигидро-3-спироадамантаниндол- 2-он
1 г п-Хлорфенилгидразида адамантан-2-карбоновой кислоты растворяют в ТГФ и при -40oC добавляют 2,5 мл н-бутиллития в виде раствора /1,6 М в гексане/. После перемешивания в течение 5 минут, концентрируют в вакууме, выдерживая при температуре ниже 30oC. Добавляют 30 мл 1,2,3,4-тетраметилбензола и кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Концентрируют при пониженном давлении, остаток обрабатывают 1 н. соляной кислотой, экстрагируют эфиром, промывают, сушат и концентрируют в вакууме. Полученное масло хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, элюируя с помощью ДХМ; получают 0,3 г целевого продукта в виде воска, который кристаллизуют из изоэфира. Т. пл. = 249oC. Приготовление 11: 5-Хлор-3-циклогексил-1,3-дигидро-3-метил- индол-2-он
Используют способ, описанный в Synth. Commun., 1982, 12 /1/, 230, для получения промежуточно 5-хлор-3-циклогексил-1,3- дигидро-индол-2-она, затем получают целевое соединение путем воздействия метилиодина. Приготовление 12: 5-Ацетил-1,3-дигидро-3- спироциклогексаниндол-2-он
К охлажденному до 5o раствору 1,3-дигидро-3- спироциклогексаниндол-2-она в 35 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 2,56 г ацетилхлорида, затем 8,25 г безводного хлорида алюминия. Кипятят с обратным холодильником в течение 2-х часов, растворитель выпаривают при пониженном давлении, среду гидролизуют с помощью 50 г льда и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния, затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью гептана с диэтиловым эфиром, и получают 3,6 г целевого продукта. Т. пл. = 192oC. Приготовление 13: 5-Хлор-1,3-дигидро-3-спиро/4- тетрагидротиопиран/-индол-2-он
А. 5-Хлор-1,3-дигидро-3,3-ди/2-бромэтил/-индол-2-он
Медленно добавляют 7,66 г брома в охлажденную до 0oC смесь 12,4 г трифенилфосфина в 70 мл ДХМ, затем добавляют 4,58 г 5-хлор-1,3-дигидро-3,3-ди-2-/тетрагидропиран-2-илокси/этил/- индол-2-она, описанного в Таблице 2. Спустя 16 часов при комнатной температуре, добавляют 60 мл воды, отделяют органическую фазу, которую промывают с помощью 60 мл воды, затем сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, элюируя с помощью ДХМ. Получают 3,12 г целевого продукта. Т. пл.= 215oC. Б. 5-Хлор-1,3-дигидро-3-спиро-/4-тетрагидротиопиран/-индол-2-он
В инертной атмосфере, к 3 г продукта, полученного в стадии A, в 3,2 мл ДМФ добавляют 2 г моногидрата сульфида натрия и нагревают 2 часа при 50oC. Охлаждают до комнатной температуры, добавляют 6 мл воды и экстрагируют с помощью ДХМ. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя с помощью ДХМ. Получают 2,02 г целевого соединения. ЯМР-спектр при 200 МГц в CDCl3
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
А. - 3-/Метоксиметилокси/-пентан-1,5-диол
270 мл 1M Раствора литийалюминийгидрида в ТГФ, разбавленного 540 мл безводного ТГФ, охлаждают до 0oC и добавляют раствор 63 г диэтил-3-/метоксиметилокси/-глутарата [получен согласно J.L. Cras, в Synthesis, 1985, 74] в 400 мл ТГФ. Оставляют при перемешивании и при комнатной температуре в течение 16 часов, затем охлаждают до 0oC и последовательно добавляют 3 мл воды, 30 мл 15%-ного раствора NaOH и 9 мл воды. Неорганические соли отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме. Получают 24 г целевого продукта после перегонки при пониженном давлении. Т. кип. = 125oC при давлении 1,2 Па. Б. - 3-/Метоксиметилокси/-1,5-дитозилоксипентан
Раствор 46 г п-толуолсульфонилхлорида и 38 мл триэтиламина в 80 мл ТГФ охлаждают до 0oC, добавляют раствор 18 г соединения, полученного в предыдущей стадии, в 100 мл ТГФ и оставляют на 16 часов при перемешивании и при комнатной температуре. Добавляют 150 мл воды к реакционной смеси, растворитель выпаривают в вакууме, экстрагируют этилацетатом и этот последний выпаривают в вакууме. Полученное масло обрабатывают с помощью 250 мл эфира и 200 мл 2н. раствора NaOH и оставляют на 16 часов при перемешивании и при комнатной температуре. После декантации, органическую фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 45 г целевого продукта, после кристаллизации из циклогексана. Т. пл. < 50oC. В. - 5-Этокси-1,3-дигидро-3-спиро-[4/-метоксиметилокси/- циклогексан]-индол-2-он
Это соединение получают согласно способу работы, описанному в Получении 2, из 5-этокси-1,3-дигидро-индол-2-она и соединения, полученного в предыдущей стадии. Получают целевой продукт в виде смеси изомеров. Т. пл. = 98oC. Приготовление 15: 5-Этокси-1,3-дигидро-3-спиро/4- трицикло/5.2.1,02.6/-декан/-индол-2-он
Смесь 3 г 5-этокси-1,3-дигидро-3-спиро[4-трицикло- /5.2.1.02.6/-дец-8-ен]-индол-2-она, описанного в Таблице 2, и 1,5 г 10%-ного палладия-на угле в 160 мл метанола гидрируют в течение 16 часов при 40oC и давлении 20 бар. Катализатор отфильтровывают на Целите
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/174.gif)
А. - 3-Метоксипентан-1,5-диол
К раствору 30 г диэтил-3-гидрокси-глутарата, 33 мл 2,6-ди-трет-бутилпиридина в 500 мл ДХМ добавляют 25 мл метилтрифторметилсульфоната и кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. После охлаждения добавляют 500 мл 0,5 н. раствора HCl, декантируют органическую фазу, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме. Полученный остаток обрабатывают с помощью 200 мл безводного ТГФ, отфильтровывают, затем фильтрат охлаждают до -5oC. После этого медленно добавляют 160 мл 1M раствора литийалюминийгидрида в ТГФ и оставляют на 16 часов при перемешивании при повышении температуры до комнатной. Реакционную смесь охлаждают до 0oC и последовательно добавляют 5,5 мл воды, 18 мл 15%-ного раствора NaOH и 5,5 мл воды. Отфильтровывают неорганические соли и фильтрат выпаривают в вакууме. После перегонки при пониженном давлении получают целевой продукт. Т. кип. = 104oC при давлении 1,5 Па. Б. - 3-Метокси-1,5-дитозилоксипентан
Раствор 31 г п-толуолсульфонилхлорида и 26 мл триэтиламина в 120 мл ТГФ охлаждают до 0oC, добавляют 10 г соединения, полученного в предыдущей стадии, и оставляют на 24 часа при перемешивании и при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 120 мл воды, выпаривают растворитель в вакууме, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме. Полученное масло обрабатывают с помощью 200 мл эфира и 200 мл 2н. раствора NaOH и оставляют на 16 часов при перемешивании и при комнатной температуре. После декантации, органическую фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 26 г целевого продукта, после кристаллизации из циклогексана. Т. пл. = 58oC. В. - 5-Этокси-1,3-дигидро-3-спиро/4-метоксициклогексан/- индол-2-он,
наименее полярный изомер и наиболее полярный изомер
Эти соединения получают по способу работы, описанному в Получении 2, из 11,85 г 5-этокси-1,3-дигидроиндол-2-она, 34 г трет-бутилата калия и 26 г соединения, полученного в предыдущей стадии. Хроматографируют на диоксаде кремния, элюируя смесью циклогексана с этилацетом /80:20 по объему/. Разделяют два изомера:
- наименее полярный : соединение Получения 16, т.пл.= 173oC
- наиболее полярный : соединение Получения 17, т.пл.= 186oC
Кроме того, используя способ работы, описанный в общей части, получают бензолаульфонилхлориды, описанные в нижеприведенной таблице 3. Из различных описанных выше, 1,3-дигидро-индол-2-онов и соответствующих бензолсульфонилхлоридов получают соединения согласно изобретению, используя соответствующие способы работы, указанные в примерах, которые приводятся ниже. Примеры 1 и 2
5-Этокси-1,3-дигидро-1-{ 2-метокси-4-/пиррол-1-ил/бензолсульфонил} - 3-спироцикло-гексаниндол-2-он и 5-этокси-1,3-дигидро-1- [2-метокси-4-/
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/916.gif)
А. - 5-Этокси-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4- нитробензолсульфонил/-3-спироциклогексан-индол-2-он
Раствор 15 г 5-этокси-1,3-дигидро-3-спиро-циклогексан-индол- 2-она в 150 мл ТГФ охлаждают на ледяной бане до температуры 10-15oC. В течение 2-х часов добавляют 2,4 г 60%-ного гидрида натрия в масле, затем порциями, в течение 30 минут, вводят 18 г 2-метокси-4-нитробензолсульфонил-хлорида. После перемешивания в течение 18 часов при комнатной температуре полученную суспензию выливают в охлажденный раствор хлорида натрия, затем экстрагируют с помощью этилацетата. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, выпаривают досуха, затем остаток кристаллизуют при нагревании из 200 мл изо-эфира. Получают 23 г целевого продукта. Т. пл. = 160oC. Это соединение также получают согласно нижеописанному способу работы. А'/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4-нитробензолсульфонил/- 3-спироциклогексан-индол-2-он
Раствор 15 г 5-этокси-1,3-дигидро-3-спироциклогексаниндол- 2-она в 300 мл ТГФ охлаждают до температуры около -50oC и добавляют 7,2 г трет-бутилата калия. Оставляют при перемешивании, позволяя температуре повышаться до 0oC затем охлаждают до -50oC и добавляют раствор 16,2 г 2-метокси-4- нитробензолсульфонил-хлорида в ТГФ. Оставляют на 1 час. при перемешивании при комнатной температуре, добавляют 100 мл воды и растворитель выпаривают в вакууме. Водную фазу экстрагируют с помощью ДХМ, сушат над сульфатом магния и выпаривают растворитель в вакууме. Получают целевой продукт, после кристаллизации при нагревании из изо-эфира. Согласно этому последнему способу работы, исходя из пригодных 1,3-дигидро-индол-2-онов, получают следующие нитро-производные (см. таблицу 4). Б/ 1-/4-Амино-2-метоксибензолсульфонил/-5-этокси-1,3- дигидро-3-спироциклогексан-индол-2-он
Суспензию, содержащую 20 г соединения, полученного в предыдущей стадии, 20 г железа в виде порошка, 70 мл воды и 70 мл 96o спирта, доводят до температуры кипения с обратным холодильником; в течение 30 минут добавляют раствор 7 мл концентрированной соляной кислоты в 35 мл воды. После кипения с обратным холодильником в течение 4-х часов, добавляют 15 мл натрового щелока, затем экстрагируют с помощью ДХМ. Органическую фазу отфильтровывают через Целит
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/174.gif)
Раствор 0,5 г полученного в стадии А соединения в 10 мл этанола охлаждают до 5oC и добавляют 0,8 мл концентрированной HCl и 0,4 г олова в порошке. Нагревают при 40oC в течение 45 минут и растворитель выпаривают в вакууме. Нейтрализуют путем добавки NaOH, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают через Целит
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/174.gif)
Получают целевой продукт. Также согласно этой последней методике получают следующие анилины (см. таблицу 5). Б''/. Соединение, полученное в стадии Б, выше, также может быть получено из соответствующего нитро-производного путем гидрирования в течение 2-х часов, при 50oC, и при давлении 1 бар, в присутствии 10%-ного палладия-на-угле. В/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-[2-метокси-4-/пиррол-1-ил/- бензолсульфонил] -3-спироциклогексан-индол-2-он и 5-этокси-1,3- дигидро-1-[2-метокси-4-/3-пирролин-1-ил/бензолсульфонил]- 3-спироциклогексаниндол-2-он
Смесь, содержащую 500 мг соединения, полученного в стадии Б, 10 мл ДМФ 0,3 г карбоната натрия и 300 мг цис-1,4-дихлор-бут-2-ена, кипятят с обратным холодильником в течение 4-х часов. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом, затем экстрагируют этилацетатом и промывают водой, растворитель выпаривают, затем остаток, который получают, хроматографируют на диоксиде кремния. Элюируют смесью ДХМ/гептан /95:5 по объему/, затем чистым ДХМ. Получают 70 мг наименее полярного продукта /соединение примера 1/; т.пл. = 174oC; затем получают 60 мг наиболее полярного продукта [соединение примера 2]. Т. пл. = 170oC. Соединения, описанные в таблицах стадий А и Б, могут быть использованы для получения соединений согласно изобретению, аналогичным таковому, полученному в стадии В. Пример 3
5-Этокси-1,3-дигидро-1-[2-метокси-4-/пирролидин-1-ил/- бензолсульфонил] -3-спироциклогексан-индол-2-он
450 мг Соединения, полученного в Примере 2, вносят в 25 мл 95o этанола и 25 мл этилацетата, в присутствии 150 мг 5%-ного палладия-на-угле, и гидрируют при 35oC при давлении 40 бар в течение 4-х часов. Катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают досуха. Целевой продукт кристаллизуют из изо-эфира. Вес = 110 мг, т.пл. = 185oC. Пример 4
5-Этокси-1,3-дигидро-1-/4-/изоиндолин-2-ил/-2- метоксибензолсульфонил/-3-спироциклогексан-индол-2-он
Смесь, содержащую 500 мг полученного в Примере 1, стадия Б, соединения, 10 мл ДМФ, 0,5 мл ТЭА и 310 мг
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/697.gif)
5-Этокси-1,3-дигидро-1-(2-метокси-4-{[3-метил/-тиен-2-ил]- карбоксамидо} -бензолсульфонил)-3-спироциклогексан-индол-2-он
В течение 3-х часов при комнатной температуре перемешивают смесь, содержащую 500 мг полученного в примере 1, стадия Б, соединения, 10 мл ДХМ, 2 мл пиридина и 250 мг хлорангидрида 3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты. Среду промывают 1 н. соляной кислотой, затем водой. Сушат над сульфатом натрия, затем выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя с помощью ДХМ. Целевой продукт перекристаллизуют из изо-эфира. Вес = 0,21 г, т.пл. = 174oC. Пример 6
1-[4-/N-Бензилкарбамоил/-2-метоксибензолсульфонил] -5- этокси-1,3-дигидро-3-спироциклогексан-индол-2-он
А/. Бензиловый эфир 3-метокси-4-[/5-этокси-2,3-дигидро-2- оксо-3-спироциклогексан-индол-1-ил/-сульфонил]-бензойной кислоты. Маленькими порциями 1,4 г гидрида натрия добавляют к раствору 11,8 г 5-этокси-1,3-дигидро-3-спироциклогексаниндол-2-она в 100 мл ТГФ. После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре, добавляют 17 г бензилового эфира 4-хлорсульфонил-3-метоксибензойной кислоты и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 1 часа. Выливают в 400 мл смеси воды со льдом /50:50 по объему/. Образовавшийся осадок отфильтровывают, сушат, затем кристаллизуют из спирта. Вес = 22,65 г. Т. пл. = 135oC. Б/. 3-Метокси-4-[/5-этокси-2,3-дигидро-2-оксо-3- спироциклогексаниндол-1-ил/-сульфонил]-бензойная кислота
К раствору 22,65 г сложного бензилого эфира, полученного в предыдущей стадии, в 600 мл этилацетата добавляют 2,5 г 10%-ного палладия-на-угле в масле, затем гидрируют при атмосферном давлении в течение 2-х часов при 40oC. Отфильтровывают нерастворимую часть, затем среду концентрируют. Целевой продукт кристаллизуют из пентана. Вес = 18,3 г. Т. пл. = 181oC. В/. 3-Метокси-4-[/5-этокси-2,6-дигидро-2-оксо-3- спироциклогексаниндол-1-ил/-сульфонил]-бензоилхлорид
В течение 3-х часов кипятят с обратным холодильником раствор 2,3 г предыдущей кислоты в 20 мл тионилхлорида. Реакционную среду концентрируют досуха, продукт используют в следующей стадии неочищенным, в виде раствора в ДХМ. Г/. 1-[4-/П-Бензилкарбамоил/-2-метоксибензолсульфонил]- 5-этокси-1,3-дигидро-3-спироциклогексан-индол-2-он
В течение 30 минут при комнатной температуре перемешивают смесь, содержащую 500 мг соединения, полученного в предыдущей стадии, и 200 мг бензиламина в 20 мл. ДХМ и 0,5 мл ТЭА. Промывают 1н раствором HCl, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Целевой продукт кристаллизуют из изо-эфира. Вес. = 440 мг, т.пл. = 196oC. Соединение Примера 6 не входит в соединения формулы /I/ согласно изобретению, но промежуточное соединение, получаемое в стадии В, используется для получения соединения Примера 8. Способ работы, описанный в Примере 6, стадия Г, также используется для получения соединении Примеров 44-54, используя соответствующие амины. Пример 7
2-[4-/2-Карбамоилпирролидин-1-ил-карбонил/-2- метоксибензолсульфонил]-5-хлор-1,3-дигидро-3-спироциклогексан-индол- 2-он
А/. Сложный фенильный эфир 4-[/5-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-3- спироциклогексан-индол-1-ил/-сульфонил]-3-метоксибензойной кислоты
Смесь, содержащую 1 г 5- хлор-1,3-дигидро-3- спироциклогексаниндол-2-она, 50 мл ТГФ и 115 мг гидрида натрия, перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре в атмосфере азота. Вносят 1,5 г 2-метокси-4-феноксикарбонилбензолсульфонил- хлорида и выдерживают при перемешивании в течение 20 часов при комнатной температуре. Реакционную среду концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают с помощью 30 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают, сушат и концентрируют в вакууме. Полученный продукт очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью изо-эфира с гексаном /40:60 по объему/. Получают 1,4 г целевого соединения. Т. пл. = 165oC. Б/. 1-[4/2-Карбамоилпирролидин-1-ил-карбонил/-2- метоксибензолсульфонил-5-хлор-1,3-дигидро-3-спироциклогексан- индол-2-он
Смесь, содержащую 300 мг полученного в предыдущей стадии соединения, 500 мг /L/ - пролинамид-хлоргидрата, 1 мл ТЭА и 20 мл пренитена кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения, реакционную среду обрабатывают с помощью этилацетата, промывают 1н. раствором HCl, водой, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с метанолом /98:2 по объему/. Получают 0,09 г целевого продукта. Т. пл. = 142oC. Пример 8
5-Этокси-1,3-дигидро-1-[2-метокси-4-/2/метоксикарбонилпирролидин- 1-ил-карбонил/-бензолсульфонил]-3-спироциклогексан-индол-2-он
К 500 мг 3-метокси-4-[/5-этокси-2,3-дигидро-2-оксо-3- спироциклогексан-индол-1-ил/-сульфонил] -бензоил-хлорида, полученного в Примере 6, стадия В, добавляют 500 мг хлоргидрата метилового эфира /L/ - пролина, 0,5 мл ТЭА и 20 мл ДХМ. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре, промывают 1 н. раствором HCl, сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ /метанол / 98:2 по объему/. Получают 300 мг целевого продукта, охарактеризованного его ЯМР-спектром:
ЯМР - спектр при 200 МГц в ДMCO
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
1-[4-N'-Циклопентилуреидо/-2-метоксибензолсульфонил] -5- этокси-1,3-дигидро-3-спироциклогексан-индол-2-он. А/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4-феноксикарбоксамидо- бензолсульфонил/-3-спироциклогексан-индол-2-он
Охлаждают до температуры ниже 5oC смесь, содержащую 2 г 1-/4-амино-2-метоксибензолсульфонил/-5-этокси-1,3-дигидро-3- спироциклогексаниндол-2-она [полученного в Примере 1, стадия Б] , 3,6 мл фенилхлорформиата и 120 мл эфира. Добавляют 960 мг гидроксида натрия в 16 мл воды и оставляет температуру повышаться в течение 24-х часов при перемешивании. Осадок отфильтровывают, промывают водой, затем эфиром. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя с помощью ДХМ. Получают целевой продукт. Т. пл. = 181oC. Б/. 1-[4-/N'-Циклопентилуреидо/-2-метоксибензолсульфонил] -5- этокси-1,3-дигидро-3-спироцикло-гексан-индол-2-он
2 г полученного в предыдущей стадии соединения растворяют в 40 мл этанола, 100o и 30 мл ДХМ. Добавляют 2 мл циклопентиламина и оставляют на 18 часов при перемешивании при комнатной температуре. Спирт выпаривают в вакууме, затем остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ /этилацетат [95:5 по объему]. Получают 1,8 г целевого продукта, который кристаллизуют из изо-эфира. Т. пл. = 195oC. Пример 10
5-Хлор-1,3-дигидро-1-[4-N', N'-диэтилуреидо/-2- метоксибензолсульфонил/-3-спиро(4-тетрагидротиопиран-1-оксид- индол-2-он. Это соединение получают таким же образом, как в Примере 9 /стадия А и стадия Б/. А. 5-Хлор-1,3-дигидро-1-[4-/N', N'-диэтилуреидо/-2- метоксибензолсульфонил/-3-спиро(тетрагидротиопиран-4)-индол-2-он. Т. пл. = 214oC;
из 5-хлор-1,3-дигидро-1-/4-амино-2-метоксибензолсульфонил/- 3-спиро-/тетрагидротиопиран-4/-индол-2-она. Т.пл. = 229oC. Б/. 5-Хлор-1,3-дигидро-1-[4-/N', N'-диэтилуреидо/-2- метоксибензолсульфонил]-3-спиро(4-тетрагидротиопиран-1-оксид)- индол-2-он. Смесь 0,45 г полученного в стадии А соединения, 0,2 г периодата натрия в 3 мл метанола и 2 мл воды, перемешивают в течение 24-х часов при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и метанол из фильтрата выпаривают при пониженном давлении. Экстрагируют с помощью ДХМ, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают. Остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью ДХМ /метанол / 98:2 по объему/ и выделяют 0,4 г целевого продукта. Т. пл. = 217oC. Пример 11
5-Хлор-1,3-дигидро-1-[4-/N', N'-диэтилуреидо/-2- метоксибензолсульфонил] -3-спиро(4-тетрагидротиопиран-1,1-диоксид- индол-2-он
В течение 4-х часов при комнатной температуре перемешивают смесь 0,45 г соединения примера 10 и 0,5 г метахлорнадбензойной кислоты в 10 мл ДХМ. Затем добавляют 12 мл водного насыщенного раствора бикарбоната натрия, декантируют и промывают водой органическую фазу, которую сушат и выпаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизуют из смеси циклогексана с этилацетатом /7:3 по объему/ с получением 0,35 г целевого продукта. Т.пл. = 211oC. Пример 12
1-[4-/N'-Циклопентилтиоуреидо/-2-метоксибензолсульфонил] -5- этокси-1,3-дигидро-3-спироциклогексан-индол-2-он
Полученное в Примере 9 соединение вносят в 50 мл толуола в присутствии 1,5 г реактива Лавессона. В течение 24-х часов кипятят с обратным холодильником. Толуол удаляют, затем остаток хроматографируют на диоксаде кремния, элюируя с помощью чистого ДХМ, затем с помощью смеси ДХ /этилацетат [доходящей до соотношения 90:10 по объему]. Получают целевой продукт, который кристаллизуют из изо-эфира. Т. пл. = 197oC. Пример 13
1-{ 4-[3-/N-Boc-амино/-азетидин-1-ил-карбоксамидо] -5- метоксибензолсульфонил}-2-этокси-1,3-дигидро-3- спироциклогексан-индол-2-он. А/. 1-Бензгидрид-3-/N-Boc-амино/-азетидин
В течение 2-х часов при комнатной температуре перемешивают смесь, содержащую 5 г 3-амино-1-бензгидрид-азетидина и 5 г /Boc/2O в 130 мл диоксана и 4 мл ТЭА. Диоксан выпаривают, остаток обрабатывают этилацетатом и промывают водой. Сушат над сульфатом натрия, затем выпаривают досуха. Целевой продукт кристаллизуют из изо-эфира. Вес = 6 г. Б/. Хлоргидрат 3-/N-Boc-амино/-азетидина
Готовят смесь, содержащую 6 г полученного в предыдущей стадии соединения, 300 мл 95o этанола, 700 мг гидроксида палладия и 3 мл. концентрированной HCl. Гидрируют в течение 2-х часов при 35-40oC при давлении 2 бара. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха. Целевой продукт кристаллизуют из изо-эфира. Вес = 3,4 г. В/. 1-{ 4-[3-/N-Boc-амино/-азетидин-1-ил-карбоксамидо] -5- метоксибензолсульфонил}-2-этокси-1,3-дигидро-3-спироциклогексан- индол-2-он
В течение 24-х часов при комнатной температуре перемешивают смесь, содержащую 500 мг полученного в Примере 9, стадия А, соединения, 20 мл 100o спирта, 15 мл ДХМ, 250 мл полученного в стадии Б/ соединения и 0,5 мл ТЭА. Растворители выпаривают, затем осуществляют хроматографию на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью ДХМ с этилацетатом 95:5 по объему. Целевой продукт кристаллизуют из изо-эфира. Вес = 200 мг. Т. пл. = 156oC. Пример 14:
1-[4-/N'-Карбоксиметил-N'-метилуреидо/-2- метоксибензолсульфонил] -5-этокси-1,3-дигидро-3-спироциклогексан- индол-2-он
Готовят смесь, содержащую 500 мг полученного в Примере 9, стадия А, соединения, 20 мл этанола, 100o, 15 мл ДХМ, 1,5 г саркозина и 2 мл триэтиламина. После перемешивания в течение 24-х часов при комнатной температуре, растворители выпаривают, затем остаток обрабатывают этилацетатом при нагревании и отфильтровывают нерастворимую часть. Фильтрат выпаривают досуха, затем остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя чистым ДХМ, затем смесью ДХМ / метанол [85:15 по объему]. Получают целевой продукт, который характеризуют его ЯМР - спектром при 200 МГц в ДMCO /2,5 м.д./:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
5-Этокси-1,3-дигидро-1-[2-метокси-4-/1-метил-2,4- диоксоимидазолин-3-ил/-бензол-сульфонил]-3-спиро-циклогексан-индол- 2-он
Путем нагревания при 100oC в течение 24-х часов в вакууме циклизуют продукт, полученный в предыдущем примере. Получают 230 мг целевого продукта. Т.пл. = 200oC. Пример 16
1-[4-/N',N''-Диэтилтиоуреидо/2-метоксибензолсульфонил]-5- этокси-1,3-дигидро-3-спироциклогексаниндол-2-он
А/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4- фенокситиокарбоксамидо-бензолсульфонил-/3-спиро-циклогексан- индол-2-он
Готовят смесь, содержащую 500 мг соединения, полученного в Примере 9, стадия А, 900 мг фенокситиокарбонилхлорида, 30 мл эфира, 8 мл воды, 120 мг гидроксида натрия и 20 мл ДХМ. После перемешивания в течение 24-х часов при комнатной температуре, растворители выпаривают, затем остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя с помощью ДХМ. Целевой продукт кристаллизуют из изо-эфира. Вес = 140 мг, Т. пл. = 157oC. Б/. 1-[4-/N', N'-Диэтилтиоуреидо/-2-метоксибензолсульфонил]- 5-этокси-1,3-дигидро-3-спиро-циклогексан-индол-2-он
В течение 18 часов при комнатной температуре перемешивают смесь, содержащую 140 мг полученного в стадии А соединения, 20 мл этанола, 100o, 5 мл. ДХМ и 1 мл диэтиламина. Растворители выпаривают, затем остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, элюируя с помощью чистого ДХМ, затем смесью ДХМ /этилацетат [вплоть до соотношения 90:10 по объему]. Целевой продукт кристаллизуют из изо-эфира. Вес = 105 мг. Т. пл. = 167oC. Пример 17
5-Этокси-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4-гуанидинобензолсульфонил/- 3-спироциклогексан-индол-2-он
В течение 1 часа кипятят с обратным холодильником смесь, содержащую 500 мг полученного в Примере 1,стадия Б, соединения, 125 мг цианамида, 7 мл этилацетата, 1 мл этанола и 0,2 мл 20%-ного раствора хлороводорода в этаноле. Растворители выпаривают, затем остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, элюируя с помощью ДХМ, затем метанолом. Выделенный продукт отверждают в эфире. Добавляют 2н. раствор NaHCO3, затем экстрагируют образовавшееся основание этилацетатом, выпаривают досуха и целевой продукт отвердевают в изо-эфире. Вес = 0,055 г. Т. пл. = 235oC. Пример 18
5-Этокси-1,3-дигидро-1-{ 2-метокси-4-[N-метил-карбамоилметокси] - бензолсульфонил}-3-спиро-циклогексан-индол-2-он
А/. 2-Метокси-4-/этоксикарбонилметокси/-фенилсульфонат калия
При 0oC 10 г этилового эфира /3-метоксифенокси/-уксусной кислоты смешивают с 30 мл ДХМ и к смеси в течение 20 минут добавляют 7,5 мл триметилсилилсульфонилхлорида в 30 мл ДХМ. Оставляют при перемешивании повышаться температуру до комнатной и спустя 2 часа добавляют 30 г льда и снова перемешивают. После декантации, водную фазу промывают эфиром и добавляют достаточное количество карбоната калия для достижения pH 7. Осадок белого цвета, который образуется, отфильтровывают, затем промывают его ацетоном и эфиром. Таким образом получают 3,1 г целевого продукта, который характеризуется ЯМР - спектром. Б/. 2-Метокси-4-/этоксикарбонилметокси/-фенилсульфонил-хлорид
В течение 3-х часов кипятят с обратным холодильником 3,1 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 30 мл, оксихлорида фосфора. Среду концентрируют в вакууме, затем остаток обрабатывают льдом. Экстрагируют этилацетатом, промывают водой, затем 1н. раствором гидроксида натрия, после чего снова водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Целевой продукт кристаллизуют из изо-эфира. Вес = 2,5 г. Т. пл. = 80oC. В/. Этиловый эфир 3-метокси-4-[/5-этокси-2,3-дигидро-2- оксо-3-спироциклогексан-индол-1-ил/-сульфонил]-феноксиуксусной кислоты
Готовят смесь, содержащую 0,5 г 5-этокси-1,3-дигидро-3- спироциклогексан-индол-2-она, 5 мл ТГФ и 60 мг гидрида натрия. После перемешивания в течение 15 минут при 15oC, добавляют 0,66 г соединения, полученного в предыдущей стадии. Продолжают перемешивание в течение 15 минут, затем смесь концентрируют в вакууме. Экстрагируют эфиром, промывают водой, затем целевой продукт кристаллизуют из изо-эфира. Вес = 0,85 г, т.пл. = 160oC. Г/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-{2-метокси-4-[N-метил- карбамоилметокси]-бензолсульфонил}-3-спироциклогексан-индол- 2-он
В течение 4-х дней при комнатной температуре перемешивают смесь, содержащую 0,5 г полученного в предыдущей стадии соединения, 15 мл 33%-ного раствора метиламина в метаноле и 15 мл этанола. Концентрируют в вакууме, затем хроматографируют остаток на диоксиде кремния. Колонку промывают с помощью ДХМ, затем элюируют этилацетатом с получением целевого продукта. Вес = 0,1 г. Т. пл. = 192 - 195oC. Пример 19
5-Этокси-1,3-дигидро-1-[2-метокси-4-{ N-метил-N-/2- метилаллил/-амино}-бензол-сульфонил]-3-спиро-циклогексан- индол-2-он
А/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-[2-метокси-4-/N-метил/-амино- бензолсульфонил]-3-спироциклогексан-индол-2-он
2 г Полученного в примере 1, стадия Б, соединения, при охлаждении на ледяной бане до 10oC, растворяют в 6 мл 37%-ного формальдегида в виде раствора в воде и 40 мл ацетонитрила. Добавляют 1,7 г цианоборгидрида натрия 85%-ной чистоты, затем 0,5 мл уксусной кислоты, и оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 24-х часов. Ацетонитрил выпаривают, остаток обрабатывают водой и этилацетатом. Декантируют, органическую фазу сушат, затем проводят 2 последовательные хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ /гептан / 85:15 по объему/, затем чистым ДХМ и, наконец, смесью ДХМ /этилацетат / 98:2 по объему/. Получают целевое соединение. Вес = 0,36 г. Т. пл.=157oC. Б/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-[2-метокси-4-{N-метил-N-/2- метилаллил/амино} -бензолсульфонил]-3-спироциклогексан-индол-2-он
В течение 10 часов кипятят с обратным холодильником смесь, содержащую 500 мг полученного в предыдущей стадии соединения, 10 мл. ДМФ, 0,5 мл диэтиламина и 0,5 мл 3-хлор-2-метилпропена. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом, затем экстрагируют этилацетатом, промывают водой и хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя с помощью ДХМ. Целевое соединение кристаллизуют из пентана. Вес = 190 мг. Т. пл. = 118oC. Поступая согласно методикам, описанным в предыдущих Примерах, получают соединения формулы /I/ согласно изобретению, описанные в нижеприведенной таблице 6:
/a/ : это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 2, стадия В, осуществляя реакцию в инертной атмосфере и используя триэтиламин в качестве основания;
/b/ : это соединение получают согласно методикам, описанным в Примере 9, стадия А, затем стадия Б, используя амино-производные или соответствующие азотсодержащие гетероциклы;
/c/ : это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 9, стадия Б, используя амино-производные или соответствующие азотсодержащие гетероциклы;
/d/ : это соединение получают согласно методикам, описанным в Примере 16, стадия А, затем Стадия Б;
/e/ это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 6, стадия Г, используя соответствующие амины;
/f/ : это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 17, используя N,N-диэтилцианамид;
/g/ : это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 1, стадия А, используя 2,4-диметоксибензолсульфонилхлорид и соответствующий индол-2-он;
/h/ : это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 68, из соединения, получаемого в Примере 57 /смесь изомеров/;
/i/ : смесь изомеров. Пример 59
5-Этокси-1-[4-/N', N'-диэтилуреидо/-2-метоксибензолсульфонил]- 1,3-дигидро-3-спиро-/4-оксоциклогексан/-индол-2-он 0,25 H2O
В течение 16 часов при комнатной температуре перемешивают смесь 0,3 г полученного в Примере 68 соединения, 0,3 г хлорхрома пиридиния и 1,5 мл ДХМ. К реакционной смеси добавляют 10 мл воды, ДХМ выпаривают в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом, сушат экстракт над сульфатом магния и концентрируют в вакууме при удалении растворителя. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ /метанол/ /98: 2 по объему/. Получают 0,26 г целевого продукта. Т. пл. = 100oC. Пример 60
5-фтор-1,3-дигидро-1-[2-метокси-4-/
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/916.gif)
Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 2, стадия В, осуществляя реакцию в инертной атмосфере и используя триэтиламин в качестве основания. Пример 61
5-Хлор-3,3-дигидроксиэтил-1,3-дигидро-1-/2,4- диметоксибензолсульфонил/-индол-2-он
Это соединение получают согласно способу, описанному в J. Org. Chem., 1977, 42, 3772. К 0,92 г соединения Примера 56, описанного в вышеприведенной Таблице 6, добавляют 0,037 г пиридинийтолуолсульфата в 12 мл этанола и в течение 3-х часов нагревают около 55oC. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, элюируя с помощью ДХМ. Выделяют целевой продукт, который кристаллизуют при нагревании из смеси циклогексана с этилацетатом в соотношении 50:50 /по объему/. Т. пл. = 166oC. Примеры 62 и 63
5-Этокси-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4-нитробензолсульфонил/- 3-спиро-[4-/метоксиметилокси/-циклогексан]-индол-2-он;
наиболее полярный изомер и наименее полярный изомер
Эти соединения получают согласно способу работы, описанному в Примере 1, стадия А, исходя из 5-этокси-1,3-дигидро-3-спиро-[4- /метоксиметилокси/-циклогексан]-индол-2-она. Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексана с этилацетатом /95:5 по объему/. Разделяют два изомера:
наименее полярный: соединение Примера 62, т. пл. = 127oC;
наиболее полярный: соединение Примера 63, т. пл. = 118oC. Примеры 64 и 65
1-/4-Амино-2-метоксибензолсульфонил/-5-этокси-1,3-дигидро-3- спиро-[4-/метокси-метилокси/-циклогексан]-индол-2-он;
наименее полярный изомер и наиболее полярный изомер. Эти соединения получают согласно способу работы, описанному в Примере 1, стадия Б'', исходя из смеси соединений, получаемых в Примерах 62 и 63 перед хроматографией. Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексана с этилацетатом /95:5 по объему/. Разделяют два изомера:
наименее полярный: соединение Примера 64; т. пл. = 103oC
наиболее полярный: соединение Примера 65; т. пл. = 111oC. Пример 66
5-Этокси-1-[4-/N', N'-диэтилуреидо/-2-метоксибензолсульфонил] - 1,3-дигидрo-3-cпиpo[4-/мeтoкcимeтилoкcи/-циклoгeкcaн]-индол-2-он, наименее полярный изомер. Это соединение получают согласно методике Примера 9, стадия А затем стадия Б, исходя из соединения, полученного в Примере 64, и используя во время второй стадии диэтиламин. Целевой продукт получают после перекристаллизации из смеси циклогексана с этилацетатом. Т. пл. = 160oC. Пример 67
5-Этокси-1-[4-/N', N'-диэтилуреидо/-2-метоксибензолсульфонил] - 1,3-дигидро-3-спиро[4-/метоксиметилокси/-циклогексан]-индол-2-он, наиболее полярный изомер
Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 9, стадия А, затем стадия Б, исходя из соединения, полученного в Примере 65, и используя во время второй стадии диэтиламин. Целевой продукт получают после перекристаллизации из смеси циклогексана с этилацетатом. Т. пл. = 137oC. Пример 68
5-Этокси-1-[4-/N', N'-диэтилуреидо/-2-метоксибензолсульфонил] - 1,3-дигидро-3-спиро-/4-гидроксициклогексан/-индол-2-он, моногидрат, наименее полярный изомер
В течение 30 минут нагревают при 50oC раствор 2,2 г полученного в Примере 66 соединения в 6 мл метанола и 1,2 мл концентрированной HCl. К реакционной смеси добавляют 10 мл воды, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ /метанол [90: 10 по объему]. Получают 1,9 г целевого продукта, после перекристаллизации из смеси циклогексана с этилацетатом. Т. пл. = 138oC. Пример 69
5-Этокси-1-[4-/N', N'-диэтилуреидо/-2-метоксибензолсульфонил] - 1,3-дигидро-3-спиро/4-гидроксициклогексан/индол-2-он, моногидрат, наиболее полярный изомер. Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 68, исходя из соединения, полученного в Примере 67. Целевой продукт получают после перекристаллизации из смеси циклогексана с этилацетатом. Т. пл. = 144oC. Пример 70
5-Этокси-1,3-дигидро-1-/2/метокси-4-нитробензолсульфонил/- 3-спиро-/4-метоксициклогексан/индол-2-он, наиболее полярный изомер
Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 1, стадия А', исходя из 5-этокси-1,3-дигидро-3-спиро/4- метоксициклогексан/индол-2-она, наиболее полярного изомера [соединение Получения 17]. Получают целевой продукт. Т. пл. = 141oC. Пример 71
1-/4-Амино-2-метоксибензолсульфонил/-5-этокси-1,3-дигидро-3- спиро/4-метокси-циклогексан/-индол-2-он, наиболее полярный изомер
Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 1, стадия Б'', исходя из соединения, полученного в Примере 70. Т. пл. = 199oC. Пример 72
5-Этокси-1-[4-(N', N'-диэтилуреидо)-2-метоксибензолсульфонил]- 1,3-дигидро-3-спиро/4-метоксициклогексан/индол-2-он, наименее полярный изомер. А/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4-нитробензолсульфонил/- 3-спиро-/4-метоксициклогексан/индол-2-он, наименее полярный изомер
Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 1, стадия А', исходя из соединения, полученного в Получении 16 /наименее полярный изомер/. Б/. 1-/4-Амино-2-метоксибензолсульфонил/-5-этокси-1,3-дигидро-3- спиро-[4-метокси-циклогексан/-индол-2-он, наименее полярный изомер
Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 1, стадия Б'', исходя из полученного в предыдущей стадии соединения. В/. 5-Этокси-1-[4-(N',N'-диэтилуреидо)-2- метоксибензолсульфонил]-1,3-дигидро-3-спиро/4-метоксициклогексан/- индол-2-он, наименее полярный изомер. Получают это соединение согласно методике, описанной в Примере 9, стадия А, затем стадия Б, исходя из соединения, полученного в предыдущей стадии, и используя диэтиламин. Т.пл. = 118oC. Пример 73
5-Этокси-1-[4-/N', N'-диэтилуреидо/-2-метоксибензолсульфонил]- 1,3-дигидро-3-спиро/4-метоксициклогексан/-индол-2-он, наиболее полярный изомер. Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 9, стадия А, затем стадия Б, исходя из соединения, полученного в Примере 71, и используя во время второй стадии диэтиламин. Целевой продукт получают после перекристаллизации из смеси циклогексана с этилацетатом. Т. пл. = 164oC. Пример 74
5-Этокси-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4-нитробензолсульфонил/-3- спиро-/4-гипрокси-циклогексан/-индол-2-он, наиболее полярный изомер
В течение 1 часа при 50oC нагревают смесь 2,2 г соединения, полученного в Примере 63, 1,2 мл концентрированной HCl в 6 мл метанола. К реакционной смеси добавляют 10 мл воды, отсасывают образовавшийся осадок, промывают его водой и высушивают в вакууме при 50oC. Получают 1,3 г целевого продукта. Т. пл. = 135oC. Пример 75
5-Этокси-1-[4-/N', N'-диэтилуреидо/-2-метоксибензолсульфонил] - 1,3-дигидро-3-спиро/4-этоксициклогексан/-индол-2-он. А/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4-нитробензолсульфонил/- 3-спиро-/4-этокси-циклогексан/индол-2-он
В течение 6 часов при 40oC перемешивают раствор 0,25 г 5-этокси-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4-нитробензолсульфонил/-3- спиро-/4-гидроксициклогексан/-индол-2-она [получен согласно методике, описанной в Примере 74, исходя из смеси изомеров, полученных из Примеров 62 и 63 перед хроматографией], 0,6 мл 2,6-ди-трет-бутилпиридина, 0,37 мл этилтрифторметансульфоната в ДХМ. К реакционной смеси добавляют 5 мл 5н. HCl, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают 3 раза с помощью 0,5н. раствора HCl, затем насыщенным раствором NaCl, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме. Получают 0,5 г целевого продукта в виде масла, которое используют таким, какое есть, в следующей стадии. Б/. 1-/4-Амино-2-метоксибензолсульфонил/-5-этокси-1,3- дигидро-3-спиро-/4-этокси-циклогексан/-индол-2-он
Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 1, стадия Б', путем химического восстановления соединения, полученного на предыдущей стадии. Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с метанолом /99:1 по объему/. Получают целевой продукт. Т. пл. = 110oC. В/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4- феноксикарбоксимидобензолсульфонил/-3-спиро-/4-этоксициклогексан/- индол-2-он. Это соединение получают согласно способу работы, описанному в Примере 9, стадия А, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии. Получают целевой продукт, который используют таким, какой есть, в следующей стадии. Г/. 5-Этокси-1-[4-N', N'-диэтилуреидо/-2-метоксибензолсульфонил]- 1,3-дигидро-3-спиро/4-этоксициклогексан/-индол-2-он
Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 9, стадия Б, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, и диэтиламина. Получают целевой продукт. Т.пл. = 121oC. Пример 76
5-Этокси-1-[4-/N', N'-диэтилуреидо/-2-метоксибензолсульфонил] - 1,3-дигидро-3-спиро-[4-/2-метоксиэтилокси/-циклогексан/-индол-2-он
А/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4-нитро-бензолсульфонил/- 3-спиро-[4-/2-метокси-этилокси/-циклогексан]-индол-2-он. В течение 24-х часов при комнатной температуре перемешивают смесь 0,2 г 5-этокси-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4-нитробензолсульфонил/- 3-спиро-/4-гидроксициклогексан/-индол-2-она, 2 г 1-иод-2-метоксиэтана, 0,9 мл 2,6-ди-трет-бутилпиридина, 2,15 г трифторметансульфоната серебра в 17 мл CCl4 и 8 мл ДХМ. К реакционной смеси добавляют 100 мл 0,1 н. HCl, растворители выпаривают в вакууме, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя циклогексаном. Получают 0,36 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии. Б/. 1-/4-Амино-2-метоксибензолсульфонил/-5-этокси-1,3- дигидро-3-спиро-[4-/2-метоксиэтилокси/-циклогексан]-индол-2-он
Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 1, стадия Б, путем восстановления порученного на предыдущей стадии соединения. Получают целевой продукт. Т.пл. = 118oC. В/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4- феноксикарбоксамидобензолсульфонил/-3-спиро[4-/2-метоксиэтилокси/- циклогексан]-индол-2-он. Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 9, стадия А, исходя из полученного на предыдущей стадии соединения. Получают целевой продукт, который используют таким, какой есть, в следующей стадии. Г/. 5-Этокси-1-[4-/N',N'-диэтилуреидо/-2- метоксибензолсульфонил]-1,3-дигидро-3-спиро[4-/2-метоксиэтилокси/- циклогексан]-индол-2-он. Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 9, стадия Б, исходя из полученного на предыдущей стадии соединения и диэтиламина. Получают целевое соединение. Т. пл. = 98oC. Пример 77
5-Этокси-1-[4-N',N'-диэтилуреидо/-2-метоксибензолсулофонил]- 1,3-дигидро-3-спиро/4-н-пропилоксициклогексан/-индол-2-он
Это соединение получают согласно способам работы, описанным в Примере 76, стадия А, исходя из 5-этокси-1,3-дигидро-1-/2-метокси- 4-нитробензолсульфонил/-3-спиро-/4-гидроксициклогексан/-индол-/2- она и 1-иодпропана в бензоле, затем поступают как в стадиях Б, В и Г. Получают деловой продукт. Т. пл. = 115oC. Пример 78
5-Этокси-1-[4-/N', N'-диэтилуреидо/-2-метоксибензолсульфонил] - 1,3-дигидро-3-спиро/4-изопропилоксициклогексан/-индол-2-он, полугидрат
Это соединение получают согласно способам работы, описанным в Примере 76, стадия А, исходя из 5-этокси-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4- нитробензолсульфонил/-3-спиро-/4-гидроксициклогексан/индол-2-она и 2-иод-пропана, затем поступают как в стадиях Б, В, Г. Получают целевой продукт. Т. пл. = 130oC. Пример 79
5-Этокси-1-[4-/N', N'-диэтилуреидо/-2-метоксибензолсульфонил]- 1,3-дигидро-3-спиро[4-/2-трет-бутилоксиэтилокси/-циклогексан]- индол-2-он
Это соединение получают согласно способам работы, описанным в Примере 76, стадия А, исходя из 5-этокси-1,3-дигидро-1-/2-метокси- 4-нитро-бензолсульфонил/-3-спиро-/4-гидроксициклогексан/-индол-2-она и 1-иод-2-трет-бутилоксетана, затем поступают как в стадиях Б, В и Г. Получают целевой продукт. Т.пл. = 103oC. Пример 80
5-Этокси-1-[4-/N',N'-диэтилуреидо/-2-метоксибензолсульфонил]- 1,3-дигидро-5-спиро[4-/2-гидроксиэтилокси/-циклогексан]-индол-2-он
В течение 2-х часов при комнатной температуре перемешивают смесь 0,35 г полученного в Примере 79 соединения, 4 мл трифтор- уксусной кислоты в 15 мл ДХМ. Добавляют 40 мл насыщенного раствора NaHCO3, после декантации, органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с метанолом /90:10 по объему/. Получают целевое соединение. Т. пл. = 109oC. Пример 81
5-Этокси-1-[4-/N',N'-диэтилуреидо/-2-метоксибензолсульфонил]- 1,3-дигидро-3-спиро-/4-формилоксициклогексан/-индол-2-он, наиболее полярный изомер
В течение 12 часов при 40oC нагревают смесь 0,25 г полученного в Примере 69 соединения, 0,18 г карбоната цезия, 0,45 мл диметилсульфата и 12 мл ДМФ. Добавляют 10 мл воды, реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя с помощью ДХМ. Получают 0,2 г целевого продукта, после перекристаллизации из смеси циклогексана с этилацетатом. Т. пл. = 155oC. Пример 82
5-Этокси-1-[4-/N',N'-диэтилуреидо/-2-метоксибензолсульфонил]- 1,3-дигидро-3-спиро/4-ацетоксициклогексан/-индол-2-он, наиболее полярный изомер. В течение 5 часов при 40oC нагревают смесь 3 г полученного в Примере 69 соединения, 0,75 г 4-диметиламинопиридина, 3 мл уксусного ангидрида и 5 мл ДХМ. К реакционной смеси добавляют воду, экстрагируют с помощью ДХМ, промывают водой, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с циклогексаном. Получают, после перекристаллизации из изо-эфира, целевой продукт. Т. пл. = 140oC. Пример 83
5-Этокси-1,3-дигидро-1-/2,4-диметоксибензолсульфонил/3- спиро-[8,9-дигидрокситрицикло/5.2.1.02.6/декан-4]-индол-2-он. А/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-/2,4-диметоксибензолсульфонил/3- спиро-[8,9-эпокси-трицикло/5.2.1.02.6/декан-4/-индол-2-он. В течение 3-х часов при комнатной температуре перемешивают смесь 0,3 г 5-этокси-1,3-дигидро-1-/2,4-диметоксибензолсульфонил/-3- спиро[трицикло/5.2.1.02.6/дец-8-ен-4] -индол-2-она, 0,2 г метахлорнадбензойной кислоты в 20 мл. ДХМ. Добавляют 15 мл насыщенного раствора NaHCO3, после декантации, экстрагируют с помощью ДХМ, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя с помощью ДХМ. Получают 0,25 г целевого продукта, после перекристаллизации из смеси ацетона с ДХМ. Т. пл. = 263oC. Б/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-/2,4-диметоксибензолсульфонил/3- спиро-[8,9-дигидрокситрицикло/5.2.1.02.6/декан-4-индол-2-он
В течение 8 часов кипятят с обратным холодильником смесь 0,2 г соединения, полученного в предыдущей стадии, 20 мл воды, 2 мл концентрированной серной кислоты и 20 мл ТГФ. Реакционную смесь нейтрализуют путем добавления насыщенного раствора NaHCO3, экстрагируют с помощью ДХМ, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с метанолом /99:1 по объему/. Получают 0.17 г целевого продукта. Т.пл. = 150oC. Фармацевтические исследования
Новые соединения были исследованы в отношении сродства соединений к рецепторам V2 вазопрессина и к рецепторам оцитоцина в соответствии с адаптированной методикой P.Crause и сотр., в Molecular and Cellular Endocrinology, 1982, 28, 529-541, и F.L. Stassen и сотр., J.Pharmacol. Exp. Ther., 1982, 223, 50-54., для определения сродства к рецепторам вазопрессина, и в соответствии с методикой J. Eland и сотр., в Eur. J.Pharmacol, 1987, 147, 197-207, для определения сродства к оцитоцину. Сродство измерялось в тесте in vitro по отношению к рецепторам V2 мембран клеток почки быка и к рецепторам окситоцина мембран клеток молочных желез беременных крыс. Результаты измерения выражены в величинах наномольной концентрации соединений, обеспечивающей 50%-ное ингибирование (CI50nM). Результаты приведены 6 таблице 7. Ниже приводится пример фармацевтической композиции (на примере желатинозной капсулы с дозировкой активного вещества 25 мг):
Компонент - Количество, мг
Соединение формулы (I) - 25,0
Модифицированный крахмал кукурузы - 131,45
Лактоза кристаллическая мелкодисперсная - 306,75
Безводная коллоидная двуокись кремния - 2,4
Стеарат магния - 4,8
Тальк - 9,6
На одну капсулу "белую матовую", размер N О, заполненную до - 480 мго
Формула изобретения
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/23/231257.gif)
в которой R1 - галоген, трифторметил или алкоксигруппа С1 - С7;
R3 и R4 - независимо друг от друга означают
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
R5 - алкоксил С1 - С7;
R6 - гуанидиновый радикал, незамещенный или замещенный одно- или двухкратно алкилом С1 - С7, группа -ОR7; карбамоильный радикал, замещенный группами R'6 и R''6; группа СОR'7, группа NR8R9; группа CO-NH-CR10R'10-СОR12, R'6 и R''6 - независимо друг от друга означают водород; алкил С1-С7, замещенный одним или несколькими галогенами или радикалом R'''6, циклоалкил С3 -С7, пирролидин -1-ил, или R'6и R''6 вместе образуют с атомом азота, с которым они связаны, пирролидиновую группу, замещенную карбамоилом; R'''6 - алкоксил С1 - С7 карбамоил, свободный или замещенный одним или двумя алкилами С1 - С7, группу циано-; фенил, тетрагидрофуранил; R7 - алкил С1-С7,
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
а также их возможные соли. 2. Соединение формулы I по п.1, в котором R1 означает атом хлора, фтора или этоксигруппу в положении 5 1,3-дигидро-индол-2-она. 3. Соединения формулы I по п.1 или 2, в котором R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют углеводородный цикл с 3 - 12 С-атомами. 4. Соединения формулы I по п.3, в котором R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклогептан, адамантан, трицикло[5.2.1.0.2.6]дец-8-ен, трицикло[5.2.1.0.2.6]декан, бицикло-[2.2.1]-гептан, бицикло[3.3.1] нонан; или циклогексан, незамещенный или замещенный одной или двумя алкильными группами с 1 - 7 С-атомами. 5. Соединения формулы I по п.1 или 2, в котором R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклогексан, замещенный группой, выбираемой среди метокси-, этокси-, 2-метоксиэтоксигрупп. 6. Соединения формулы I по любому из пп.1-5, в котором R5 обозначает орто-метоксигруппу и R6 в параположении обозначает группу, выбираемую среди (пиперидин-1-ил)-карбоксамидо-, пирролидин-1-ильной, 3,3-диэтилгуанидино-, N,N'-диэтилтиоуреидогруппы. 7. Соединение формулы I, в которой R1 представляет собой 5-этоксигруппу, R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют спироциклогексан, R5 представляет собой 2-метоксигруппу, R6 представляет собой группу NR8R9, в которой R8 является водородом, а R9 - группой 3-метилтиен-2-ил карбонила. 8. Соединение формулы I, в которой R1 представляет собой 5-этоксигруппу, R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют спироциклогексан, R5 представляет собой 2-метоксигруппу, R6 представляет собой группу NR8R9, в которой R8 является водородом, а R9 - карбамоильную группу, замещенную метилом и метоксилом. 9. Соединение формулы I, в которой R1 представляет собой 5-этоксигруппу, R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют спироциклогексан, R5 представляет собой 2-метоксигруппу, R6 представляет собой группу NR8R9, в которой R8 является водородом, а R9 - карбамоильную группу, замещенную метилом и гидроксилом. 10. Способ получения производных 1-бензолсульфонил - 1,3-дигидро-2-она по п. 1, отличающийся тем, что 1,3 - дигидроиндол-2-он, замещенный в положении 3, общей формулы II
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/23/231258.gif)
в которой R1 и R2 имеют значения, определенные в п.1,
R'3 и R'4 имеют значения;
R3 и R4, определенные в п.1, или являются предшественниками R3 и R4, выбранными из группы: каждый независимо друг от друга означает тетрагидропиранилалкил С2-С7; образованную вместе группу - (СН2)рХ -(СН2)q-, в которой Х - атом серы; образованную вместе группу трицикло (5.2.1.02,6)дец - 8-ена; - образованный вместе углеводородный цикл С3-С12, насыщенный или ненасыщенный, возможно конденсированный, замещенный эпоксигруппой одним или двумя гидроксилами, или одним или двумя С1 - С5-алкокси С1 - С4-алкилоксигруппами,
подвергают взаимодействию с галогенидом бензолсульфонила общей формулы III
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/23/231259.gif)
в которой Hal - галоген, предпочтительно хлор;
R5 - радикал, описанный в п.1;
RvI - радикал R6, описанный в п.1, или является предшественником R6, выбранным из группы: амино-,
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
с выделением соединения I или, если одна из групп R'3, R'4 и RvI является предшественником соответственно радикалов R3, R4 и R6, то полученное соединение подвергают последующей обработке, чтобы получить соединение I, в случае необходимости, соединение I превращают в одну из его солей. 11. Фармацевтическая композиция, обладающая сродством к рецепторам вазопрессина и/или оцитоцина, содержащая активное вещество и фармацевтически приемлемые добавки, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного начала соединения формулы I в эффективном количестве.
РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17
Похожие патенты:
Тиомаринол c и способ его получения // 2089548
Изобретение относится к некоторым новым производным тиомаринола, предоставляет способ их получения и касается способов и композиций для использования их в качестве антибактериальных агентов
Изобретение относится к новым органическим соединениям, конкретно к N-производным 3,3-бис(4-оксиарил)-индолин-2-она, формулы I где R -CH2C10H7 CH2C6H5 н-C9H19 н-C12H25 н-C16H33 R1 H, CH3
Изобретение относится к гетеро- .циклическим соединениям, в частности к получению производных 2-оксиндол- 1-карбоксамида ф-лы X R HHj-C-O где X - Н, F, C1 или Вг, нитрогруппа, алкил , алкоксигруппа С -С$ , алкил () тиогруппа, трифторметил; Y - К, F или С1, алкил , аякокси (С ,j-С 4) группа; R - Н или группа CO-RX, где R тиенил, которые обладают обезболивающими и противовоспалительными свойствами
Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения различных воспалительных заболеваний мягких тканей, суставов, опорно-двигательного аппарата: ревматоидный артрит, полиартрит, радикулиты, плекситы, экземы, псориазы и др
Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной онкологии, и может быть использовано для снижения токсичности и повышения противоопухолевого действия циклофосфана
Изобретение относится к области медицины и касается нового лекарственного средства лечения артериальной гипертонии, представляющего из себя N-ацетил-5-метокситриптамин (мелатонин), а также способа лечения артериальной гипертонии с помощью указанного средства или в комбинации с другими гипотензивными средствами
Изобретение относится к производному индолу общей формулы (I) или его физиологически приемлемой соли, или метаболически лабильному сложному эфиру, где R представляет хлор в положениях 4 и 6 индольного кольца, R2 представляет фенил, возможно замещенный одной или двумя группами, выбранными из фтора, трифторметила, низших алкила и алкокси, гидрокси и нитрогрупп, Х представляет NH
Изобретение относится к медицине, в частности к ревматологии, и касается лечения артритов
Изобретение относится к медицине, точнее препаратам и способам лечения и исследования, связанным с рецепторами кальция и др