Способ получения производных 2-оксиндол-1-карбоксамида

 

Изобретение относится к гетеро- .циклическим соединениям, в частности к получению производных 2-оксиндол- 1-карбоксамида ф-лы X R HHj-C-O где X - Н, F, C1 или Вг, нитрогруппа, алкил , алкоксигруппа С -С$ , алкил () тиогруппа, трифторметил; Y - К, F или С1, алкил , аякокси (С ,j-С 4) группа; R - Н или группа CO-RX, где R тиенил, которые обладают обезболивающими и противовоспалительными свойствами. Цель изобретения - упрощение процесса и расширение ассортимента целевых продуктов. Получение ведут реакцией соответствующего 2-оксиндола с хлорсульфонилизоцианатом при молярном соотношении 0,81-0,99:1, в среде инертного органического растворителя,- при температуре от 0 до температуры кипения растворителя , с последующим гидролизом промежуточного 1Я-хлорсульфонил-2-оксиндол 1ткарбоксамидного соединения водой или водным раствором минеральной или органической кислоты при (-5)-100 С, при этом кислоту используют в 1-6 молярной концентрации. 3 табл. (Л с 03 о ОЭ

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ÄÄBUÄÄ 163061 (51)5 C 07 D 209/34

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАТЕНТ У

NH — С-О

2, о

w,— c=î

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 3869756/04 (22) 18,03,85 (31) 590667 (32) 19,03 84 (33) Us. (46) 23.02,91. Бюл. 1) - 7 (71) Пфайзер ИНК (VS), (72) Томас Чарльз Крофорд (US) (53) 547.298.).07(088.8) (56) El-Enany М.М., Ghoneim К.М., Khalifa М. Attempted Preparation of

Certain Benzodiazepines. — Bull Fac.

Pharm. Cairo.Un, 1975, 14, р.2937.

Патент СШЛ Ф 4556672, кл.514-414, 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2-ОКСИНДОЛ-1-КАРБОКСАМИДА (57) Изобретение относится к гетероциклйческим соединениям, в частности к получению производных 2-оксиндол1-карбоксамида ф-лы с

Изобретение относится к органической химии, а именно к усовершенствованному способу получения производных 2-оксиндола — 1-карбоксамида формулы

2 где Х вЂ” Н, F Cl или Br нитрогруппа, алкил С -С4, алкоксигруппа С1 -С4, алкил (С,)-С4) тиогруппа, трифторметил;

У вЂ” H, F или С1, алкил С -С4, алкокси (С,)-С4) группа; R — Н или группа

Со-R, где R — тиенил, которые обладают обезболивающими и противовоспалительными свойствами. Цель цзобретения — упрощение процесса и расширение ассортимента целевых продуктов.

Получение ведут реакцией соответствующего 2-оксиндола с хлорсульфонилизоцианатом при молярном соотношении

0,81-0,99:1, в среде инертного органи- . ческого растворителя; при температуре от 0 до температуры кипения растворителя, с последующим гидролизом промежуточного N-хлорсульфонил-2-оксиндол-.1-карбоксамидного: соединения водой или водным раствором минеральной или органической кислоты при (-5)-100 С, при этом кислоту испольо зуют в 1-6 молярной концентрации.

3 табл. где Х вЂ” водород, фтор, хлор или бром, нитрогруппа, С,)-С4 -алкил, С < -С4 -алкоксигр ппа, С< -С4алкилтиогруппа,, трифторметил, Y — водород, фтор или хлор, С)-С4-алкил, С)-С4-алкоксигруппа;

К вЂ” водород или группа -СО-R<, где R< — тиенил, которые обладают обезболивающими и. противовоспалителып!tel свойствами и могут быть использованы в медицине.

Целью изобретения является упрощение процесса и расширение ассорти5 мента целевых продуктов.

Пример 1 . 2-Оксиндол-1-карб- . оксамид.

Хлорсульфонилизоцианат (1,20 r, 8,4 ммоль) вводят в смесь 2-оксиндола (0,94 г, 7,1 ммоль) в простом эфире (30 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Простой эфир отгоняют в вакууме. Остаточный продукт 15 подвергают обработке водой (10 мл) и

l н, НС1 (10 мл). Вводят этилацетат (1?5 мл), и смесь перемешивают в течение 1 ч. Этилацетатную фазу отделяют, промывают 1 í. НС1 (lx50 мл), солевым раствором (2х100 мл) и высушивают (над MgS04).

После концентрирования получают

0,97 r (777) сырого продукта. После перекристаллизации из этанола получа- 25 ют 0„18 r продукта, т.пл, 178-180 С.

Пример ?, 2-Оксиндол-l-карбоксамид.

Смесь 2-оксиндола (5,86 г, 44,0 ммоль) в толуоле (160 мл) подвер- 0 гают азеотропному кипячению в течение 1 ч с целью высушивания толуола, Затем в смесь вводят хлорсульфонилизоцианат (7,47 г, 52,8 ммоль). Сразу же выделяется хлористый водород.

Смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение

15 MHF . а затем охлаждают до комнатной температуры, В охлажденную смесь вводят воду (50 мл) — часть HCl вы- 40 делена, и смесь перемешивают в течение 1,5 ч. Образующийся твердый продукт извлекают путем фильтрации и высушивают (4,10 r), Фильтрат экстрагируют этилацетатом (100 мл), полученный экстракт промывают солевым раствором (2х100 мл) и высушивают (над NgSOq)

После выпаривания экстракта при пониженном давлении получают 4,16. г твердого вещества. Соединенные твердые продукты перекристаллизовывают путем растворения в ацетонитриле (200 мл) с последующим концентрированием раствора при пониженном

55 давлении до ос ч а то ч но го 75 мл.

О гделяют небольшое количество аморфного материала, которое отфильтровывают, фильтраты обсспвечивают и концентрируют при пониженном давлении до остаточного объема примерно 50 мл, а затем осуществляют затравку. Темно-красные кристаллы отделяют, фильтруют и высушивают. (3,0 r, 38X). Полученный продукт идентичен продукту, полученному в примере 1 °

Пример 3. 2-Оксиндол-1-карб- . окаамид.

В суспензию 2-оксиндола (13,3 r, 0,10 ммоль) в толуоле (150 мл) вводят хлорсульфонилизоцианат (15,6 г, 0,ll моль) и реакционную смесь нагревают в паровой бане в течение 10мин„

Образуется прозрачный раствор в течение примерно 3 мин, после чего сразу х<е образуется осадок. Затем охлаждают в ледяной бане в течение 30 мин, твердый продукт отфильтровывают и высушивают воздухом.

Полученный таким образом промежуточный хлорсульфонамид вводят в смесь уксусной кислоты и воды в соотношении 2:1 (240 мл). Полученную суспензию нагревают в паровой бане в течение 10 мин, Затем ее охлаждают в ледяной бане и образующееся беловатое твердое вещество отфильтровывают и высушивают воздухом.

После концентрирования маточного раствора до вязкой массы и фильтрации этой массы получают 1;2 r продукта.

Соединенные твердые продукты перекриеталлизовывают из 250 мл этанола.

Выход продукта 11,48 г (65X). Он идентичен продукту, полученному в примере 1, Пример 4, 6-<. .тор-5-метил-2оксиндол-l-карбоксамид.

Осуществляя процесс аналогично примеру 2, получают желаемое соединение, используя в качестве исходных материалов 6-фтор-5-метил-2-оксиндол (1,0 r, 6,0 моль), хлорсульфонилизоцианат (1,03 r, /,3 моль),, толуол (30 мл). Для осуществления этапа гидролиза используют воду.

Выход продукта 0,58 г (467), т.пл.

200 203оС.

Вычислено, %: С 57,69; Н 4,36, N 13,46. !

С 10Н9ИР Н

Найдено, X: С 57,02; H 4,41

Y 12,85.

Образец промежуточного хлорсульфонамида удаляется до процесса гидро лиза> подвергается масс-спектральному

1630611 6

П р и м.е р 26. Замещенные 2-оксиндол-1-хлорсульфонамиды.

Осуществляются аналогично примеру

16, с использованием в .качестве хими» ческого реагента соответствующего

55 анализу для точного определения массы: с1он м 048с1 307,9848, Пример ы 5-13. Замещенные

2-оксиндол-l-карбоксамиды.

Соединения приготавливают согласно примеру 3 с использованием соответствующих замещенных 2-оксиндолов.

Полученные соединения даны в табл.1.

Пример 14. 5,6-Метилендиокси-2-оксиндол-1-карбоксамид.

5,6-Метилендиокси-2-оксиндол-1— карбоксамид получают в результате реакции 5,6-метилендиокси-2-оксиндола с хлорсульфонилизоцианатом с последующим гидролизом, с использованием методики, описанной в примере 3, После перекристаллизации из уксусной кислоты получают продукт с т.пл.

237-238 С (с разложением),.

П р.и м е р 15. Путем химической реакции соответствующего 2-оксиндола с хлорсульфонилизоцианатом с последующим гидролизом, с использованием методики примера 3 получают трициклические соединения.

Пример 16. 6-Метилтио-2оксиндол-!-карбоксамид.

Хлорсульфонилизоцианат (5,66 г, 0,04 моль) вводят в суспензию б-метилтио-2-оксиндола (6,0 г, 0,033 моль) в ацетонитриле (60 мл) при 5-10 С.

Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. В эту смесь затем добавляют воду (100 мл) с тщательным перемешиванием в течение 10 мин. Водный раствор экстрагируют этилацетатом (600 мл), промывают последовательно водой и солевым раствором, высушивают над MgSOg и выпаривают . при пониженном давлении. В результате получают серое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из ацетонитрила.

Выход продукта 3,0 r. Из маточного раствора получают дополнительную порцию продукта в количестве 0,71 r.

Общий выход продукта 3,71 г (50,6 ), т,пл. 176-179 С.

Пример 17. 5,6-Диметокси-2оксиндол-1-карбоксамид, Осуществляя процесс аналогично примеру 3, получают требуемое соединение при использовании в качестве исходных продуктов 5,6"диметокси-2оксиндол (8,0 г, 0,042 моль), хлорсульфонилизоцианат (7,08 r, 0,05 моль) 5

l5

50 и ацетонитрил (75 мл) ° Сырой продукт, полученный после выпаривания этилацетатного экстракта, перекристаллизовывают из смеси «цетонитрила и уксусной кислоты в соотношении 1:1.

Выход продукта 6,02 г (60 ), т.пл, 206,5-209 С. Аналогичным образом из

5,6-метилендиокси-2-оксиндола получают 5,6-метилендиокси-2-оксиндола-1карбоксамид.

Пример 18. 6-Трифторметил2-оксиндол-1-карбоксамид.

В суспензию 6-трифторметил-2оксиндола (0,8 г, 0,04 моль) в ацетонитриле (80 мл) вводят хлорсульфонил- изоцианат (6,85 r, 0,047 моль). Смесь перемешивают в течение 45 мин, затем вводят воду (100 мл). Полную смесь перемешивают в течение 1 ч. Образующийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетонитрила, в результате чего получают 0,92 г желаемого продукта. После экстракции фильтрата из водной реакционной смеси этилацетатом (300 мл) с последующей сушкой экстракта над NgSOq и выпариванием при пониженном давлении получают дополнительную порцию продукта. После перекристаллизации из ацетонитрила получают дополнительный продукт в количестве 2,2 г.

Дополнительно продукт (1,85 г) извлекают путем смешивания маточных растворов от перекристаллизации из ацетонитрила и выпаривания их при пониженном давлении. Общий выход продукта 4,9? r (51 )„ т.пл, 207-210 С, Пример ы 19-24. Повторяя методику, описанную в примере 18, но используя соответствующий замещенный

2-оксиндол, получают соединения, приведенные в табл.2 (где К вЂ” Н).

Пример 25. 3-(2-Фуроил) -6фтор-2-оксиндол-1 -карбоксамид.

Используя методику примера )8, используя в качестве исходных материалов 3-(2-фуроил)-6-фтор-2-оксиндол (0,30 r, 1,2 моль)., хлорсульфонилизоцианат (0,20 г, 1,4 моль), ацетонитрил (15 мл) и воду (10 мл), получают желаемое соединение с выходом 0,060 г (17 ), т,пл. 321-235ОС.

1630611 эамещенного 2-оксиндола. До этапа гидролиза промежуточное хлорсульфонильное производное извлекают путем фильтрации если присутствует твердое ве»

Ф

5 щество, или путем выпаривания из небольшого объема реакционной смеси, если никакого осадка не образуется.

Образец полученного таким образом промежуточного продукта подвергают коли- 10 чественному анализу на определение массы (табл.3) :

t5 у М !

С1О S — ЪН вЂ” С=О

Пример 27, б-фенил-2-оксин-.

20 дол-1-карбоксамид, В 4,5 r (21,5 моль) 6-фенил-2-оксиндола н смеси 100 мл толуола и

25 мл тетрагидрофурана вводят при 25

О одновременном перемешивании при 5 С.

?,2 мл (25,8 моль) хлорсульфонилизоцианата, Перемешинание продолжают в течение 1 ч при 0-5 С, затем ввоо

1 00 MJI BOpbl, Твердый IlpogyKT HS нлекают путем фильтрации и вводят в смесь 40 мл ледяной уксусной.кислоты и 80 мл воды. Полученную смесь нагревают при 10000 н течение 1 ч, охлаждают и фильтруют. Осадок от фильтрования высушивают, В резуль35 тате получают 3, 1 г желаемого соединения, т.пл.. 188-18900, Пример 28. 5-Бензоил-2-оксиндол-1-карбоксамид.

Смесь 10,1 г (42 моль) 5-бензоил2-оксиндола, 4,4 мл (51 моль) хлорсульфонилиэоцианата и 300 мл тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, и за- 45 тем растворитель удаляют путем испарения н вакууме. Остаточный продукт выпаривания вводят н 150 мл ледяной уксусной кислоты и 300 мл воды, и полученную в результате смесь нагре50 вают с обратным холодильником в течение 2 ч, Реакционную смесь охлаждают, всплывшую ° на поверхность жидкость удаляют путем декантации. Оставшийся смоляной осадок перемешивают с. ацетонитрилом, н результате чего

55 получают твердое вещество, которое извлекают путем фильтрации и затем перекристаллизонынают из смеси и-пропанола с ацетонитрилом в соотношении

1:1, В результате получают 4,1 r же.— лаемого соединения, т.пл. 210-211 С, Пример 29, B результате реакции 5-ацетил-2-оксиндола и 5-(2теноил)-2-оксиндола с хлорсульфонилизоцианатом с последующим гидролизом водным раствором уксусной кислоты, в основном по методике примера

28, получают следующие соединения:

2-ацетил-2-оксиндол-1-карбоксамид, выход 347, т.пл. 225 С (с разложением), из CH@CN и 5-(2-теноил)-2-оксиндол-l-карбоксамид, выход 517., т.пл. 200 С (с разложением), из

СН фН/CHgCN соответственно.

Пример 30. 3-(2-Теноил)-5хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид, К перемешанной суспензии 1,5 r (5,4 моль) 3-(2-теноил)-5-хлор-2-оксиндола в 15 мл сухого ацетонитрила добавляют 0,52 мл (5,9 моль) хлорсульфонилизоцианата. Реакционную смесь перемешивают при температуре в течение 2 ч, Небольшое количество образца отбирают, фильтруют и выпаривают в вакууме. В результате чего получают небольшое количество N-хлорсульфонил-3-(2-теноил)-5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамида, т,пл. 166169оС

К остальной части. реакционной смеси медленно добавляют 30 мл воды с одновременным перемешиванием, Перемешивание продолжают в течение 1 ч, Затем реакционную смесь вливают в

50 мл 1 н раствора соляной кислоты, содержащей кусочки льда, и полученную смесь перемешивают в течение 20 мин, Полученный твердый желтый продукт

i извлекают путем фильтрации, промывают водой и простым диизопропиловым эфиром и перекристаллизовывают из ледяной уксусной кислоты. В результате получают 200 мл первой порции желаемого продукта с т,пл. 213-215 С. о

Из маточных растворов, из которых извлечена первая порция продукта, осаждается дополнительно желтый твердый продукт, . Этот твердый продукт извлекают путем фильтрации, и в результате получают 470 мг второй пор- . ции желаемого соединения. Вторую порцию. перекристаллизовывают из ледяной уксусной кислоты и смешивают с первой порцией и перекристаллизовывают из ледяной уксусной кислоты, В результа10 где Х - водород, фтор, хлор или бром, нитрогруппа, С -С4-алкил, C(-C4-алкоксигруппа, (С -С q)алкилтиогруппа, трифтоометил; у — водород, фтор или хлор

C „-C4-алкил, С1-С41 -алкоксигруппа,.

R — водород или группа -СО-Ку, где R g — тиенил, с использованием 2-оксиндола, о т— л и ч а ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса и расширения ассортимента целевых продуктов, 2".оксиндол формулы R

Н где Х, 7 и R - имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с хлорсуль фонилизоцианатом при их молярном соотношении, равном 0,81-0,99:1, в среде инертного органического растворителя, выбранного из группы диэтиловый эфир, ароматический углеводород или ацетонитрил, при температуре от о

0 до температуры кипения растворителя с последующим гидролизом, полученного промежуточного N-хлорсульфонил-2-оксиндол-1-карбоксамидного соединения формулы

Формула изобретения

40 мн;с-о

9 ) 630611 те получают 280 мг желаемого соединения с т.пл. 232-234ОС.

Обезболивающее действие соедине-, ний формулы (I) таково, что они мо гут использоваться для ввода в оргайизм млекопитающих животных, в том числе человека, с целью устранения боли, например послеоперационных болей или болей, вызванных травма- 1О ми. Противовоспалительное действие данных соединений таково, что они могут вводиться в организм животных, включая человека, с хроническими заболеваниями с целью подавления воспа- 15 лительных заболеваний, таких как артриты, особенно ревматоидный артрит, При использовании соединения формулы (I) для любой из указанных целей оно может вводиться в организм млекопитающих животных индивидуально или в сочетании с фармацев-тически пригодными носителями или разбавителями в виде фармацевтической композиции через рот или парентерально (включая внутривенный, внутримышечный, внутрибрюшинный, подкожный и локальный ввод).

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить целевые про- >0 дукты в одну стадию и обеспечивает при этом хорошие:выход и чистоту продуктов, а также позволяет расширить ассортимент получаемых соединений, Способ получения производных 2-оксиндол-1-карбоксамида общей формулы водой или водным раствором минеральной или органической кислоты при температуре (-5)-100 С, при этом

-кислоту используют в 1-6 молярной концентрации. . 1630611 4t °

N СЧ. е е

4 Ъ М ! .. I оо м м е е м м ! е I4C ФЪ 0С CC4 N мм м юфй Ф

* 0 ° а е е ! мм м мсчм

СЧ СЧ

М 4 Ъ а 0 ! IIC III

СЧСЧ л

4CI O °

ББ= Й

NN 00

Фл

N Ц

А g

4Ч аа

ОЯО

М ICC IO

0 Ф Ф

Л М CCI а е л

Зоо ом

Ф 4Ч 44Ъ

0 омо

СО 44Ъ

IN е

ФС 44Ъ ооФь

44Ъ СЧ СЧ л л

СС!

С3 0

44Ъ

CO р м

О сч

СЧ 444 Л л юм

СЧ е а е

ЛÎC OI

4СЪ М О

-о

ФО

CD ICC «

М Оьф е О«СЧ

ICl 00

N Ф е е

I 4|Ъ М

g .С

Ф Ф ! ФЪМ м о а

М 44Ъ СЪМ

° е е е е

М аС М

О 444 МЕ Л лрм .ЧЪ е е е е Ф

ММ44Ъ а

С 44ЪмОл N

44Ъ 444 3 3 ЧФ.

Р М С!С N СЧ

М ЭтС С а е 0 0е Ф м «м м

СЧ I III CC О

М О IO 444

0 а Ф а а

ФЪ ФЪ О 3

III

4! ф лф

Сч ф ю g lcc

В+N ICICI

СЧ IV N

4Ч N N 40 СЧ

ФЪ ФЪ 444 4 е е Ф Ф

40 4ЧМф

Ж лмо м О м чс

4В Л

ЧС ° ! 44

444 СС

° 44. Р.

ССЪ В ЕР

Ф а а е

« Оба СЧ о

444 О ФЪ ССЪ М

ОО аС

Ol СЪ

СО е Л ЪСС о °

М 4"ЪФ в о а а! О Ю о 0Ф

1630611

Таблица 7

I 1

Нрн- - 2-Оксиндол мер

-Оксиндол"1-карбоксамнд

Количество

Растворнтель>

MJI

Т.пл. промекуточного соединения, С

JglPo нз гидло-. нзувщнй гентода),мл ли" Выход, ство> X

Т.пл. С

Колихлорсуль4>онилизо цнаната, г чест-, во, r

25 20 15 141 5 143 !5

40 158"161 40

30 232-235 5

55 20

l3 !5

Н 2,25 2,26

Н 1,06 0,99

Н 3 75 2 97

Н 191 f 13

6-Cl 1,59 1,42

6-Р 3,0 . 2,98

»

В качестве растворителя нспользувт толуол, "" Спектр ЯИР показывает, что образуется такие 4-хлор-5-фтор-2-окснндол-1-карбоксимид (исходный материал представляет собой смесь нзомеров)

«»" В результате выпаривания растворителя получают дополнительно 0,59 г продукта, выход 842.

Таблица 3

Промежуточное соединение оличест-, Количест2-Оксиндол о хлорульфонилизоцианата, г во раст-. ворителя, мл

Формула Точная масса

Х Y Количество,г

CqH6N g F SC1

C<0H4N G4F3SC1

СФНЬХ 204РБС12

CqH6N 306 SC1 ..

C@H6N@G4SBrC1

С,1Н!, NeGSC1

С I0H9N,2О4S С1

C„yN OqS С1

СЩНР904РС1

6-F

6-СРЗ

5-F

5-Яо 2

6-Br

5-ОСИ

6-ясн

4-.SCH

6-F

Н

Н

6-С1

Н

Н

6-ОСН

Н

Н

5-СН..ф

В качестве растворителя используют толуол..

Составитель В.Мякушева

Техред M.Äèäûê Корректор М.Демчик

Редактор Н,Гунько

Заказ 445 Тираж 230 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям.и открытиям при ГКНТ СССР

113035., Москва, Ж-35, Раушская наб., д . 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент",. г.ужгород, ул. Гагарина, 1О1

Р

19

21

22

23

4-СНЭ

6-.F

6-Br

5-Ноа

5-F

5-F,1,5 ,0 5, 1,59

1,75

0,40

li0

0 20

0,20

0,16

1,70

0,35

1,42

0,35

0,31

0,85

0,18

0,18

0,14

1 0 «

55 »

12

3 «

3+

l,62 56

1,21 94,5

2,50 58

0,52 38.5

l,02 52"+

2,60 72

I81-I84 !

91,5-194

205-208

201-205

229-231 !

98-201

291 9721

341 3693

326,9340

318,9675

351,8863

344,0034

319,9636

319,9696

307,9848