Изопропиламид 2-(4-хлоранилино)цинхониновой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность
Изопропиламид 2-(4-хлоранилино)цинхониновой кислоты формулы I может быть использован в медицине в качестве противовоспалительного и анальгетического средства. 1 табл.
обладающего противовоспалительной и анальгетической активностью, что позволяет предположить возможность его использования в медицине в качестве лекарственного средства для лечения воспалительных процессов. Ближайшим аналогом по структуре заявляемого соединения является 2- (2,4-диметиланилино)цинхониновая кислота, которая проявляет противовоспалительную активность [1] (Янборисова О.А., Коньшина Т.М., Работников Ю.М., Закс А.С., Коньшин М.Е., Синтез и противовоспалительная активность 2-ариламиноцинхониновых кислот и амидов 1,2-дигидро-2-оксоцинхониновой кислоты, Хим.-фарм. журн., 1995, т.29, N 6, с. 32-33). 
В медицинской практике широко используется противовоспалительный препарат ортофен [2] (Машковский М.Д., Лекарственные средства, М., Медицина, 1985, т. 1, с. 198), который взят нами в качестве эталона сравнения противовоспалительной и анальгетической активности. Целью изобретения является поиск в ряду амидов 2-замещенных цинхониновой кислоты соединения, проявляющего высокую противовоспалительную и анальгетическую активность, обладающего при этом низкой токсичностью. Поставленная цель достигается синтезом изопропиламида 2-(4-хлоранилино)цинхониновой кислоты взаимодействием изопропиламида 2-хлорцинхониновой кислоты [3] (Михалев А.И., Зуева М.В., Закс А.С. Синтез и противовоспалительная активность замещенных амидов 2-хлорцинхониновой кислоты, Деп. в ВИНИТИ, 1996, N 2433-В96) с 4-хлоранилином по следующей схеме: 
Пример получения заявляемого соединения. Раствор 2,48 г (0,01 моль) изопропиламида 2-хлорцинхониновой кислоты и 1,28 г (0,01 моль) 4-хлоранилина в 10 мл ДМФА кипятят 4 ч, охлаждают, выливают в 50 мл воды, нейтрализуют 10 % раствором карбоната натрия. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из диоксана. Выход 3,0 г (88%). Т. пл., 250 - 252oC. C19H18CIN3O. Найдено, % : C 67,20; H 5,42; N 12,31. Вычислено, % : С 67,15; Н 5,34; N 12,37. ИК-спектр (UR- 20) вазелиновое масло, 
см-1: 1640 (СО), 3400 (NH). ПМР-спектр (фурье-спектрометр ЯМР фирмы Тесла BS-587A, ДМСО-d6, ГМДС, 
, м. д. ): 9,63 с (1H, NH), 8,58 д (1H, NH-амид), 7,0-8,06 м (9H, ArH) 4,1 м (1H, CH), 1,15 д (6H, 2CH3). Полученное соединение представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в ДМФА, ДМСО и не растворимое в воде. При хранении на воздухе соединение устойчиво. Заявляемое соединение было изучено на наличие противовоспалительного и анальгетического действия. Острая токсичность полученного соединения и ортофена изучена на белых мышах по методу [4] (Прозоровский В.Б., Практическое пособие по ускоренному определению среднеэффективных доз и концентраций биологически активных веществ, С.-Петербург, НПП-Наука, 1992, с. 42) при внутрибрюшинном введении и установлено, что ЛД50 для заявляемого соединения равна 631 мг/кг, а ортофена - 132 мг/кг. Противовоспалительная активность (ПВА) изучена на белых беспородных крысах массой 160-190 г. Исследуемое вещество вводили внутрибрюшинно в виде водной суспензии с твином-80 за 1 ч до введения каррагенина. Прирост объема воспаленной стопы оценивали онкометрически через 3 и 5 ч после введения 0,1 мл 1% раствора каррагенина и вычисляли процент торможения отека по отношению к контролю [5] (Тринус Ф.П., Клебанов Б.М., Кондратюк В.И. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ. М., Минздрав СССР, 1983, с. 16). Установлено, что изопропиламид 2-(4-хлоранилино)цинхониновой кислоты при внутрибрюшинном введении обладает противовоспалительным действием в дозах 25, 10, 5, 1 мг/кг (табл.), которое проявляется торможением развития каррагенинового отека во все сроки наблюдения. Разница между ПВА заявляемого соединения в дозе 10 мг/кг и активностью ортофена в этой же дозе статистически незначима. ЕД50 соединения, вычисленная графически, равна 8 мг/кг и соответствует ЕД50 ортофена рассчитанной для этого же пути введения [6] (Сюбаев Р.Ф., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов, Хим. -фарм. журн., 1986, т. 20, N1, с. 33-39). Исследуемое соединение проявляет ПВА в дозе 25 мг/кг и при пероральном пути введения и вызывает торможение отека через 3 ч на 38,2% и 5 ч на 42,6%. Положительным отличием заявляемого соединения от применяемого в медицине противовоспалительного средства - ортофена, является большая величина терапевтического индекса по ПВА, которые соответственно равны 79,0 и 16,5, т. е. терапевтический индекс заявляемого соединения в 4,8 раза больше, чем у ортофена. Для характеристики анальгетической активности использован тест "уксусных корчей" у мышей, вызываемых внутрибрюшинным введением 0,25 мл 0,75% раствора уксусной кислоты с подсчетом количества "корчей" в течение 10 минут [7] (C. A. Winter, E.A.Risley, G.W.Nuss // Proc. Soc. Exp. Biol. (New York), -1962. -Vol.111. -P.544-547). Апробируемое соединение и вещество эталон - ортофен вводили перорально в виде взвеси с твином-80 за 1 ч до введения раздражающего агента. Результаты опытов обрабатывали статистически с вычислением критерия достоверности [8] (Беленький М.Л., Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, 2-е изд., Ленинград, Медгиз, 1963, с. 81- 106). По анальгетическому действию исследованное соединение в дозе 25 мг/кг (табл.) несколько уступает активности ортофена в этой же дозе. Источники информации 1. Янборисова О.А., Коньшина Т.М., Работников Ю.М., Закс А.С., Коньшин М.Е., Синтез и противовоспалительная активность 2-ариламиноцинхониновых кислот и амидов 1,2-дигидро-2-оксоцинхониновой кислоты, Хим.-фарм. журн., 1995, т.29, N 6, с. 32-33. 2. Машковский М.Д., Лекарственные средства. Медицина, Москва, 1985, т.1, с. 198. 3. Михалев А.И., Зуева М.В., Закс А.С., Синтез и противовоспалительная активность замещенных амидов 2- хлорцинхониновой кислоты, Деп. в ВИНИТИ, 1996, N 2433-B96. 4. Прозоровский В. Б., Практическое пособие по ускоренному определению среднеэффективных доз и концентраций биологически активных веществ, НПП-Наука, С.- Петербург, 1992, с. 42. 5. Тринус Ф.П., Клебанов Б.М., Кондратюк В.И., Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ. М., Минздрав СССР, 1983, с. 16. 6. Сюбаев Р.Ф., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И., Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов, Хим.-фарм.журн., 1986, т.20, N 1, с. 33-39. 7. C. A. Winter, E.A.Risley, G.W.Nuss // Proc.Soc.Exp.Biol. (New York), -1962. -Vol.111.-P.544-547. 8. Беленький М. Л. , Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, 2-е изд., Ленинград, Медгиз, 1963, с. 81-106.0Формула изобретения
Изопропиламид 2-(4-хлоранилино)цинхониновой кислоты формулы
проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность.РИСУНКИ
Рисунок 1
Похожие патенты:
Способ получения хинолинового производного // 2001910
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 5-фенилазо-8-меркаптохйнолинату натрия моногидрату как аналитическому реагенту для определения ионов тяже-1 лых металлов, что может найти применение в аналитической химии
Изобретение относится к медицине и ветеринарии
Изобретение относится к производному бензазепина с конденсированным азотсодержащим ароматическим 5-членным циклом, представленному формулой I
Изобретение относится к фармации - суппозиториям, обладающим сосудорасширяющим и спазмолитическим действием
Изобретение относится к новым производным антраниловой кислоты общей формулы (1) или их фармакологически приемлемым солям, где R1, R2, R3 и R4 - одинаковые или различные и означают атом водорода, атом галогена, необязательно галогенированную низшую алкоксигруппу, нитро-, цианогруппу, пиразолильную группу, группу формулы (II), где R9 и R10 являются одинаковыми или различными и означают атом водорода, низшую алкильную группу и р является целым числом от 0 до 6, группу формулы (III), где R13 представляет атом водорода, низшую алкильную группу, q является целым числом от 0 до 2; и R2 может быть 1,2,4-триазолильной группой; R5 и R6 являются одинаковыми или различными и представляют атом водорода, атом галогена, цианогруппу, низшую алкоксигруппу, или R5 и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют оксолановое кольцо, 1,3-диоксолановое или 1,4-диоксановое кольцо; W представляет группу - N = или -СН=; R7 и R8 являются одинаковыми или различными и представляют атом водорода, низшую алкильную группу, или R1 и R7 , вместе с атомами углерода и азота соответственно, к которым они присоединены, образуют пиперидиновое или пирролидиновое кольцо, А представляет атом водорода, необязательно галогенированную низшую алкильную группу или группу формулы -Х-(СН2)m -Z, где Х представляет -СО-, -СН2- или -S(O)2-; Z представляет водород, галоген, фенильную группу, которая может быть замещена низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, карбоксигруппой или низшей алкоксикарбонильной группой, пиридильную группу, группу формулы NR11R12, где R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидиновое или пирролидиновое кольцо, которое может быть замещено низшей алкильной группой, оксигруппой, карбоксигруппой, низшей алкоксикарбонильной группой, циклоалкильную группу, содержащую 3-8 атомов углерода, которая может быть замещена оксигруппой, цианогруппой, низшей алкилкарбонилоксигруппой, карбоксигруппой или низшей алкоксикарбонильной группой, пиперидильной группой, m является целым числом от 0 до 6, Y - атом кислорода; n - целое число от 0 до 6
Изобретение относится к области фармации и касается приготовления мягких лекарственных форм, в частности мази бутадионовой
Изобретение относится к серии новых производных 1-бифенилметил имидазола, обладающих гипотензивной активностью и поэтому предназначенных для лечения и профилактики гипертензии, включая заболевания сердца и системы кровообращения
Изобретение относится к производным пиразола общей формулы I в которой R1 является фенилом, замещенным цикло(низшим)алкилом, гидрокси(низшим)алкилом, циано, низшим алкилендиокси, карбокси, (низшей алкокси)карбонильной группой, низшим алканоилом, низшим алканоилокси, низшим алкокси, фенокси или карбамоилом, необязательно замещенным низшим алкилом; R2 является галогеном, гало(низшим)алкилом, циано, карбокси, (низший алкокси)карбонильной группой, карбамоилом, необязательно замещенным алкилом; R3 является фенилом, замещенным низшим алкилтио, низшим алкилсульфинилом, или низшим алкилсульфонилом, при условии, что когда R1 - фенил, замещенный низшим алкокси, тогда R2 представляет галоген или гало(низший)алкил, или их фармацевтически приемлемые соли
Изобретение относится к области медицины и может быть использовано при лечении стрессорных поражений нервной системы в комбустиологической, травматической, неврологической и хирургической клиниках
Изобретение относится к новому соединению N,N-диметил-2-[5-(1,2,4-триазол-1-ил метил)-1H-индол-3-ил] этиламин сульфатной соли (2:1) структурной формулы I и ее фармацевтически приемлемому гидрату
