Способ получения гетероциклических соединений

 

..ь :.=..

О П И С А Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

-Ю 673173

Союз Советских

Социалистических

Респубвик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 06,1175 (21) 2186208/23-04 (23) ((рис ритет - (32) 04 ° 11 74 (31) 7436963;7527160

7527161 и 7527162

Опубликовано 050779. Бюллетень М 25

Государственный комитет

СССР по делам изобретений н открытий (53) УД,К547.821 ° .07(088.8) Дата опубликования описания 050779

Иностранцы

Клод Котрель„ Корнель Кризан, Клод Жанмар и Мэйер Наум Мессер (Франция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Рон-Пуленк Эндюстри (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ

СОЕДИНЕНИЙ

Изобретение относится к способу получения гетероциклических пройзводных пипераэина, который может найти применение в химико-фармацевтической промышленности, 5

Известен способ получения ацилированных аминов, заключающийся в том, что амин подвергают взаимодействию с кислотой, ее галоидангидридом,смешанным ангидридом, ангидридом или 10 азидом (1) .

Целью изобретения является разработка способа получения новых гетеро- циклических соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами. 16

Основанный на известной реакцйи, предлагаемый способ получения гетероциклических соединений общей формулы

20 к, 2:

-тетрагидро-5Н-оксатиино-.(1, 4) (2, 3-с)—

-пирроловое или 2, 3, 6, 7, -тетр гидро-5H-дитиино- (1,4) (2,3-с)-пирагс, овое ядро; /

Bet-2-пиридил,2-хинолил или 1,8-нафтиридин-2-ил,который может быть эамещен галогеном или С - Са-алкилом с прямой или разветвленной цепью

Z — кислород или сера>

R Водород или С - С 4-алкил с

4 прямой или разветвленной цепью, возможно замещенный 1-3 атомами галогеС2- С4-алкенил, С2-. С4 -BJIKHHHJI, Со- Сб-циклоалкил, С<- С4-алкилоксигруппа с прямой или разветвленной цепью, фенил или пиридил, заключается в том, что соединение общей формулы

II

В1 ю-не

-Met в2 n

9 — СΠ— в 1(Н

\ / где В(, В2 u Het — как указано выше, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

K — С вЂ” Х (il)

11

30 Е

2 / 1 (и

0- С0-К 3- С- К

z где Вт и R2 образуют с пирролиновым ядром иэоиндолиновое, возможно замещенное галогеном, 6,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-Ъ)-пираэиновое,-2,3,6,7{51)М. Кл.2

С 07 D 519/00

С 07 D 513/04

С 07 D 417/14

С 07 D 413/14

С 07 D 403/14

С 07 D 403/12

С 07 D 241/04

С 07 D 213/75

С 07 D 215/38

С 07 D 209/48

673173 где Z — кислород, а Х вЂ” галоген, оксиили азидогруппа или OCOR, или Z - ceра, а Х вЂ” C< — С -оксиалкил, в инертном органическом растворителе.

Когда используют соединение формулы II, где R — не алкилоксигруппа, реакцию осуществляют в инертном органическом растворителе, например ацетонитриле, хлористом метилене, диметилформамиде Или этилацетате, в присутствии агента конденсации, например дициклогексилкарбоди- 10 иМида или N, N-карбонилдиимидаэола, при 20-60 С.

Когда применяют галоидангидрид кислоты формулы Il,ïðåäïî÷òèòåëbíî хлорангидрид, реакцию проводят в 18 органическом растворителе, например хлористом метилене, в присутствии акцептора кислоты,. например пиридина или триэтиламина, при 0-30 С.

При использовании ангидрида кис- 20 ,лоты формулы II или смешанного ангидрида процесс осуществляют обычно при 30-100 С.

Когда используют аэид, реакцию ведут в органическом растворителе, например диоксане, в присутствии окио си магния при 25-60 С.

Когда берут тиоэфир формулы II, ре акцию"осуществляют в органическом растворителе, например хлористом 30 о метилене, при 0-40 С.

Целевые продукты могут быть очищены физическими методами, например кристаллизацией или хроматографией.

В особенности интересны соединения формулы Iр В которой R и В вмес те с пирролиновым ядром образуют иэоиндолиновое ядро, 6,7-дигидро-5Нпирроло-(3,4-b)-пираэиновое, 2,3,6,7-тетрагидро-5Н-оксатиино-(1,4)(2,3-c)- 0

-пирроловое ядро;

Het 2-пиридил, 2-хинолил или

1,8-нафтиридин-2-ил, замещенный галогеном;

Š— кислород или сера и 45

"R -"водород или С вЂ” С4-алкил с

1 прямой или разветвленной цепью, С1 — C -алкенил, С - С4-алкинил или

C — С -алкилоксигруппа.

Наиболее интересными являются ° соединения формулы I, в которой R< и

R. образуют с пирролиновым ядром иэо 2 индолиновое ядро;

Het — 1,8-нафтиридин-2-ил, замещенный хлором; 55

Z — кислород или сера и

R — водород или С вЂ” С -алкил, С(- C4 -алкилоксигруппа, С2- С4алкенйл или трифторметил.

Следует особенно отметить 3-(4-акрилоил-1-пипераэинилоксикарбонил) — 60

-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолинон-l, 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3†(4-метакрилоил-1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинон-l, 61

2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-пропионил-1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинон-l, 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-трифторацетил-1-пипераэинилоксикарбонил)-изоиндолинон-l

3-(4-буТйрйл - 1-пиперазинилоксикарбонил) -2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолинон-l, 2-(7-хлор-l,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-формил-1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинон-l, 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3†(4-тиоформил-1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинон-l, 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3†(4-этоксикарбонил-1-пиперазинилоксикарбонил)-иэоиндолинон-1 и

2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) †(4- †(3-метилбутен-2-оил) 1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинон-l.

П P и м е р 1. К раствору 7,6 r

2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3†(1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинона-1 в 18 см3 безводного пиридина и 180 см3 безводного хлористого метилена добавляют 4,9 r акрилоилхлорида, поддерживая температуру 5 С, Перемешивают 2 ч при

20 С, добавляют 100 см хлористого метилена и 100 см. воды.

Водную фазу отделяют декантацией и промывают 2xl00 см хлористого метилена.

Органические фазы объединяют, промывают 100 см3воды, высушивают над сульфатом натрия, упаривают досуха в вакууме.

Остаток растворяют в 40 см хлорисгого метилена и фильтруют через 125 r силикагеля (колонка диаМетром 35 мм).

Элюируют 1000 см хлористого метилена, затем 1000 см смеси хлористый меттчлен-этилацетат (90:10) и 1000 см смеси хлористый метилен-этилацетат (75:25). Эти алюаты отбрасывают. Потом элюируют 4000 см смеси хлористый.метилен-этилацетат (75:25), элюат упаривают досуха в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из 90 смзацетонитрила, полученный продукт, т.пл.

1400С, растворяют в 15 смЗ д метилформамида при 50 С, выливают в 200 смэ воды, отфильтровывают осадок, промывают Зх15 см3 воды и сушат при

50 С/1 мм рт.ст. Получают 1,5 r

3- (4-акрилоил-1-пиперазинилоксикарбонил)-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)—

-иэоиндолинона-l, т.пл. 188 С.

Вычислено, % С 60,32; Н 4,22;

N 14,65.

Найдено, %: С 58,95; Н 4,2;

N 14,95.

2-(7-Хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)—

-3-(1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинон-1 может быть получен следующим образом.

К суспензии 5,2 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(феноксикарбонил5 67 окси) -изоиндолинона-1 в 32 см ацето3 нитрила добавляют 5, 15 г безводного пипераэина, перемешивают 1 ч при

20 С, добавляют 150 см пииэопропилоо вого эфира.

Осадок отфильтров вают, промывают

20 .:мЗ .:меси ацетонитрил-дииэопропиловый эфйр (50:50), затем 50 см дииэопропилового эфира.

После перекристаллизации из 160 сМ смеси ацетонитрил-метанол (90:10) получают 2,4 r 2 †(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(1-пипераэинилоксикарбонил)-изоиндолинона-1, т.пл, 245 С (разл. ) .

Исходный 2- (7-хлор-1, 8-нафтиридин-2-ил) -3- (Феноксикарбонилокси) -иэоиндолинон-1 может быть получен следующим образом.

К суспенэии 86,5 г 2 †(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксиизоиндолинона- в 980 смо пиридина добавляют

126 г фенилхлорформиата, поддерживая температуру 25 C.

Перемешивают 3 ч при 20оС, выливают в 9000 см3ледяной воды, осадок: отфильтровывают, промывают бх500 смо воды, затем Зх200 смоацетонитрила, высушивают и получают

96,7 r 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(феноксикарбонилокси)-иэоо индолинона-1, т. пл. 235 С (разл. ) .

2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)—

-3-оксиизоиндолинон-1 может быть получен путем добавления 1,72 г боргидрида калия к суспенэии 17,7 r

2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-фталимида в 87 см диоксана и .

26,4 см3 насыщенного раствора динатрийфссфата при охлаждении на ледяной бане. После перемешивания в течение 14 ч дают смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивают 2 ч, Добавляют 400 cMзнасыщенного раствора динатрийфосфата, осадок отфильтровывают, промывают

225 см3 холодной воды и высушивают на воздухе. Получают 17,5 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксио изоиндолинона-1, т.пл. 248 С.

2- (7-Хлор-1, 8-нафтиридин-2-ил)—

-фталимид может быть получен кипячением с обратным холодильником смеси 26,3 г 2-(7-окси-1,8-нафтиридин-2-ил)-фталимида с 79 см хлорЪ окиси фосфора и 3,5 см3 диметилформамида до прекращения выделения газов. После охлаждения реакционную. смесь выливают в 650 смо ледяной воды и поддерживая температуру не выше 25 С. Продукт отфильтровывают, промывают 150 смо воды и высуши-. вают до постоянного веса. Получают

24,1 r 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-фталимида, т.пл. 268 С.

2-(7-окси-1,8-нафтиридин-2-ил)—

-фталимид может быть получен кипячением с обратным холодильником в течение 3 ч смеси 25 г 2-амино-7-окси-1,8-нафтиридина с 70 г фталевого ангидрида в 1400 см> уксусной кислоты. После охлаждения кристаллы отфильтровывают, промывают

60 смо эфира, 90 смо воды, 120 смо насыщенного раствора бикарбоната натрия и 60 см воды, высушивают до

5 постоянного веса и получают 17 r

2- (7-окси-1, 8-нафтиридин-2-ил)—

-Фталимида, т. пл. 370 С.

При мер 2, Краствору 2,16 г

2- (7-хлор-1, 8-нафтиридин-2-ил) -31p — (1-пи пер аз и нилокси к арбонил ) -изоиндолинона-1 и 5 см безводного пиридина в 50 смо безводного хлористого метилена добавляют 1,2 r ацетилхлорида при 20 С, перемешивают суспенэию 30 мин и добавляют

25 см3 воды. Водную фазу отделяют декантацией и промывают декантацией 25 см воды, 2х15 смо хлористого метилена. Органические фазы объединяют, высушивают над сульфатом натрия и упаривают досуха в вакууме.

После перекристаллизации остатка из 45 см3ацетонитрила получают

2 г 3-(4-ацетил-1-пиперазинилоксикарбонил)-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолинона-1, т,пл. 224 С.

Вычисленор Ъ С 59 29;» Н 4 33;

N 15,03.

Найдено, Ъ: С 60,00; Н 4,05)

N 15,0.

ЗО Пример 3. Аналогично примеру

2 из 4,24 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(1-пиперазинилоксикарбонил)—

-изоиндолинона-1, 4,22 r бензоилхлорида и 10 см безводного пиридина

35 в 100 см> безводного хлористого метилена получают 2,15 г 3-(4-бензоил-1-пиперазинилоксикарбонил)-2-(7-хлор-1 8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолинона-1, о т. пл. 216 С.

40 Пример 4. Аналогично примерУ

2. получают 2- (7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-циклопропилкарбонил-1-пиперазинилкарбонилокси)-изоиндолинон-1, т.пл. 252оС

Пример 5. К суспензии 2,4 г

6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-оксо-5-(1-пиперазинилоксикарбонил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-Ъ)-пиразина в 56 сМ безводного хлористого метилена и 5,6 см безводного пиридина добавляют 1,33 r ацетилхлорида, перемешивают 1 ч при 25 С, добавляют

35 см воды.

Водную фазу отделяют декантацией, экстрагируют 2х20 см9хлористого ме55 тилен а.

Органические фазы объединяют, промывают декантацией Зх20 смо воды и высушивают над сульфатом натрия. Упаривают досуха, остаток растворяют в

60 48 смо хлористого метилена и фильтруют через 48 г силикагеля (колонка диаметром 2,4 см). Элюируют 250 см хлористого метилена, 200 см смеси

3 хлористый метилен-метанол (99: 1) и

150 см3 смеси хлористый метилен-метанол (97,5:2,5) . Эти элюаты отбра6731

20 сывают. Затем элюируют 250 см3смеси хлористый метилен-метанол (97,5:2,5).

Целевой элюат упаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.). После перекристаллизации остатка из 75 см ацетонитрила получают 1,75 г 5 †(4-ацетил-1-пипераэинилоксикарбонил) — 5

-6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)—

-7-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло-. (3,4-.b)-пираэина, т.пл.270 С.

Вычислено, Ъ: С 53,91; Н 3,88;

Найдено, Ъ: С 54,45; Н 3,7;N 20,85.

6 †(7-Хлор-1;8-нафтиридин-2-ил)—

-7-оксо-5-(1-пипераэинилоксикарбонил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-Ь)—

-liHpasHH может быть получен следующим образом. о

При 20 С в течение 1 ч перемешивают суспензию 3,9 г 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -7-оксо-5-(феноксикарбонилокси)-6,7-дигидро-5Й=

-пирроло-(3,4-Ь)-пиразина и 3,9 r безводного пипераэина в 45 сьФацетонитрила.

Осадок отфильтровывают, промывают

5 см ацетонитрила, высушивают и получают 2,5 r 6-(7-хлор-1,8-нафти- 25 ридин-2-ил)-7-оксо-5-(1-пиперазинилоксикарбонил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-Ь)-пираэина, т.разл. 255 С.

Для синтеза 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2- ил)-7-оксо-5-(феноксикарбонил-30 окси)-6,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-Ь)—

-пиразина к суспенэии 6,3 r 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-:ил)-5-окси-7-оксо""- 6, 7-ди гидро-5Н-пирроло- (3, 4-Ь) -пираэина в 63 см безводного пиридина при о

5 С добавляют 9, 4 г фенилхлорформиата; постепенно нагревают до 60 С и эту температуру поддерживают в течение 1 ч.

Охлажденную реакционную смесь выливают в 350 смодистиллированной воды при 10 С, осадок отфильтровывают и промывают 120 см воды, 40 см ацетонитрила и 40 см дииэопропилового эфира, высушивают и получают 7,2 г 6-(7- хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-оксо-5-(феноксикарбонилокси)-6,7-дигидро-5Н45 . пирроло- (3, 4-b) -пиразина, т. пл.270 С.

6- (7-хлор-l, 8-нафтиридин-2-ил) -5-,окси-7-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-Ь) -пиразин получают добавлением

0,97 г боргидрида калия к суспензии $0

7,45 r 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)—

-5,7-диокси-6,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-b)-пираэина в 288 смо смеси диоксан-метанол (50:50) при .3 С.

После перемешивания в течение 2 ч при 3 С осадок отфильтровывают, промывают 24 смо смеси диоксан-метанол (50:50), 24 смо воды, 24 см3 смеси диоксан-метанол (50;50) и 12 смодииэопропилового эфира, высушивают и полу- 60 чают 5, 3 r 6- (7-хлор-l, 8-нафтиридин-2-ил) -5-окси-7-оксо--6, 7-дигидро-5Нь

-пирроло- (3, 4-Ь) -пиразина, т. пл. 270 С (разл. ) .

6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-5,7-диоксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-Ь)-55

73 8 пиразин получают добавлени м 32 г

6-(-окси-l,8-нафтиридин-2-ил)-5,7-диоксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-Ь)-пиразина к раствору 3,8 см диметилформамида в 128 см хлорокиси фосфора при 15 С. Кипятят 30 мин с обратным холодильником, охлаждают и выливают маленькими порциями в 1,3 кг раздробленного льда.

Осадок отфильтровывают, промывают водой до тех пор, пока промывные воды не будут иметь рН 5.

После высушивания получают 21,3 r

6(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -5,7-диоксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-b).—

-пираэина, т.пл. 340 С (разл.).

6-(7-окси-1,8-нафтиридин-2-ил) — .

-5,7-диоксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло— (3,4-b)-пираэин получают кипячением с обратным холодильником суспензии

22,4 r 2-амино-7-окси-1,8-нафтиридина и 23 r ангидрида пиразин-2,3-дикарбоновой кислоты в 280 смо уксусной кислоты в течение 1.Охлаждают до 30 С, добавляют 280 см3уксусного ангидрида, кипятят с обратным холодильником в течение 10 мин и охлаждают до 20 С.

Осадок отфильтровывают, IlpoMhlBcooT

40 см уксусной кислоты и 200 смодиЪ изопропилового эфира, высушивают и получают 32,1 r 6-(7-окси-1,8-нафтиридин-2-ил) -5, 7-диоксо-6, 7-дигидро-5H-пирроло-(3, 4-b) -пиразина, т.пл.

373 С.

Пример 6. К суспензии 5 г

6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил).-7-оксо-5-(1-пипераэинилоксикарбонил)—

-6,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-Ь)—

-пиразина в 100 смз безводного.хлористого .Метилена добавляют при 20 С раствор 0,93 r акриловой кислоты . в 10 см безводного хлористого ме3 тилена, затем раствор 2,66 г дициклогексилкарбодиимида в 25 см о безводного хлористого метилена, перемешио вают 1,5 ч при 20 С, дициклогексилмо чевину отфильтровывают и промывают

3х5 смэ хлористого метилена. Фильтрат упаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.), к остатку добавляют

25 см дииэопропилового эфира, осаЭ док отфильтровывают 2х12 см дииэопропилового эфира..

После высушивания получают 7 г продукта, который растворяют в

140 см хлористого метилена, фильтруют через 140 г силикагеля (колонка диаметром 3,1 см).

Элюируют 140 смо хлористого метилена, 420 см3 смеси хлористый метилен-метанол (99,5:0,5) и 1700 смо смеси хлористый метилен-метанол (99:1),. Эти элюаты отбрасывают, Затем элюируют 1400 смо смеси хлористый метилен-метанол (98,5:1,5).

Элюаты упаривают досуха в вакууме, остаток растворяют в 25 см> диметилформамида при 50 с, выливают по капо лям в 300 смо воды, поддерживая тем673173

10 о пературу 5 С, перемешивают 45 мин при этой температуре, осадок отфильтровывают, промывают 5х10 см3 воды и

Зх10 см диизопропилоного эфира, вы3 сушивают и получают 1, 8 r гидратирова ного 5- (4-акрилоил-1-пиперазинилоксикарбонил) -6- (7-хлор-l, 8-нафтиридин"

-2-ил)-7-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло— (3,4 †)-пиразина, т.пл. 224 С.

Вычислено, Ъ: С 56,06; Н 3,78;

N 20,43.

Найдено, Ъ: С 55,1; H 3,6;N 19,8.

Пример 7. К суспензии 5,6 r

6-(5-хлор-2-пиридил)-7-оксо-5-(1-пиперазинилоксикарбонил)-6,7-дигидро-5Н.—

-пирроло-(3,4-b)-пиразина в 100 смз безводного хлористого метилена добавляют при 20 С раствор 1,19 г акриловой кислоты в 10 см безводного хлористого метилена, затем раствор

3,4 г дициклогексилкарбодиимида в

30 см" безводного хлористого метилена, перемешивают 1 ч при 20 С, (дициклогексилмочевину отфильтровывают и промывают 2х10 смо хлористого метидена.

Фильтрат упаривают в вакууме досуха, остаток растворяют в 25 см3 атилацетата и легкую муть отделяютфильтрованием. Фильтрат выдерживают

18 ч при 20 С, кри ст аллы от фильтровывают, промывают Зх2 смЭэтилацетата, высушивают и получают 4,9 r продукта, который растворяют в 100 см> хлористого метилена.

Раствор фильтруют через 100 г силикагеля (колонка диаметром 3 см).

Элюируют 400 смз хлористого метилена, 300 см смеси хлористый метиЭ лен-метанол (99: 1) и 300 см смеси хлористый метилен-метанол (9 8: 2) .

Эти элюаты отбрасывают.

Затем элюируют 200 см смеси хло3 ристый метилен-метанол (98:2),элюаты объединяют и упаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст) .

После перекристаллизации из ацетонитрила и высуши вани я получают 2, 3 г сольватированного с ацетонитрилом продукта. Этот продукт растворяют в

37 см диметилформамида при 50 С, выливают в 370 см> ледяной воды, осадок отфильтровывают и промывают

Зх10 смо воды.

После высушивания получают 2,08 г гидратированного 5-(4-акрилоил-1-пиперазинилоксикарбонил)-6-(5-хлор-2-пиридил)-7-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-b)-пиразина, т.пл.

202-204 С.

6-(5-хлор-2-пиридил)-7-оксо-5-(1-пиперазинилоксикарбонил) -6, 7«дигидро-5Н-пирроло-(3,4-Ь)-пиразин получают следующим образом.

К суспензии 76,4 r 6(5-хлор-2-пиридил)-7-оксо-5-(феноксикарбо.— нилокси)-6,7-дигидро-5Н-пирроло— (3,4-Ь)-пиразина в 760 смэ ацетонитрила добавляют 86 r безводного пиперазина, перемешивают 4 ч при

20 С, осадок отфильтровывают, проо ьывают Зх25 см3ацетонитрила и 50 см3 диизопропилового эфира.

После высушивания получают 30,8 г н- продукта, который растворяют в

750 см о хлористого метилена. Легкий нерастворимый осадок удаляют добавлением 2 r активированного угля и фильтрования. Полученный раствор упаривают досуха в вакууме. Получают 28,3 г 6-(5-хлор-2-пиридил)—

10 -7-оксо-5-(1-пипераэинилоксикарбонил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло-(3 4-Ъ)О

-пиразина, т.пл. 205 С.

6-(5-Хлор-2-пиридил)-7-оксо-5†(феноксикарбонилокси)-6,7-дигидро15 -5Н-пирроло-(3,4-Ь)-пиразин может быть получен следующим образом.

При перемешивании и 5 С 141 г фенилхлорформиата добавляют в суспензию

158 r 6-(5-хлор-2-пиридил)-5-окси-720

-оксо-6 7-дигидро-5Н-пирроло-(3 4-Ь)—

I 1

-пиразина в 1580 см> безводного о пиридина, нагревают до 60 С в течение 1 ч, охлаждают до 20оС, добавляют 4750 см3воды, кристаллы отфильтровывают, промывают 2х250 см воды >

25 ьатем 150 смо ацетонитрила и 2SO см, диизопропилового эфира.

После высушив ани я получают 169 r

6- (5-хлор-2-пиридил) -7-оксо-5- (феноксикарбонилокси) -6, 7-дигидро-5Н-пирроло- (3, 4-Ь) -пиразина, т. пл. 193 С.

6- (5-Хлор-2-пиридил) -5-окси-7-оксо-6, 7-ди гидро-5Н-пирроло- (3, 4-Ь)—

-пиразин может быть получен добавлением при 13 С и интенсивном переме35 шивании 1,85 r боргидрида калия к суспензии 12 r 6-(5-хлор-2-пиридил)—

-5,7-диоксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло— (3,4-Ь)-пиразина в 120 смо смеси диоксан-вода (19:1).

40 После перемешивания в течение

6 мин реакционную смесь выливают в

600 см воды,нейтрализуют 6 см уксусной кислоты, осадок отфильтровывают, . промывают 30 смзводы,высушивают и по45 лучают 8,5 r продукта, т.пл. 245 С, который суспендируют в 80 см о хлороформа.

После перемешивания в течение

30 мин при 20 С осадок отфильтровывают, промывают 30 сМ хлороформа, высушивают и получают 7,7 г 6-(5-хлор-2-пиридил)-5-окси-7-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло -(3,4-b)-пиразина, т,пл. 242 С.

6- (5-Хлор-2-пиридил) -5, 7-диоксо55 -6, 7-дигидро-5Н-пирроло- (3, 4 — Ь)—

-пиразин может быть получен путем постепенного нагревания до кипения суспензии 100 г (5-хлор-2-пиридил)— †-карбамоилпираэин-2-карбоновой, кис60 лоты . в 500 см Э тионилхлорида. Когда выделение газов закончится, раствор упаривают досуха в .вакууме.

Остаток обрабатывают 250 см4эфира и осадок отфильтровывают.

После высушивания получают 91 r продукта., т.пл. 236оС, который сусле«»

673173

65 дируют в 910 смз воды и 3800 смэхлороформа, перемешивают 1 ч при 206С, незначительный осадок удаляют фильтрованием.

Органическую фазу декантируют, высушивают над сульфатом натрия; упа-, ривают досуха в вакууме и получают 5

72 г б-(5-хлор-2-пиридил)-5,7-диоксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-b)-пиразина, т.пл. 237 С. (5-Хлор-2-пиридил)-3-карбамоилпиразин-2-карбоновая кислота может 10 быть получена кипячением с обратным холодильником в течение 1,5 ч ..суспейэии 100 г 2-амино-5-хлорпиридина

"и 58,5 г ангидрида пираэин-2,3-дикарбоновой кислоты в 1170 см ацетонитрила.

После охлаждения осадок отфильтровывают, промывают 350 cM ацетонитри.ла, высушивают и получают 164 r продукта, т.пл. 165 С который суспендируют в 350 см воды, Суспенэию подкисляют до рН 1 добавлением 330 смЗ

1 н.соляной кислоты, осадок отфильтровывают, промывают и получают

100 9 r (5-хлор-2-пиридил)-3-карбаФ !! моилпираэин-2-карбоновой кислоты, 1 т.пл. 222 С.

Пример 8, Аналогично примеру

7 иэ 6,37 r 6 †(7-хлор-2-хинолил)-7-оксо-5-(1-пиперазинилоксикарбонил)—

-б, 7-дигидро-5Н-пирроло- f 3, 4-Ь) — 30

-пиразина, 1; 19 г акриловой кислоты и 3, 4 r дициклогексилкарбодиимида в

170 см хлористого метилена получают

О, 87 г 5.— (4-акрилоил-1-пипераэинилоксикарбонил) -б- (7-хлор-2- хинолил) — 35

-6, 7-ди гидро-5Н-пирроло- (3, 4-Ь)—

-пиразина, т.пл. 226 С (смокает около 150 С) .

Вычислено, Ъ г С .57, 69 г Н 4, 00 г

N 17,55, -!0

Найдено, Ъ.г С 57,3; Н 4,05; N 17,6. б-(7-Хлор-2-хинолил)-7-оксо-5-(1-пиперазинилоксикарбонил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-Ь)-пиразин может быть получен аналогично примеру 1 иэ 27 г б-(7-хлор-2-хинолил)— .-7-оксо-5-(феноксикарбонилокси)-6,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-b)-пиразина и 26,6 г безводного пипераэина в

370 см3 ацетонитрила. Выход 20,2 r, т.пл.248 С. 50 б — (7-Хлор-2-хинолил) -7-оксо-5— (феноксикарбонплокси) -6, 7-дигидро-5H-пирроло- (3, 4-b) -пиразин, т-. пл.

242 C,ìîæåò быть получен взаимодействием фенилхлорформиата с б- (7-хлор- 55

-2-хинолил)-5-окси-7-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-b)-пиразином в безводном пиридине при 60 С. б-(7-Хлор-2-хинолил) -5-окси-7-оксо-б 7-дигидро-5Н-пиррола-(3,4-Ь) ††.60 ! о -пиразин, т.пл. 256-257 С, может быть получен действием боргидрида калия на б- (7-хлор-2-хинолил) -5, 7-диоксо-б, 7-дигидро-5Н-пирроло.-(3,4-Ь) - ййфйзий "в среде диоксанвода (95г5) при 20 С.

6 †(7-хлор-2-хинолил)-5,7-диоксо -6,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-b)-пиразин, т.пл. 253 С, может быть полу- чен взаимодействием ангидрида пиразин-2,3-дикарбоновой кислоты с 2-ами-. но-7-хлорхинолином в уксусном ангидриде при 130 С.

2-Амино-7-хлорхинолин может быть получен нагреванием в автоклаве при

125 С в течение 25 ч смеси 36,7 г

2,7-дихлорхинолина и,700 смб 16 н. раствора аммиака. После охлаждения осадок отфильтровывают, промывают

120 см> воды, высушивают и получают

34 г продукта, т.пл. 115-120 С.

После перекристаллизации иэ 150 см3 бензола получают 10 г 2-амино-7о

-хлорхинолина, т.пл. 175 С.

Пример 9. К суспензии 2,6 r

6- (5-метил-2-пиридил) -7-оксо-5-. (1-пиперазинилоксикарбонил) -6, 7-дигидро-5H-пирроло- (3, 4-b).— ïèðàçèíà в 80 см безводного хлористого метилена и

7 см беэводного пиридина добавляют

1,71 г ацетилхлорида, перемешивают

1 ч . при . 25 С и добавляют 90 смз воды.

Водную фазу отделяют декантацией, экстрагируют 3х30 см хлористого метилена.

Органические фазы объединяют, промывают 3х50 см дистиллированной воды, высушивают над сульфатом натрия и упаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст).

K остатку добавляют 50 см диизопропилового эфира, осадок отфильтровывают, промывают 3х20 см диизопроЭ пилового эфира, высушивают и получают

2,6 г продукта, который растворяют в

45 см3 хлористого метилена.

Раствор фильтруют через 51 r силикагеля (колонка диаметром 2,4 см).

Элюируют 300 см хлористого метилена, 400 см смеси хлористый метиленметанол (99,5 0,5) и 500 смЗ смеси хлористый метилен-метанол (99г1).

Эти элюаты отбрасывают.

Затем элюируют 600 см смеси хлористый метилен-метанол (98г2), злюаты объединяют и упаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст.).

После перекристаллиэации иэ 18 см3 ацетонитрила получают 1, 3 r 5-(4-ацетил-1-пиперазинилоксикарбонил) -бвЂ(5-метил-2-пиридил)-7-оксо-б,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-Ь)-пиразина, т.пл. 200 С.

Вычислено, Ъг С 57,57; Н 5,09;

N 21,20.

Найдено, Ъг С 58,05; Н 4,85;

N 21,0. б-(5-Метил-2-пиридил)-7-оксо-5†(1-пиперазинилоксикарбонил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-Ь) †.пиразин может быть получен из 15 r б-(5-метил-2-пиридил)-7-оксо-5-(феноксикарбонилокси ) -б, 7-дигидро-5Н-пиррог)о- (3, 4-Ь) -пиразина и 17, 8 r беэводного пиперазина в 150 смЗацетонитрила.

Выход 9,85 г, т.пл. 182 C.

673173

25

6-(5-Метил-2-пиридил)-7-оксо-5†(феноксикарбонилокси)-6,7-дигидро-5H-пирроло-(З,4-Ь)-пиразин может быть получен следующим образом.

К суспензии 8,47 r 5-окси-6-(5-

-метил-З-пиридил)-7-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-Ь)-пиразина в 5

110 см> безводного пиридина приливают в течение 10 мин при 20 С 16,4 г фенилхлорформиата, перемешивают в течение 3 ч при 20 С, охлаждают до

5 С и добавляют 350 см воды эа 10

15 мин.

Осадок отфильтровывают, промывают

4х50 см воды, 2х25 см ацетонитрила и 2х30 см3дииэопропилового эфира.

После высушивания получают 11,8 г

6-(5-метил-2-пиридил)-7-оксо-5-(феноксикарбонилокси)-6,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-b)-пиразина, т.пл.176 С.

5-Окси-6-(5-метил-2-пиридил)-7-оксо-6.7-дигидро-5н-пирроло-(3,4-b)- 0

-пиразин может быть получен следующим образом.

К суспензии 32 r (5-метил-2-пиридил)-5,7-диоксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4 — Ь)-пиразина в 320 см> смеси диоксан-вода (95:5) добавляют

5 4 г боргидрида калия при 5 С, пеI б ремешивают 30 мин при 15 С и выливают в 3000 см3 4%-ного раствора динатрийфосфата, выдерживают 1 ч при

20 С, осадок отфильтровывают, промывают Зх150 см> воды, затем 50 см ацетонитрила, перекристаллиэовывают иэ

1000 смЗсмеси ацетонитрил-хлороформ (85:15) и получают 17,6 г 5-окси-6†(5-метил-2-пиридил)-7-оксо-6,7- 35

-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-b)-пиразина, т.пл. 240 С.

6-(5-Метил-2-пиридил) -5, 7-диоксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-Ь)-пиразин может быть получен следующим образом.

К суспензии 30 r ангидрида пиразин-2,3-дикарбоновой кислоты в 300 см уксусного ангидрида добавляют 21,6 г

2-амико-5-метилпиридина при 25 C„ переЧ мешивают 10 мин при этой температуре, нагревают при 100 С в течение 15 мин, охлаждают до 50 С, добавляют 600 см8 диизопропилового эфира и охлаждают до 5 С. После перемешивания в течение 1 ч при этой температуре осадок отфильтровывают и промывают Зх50 см диизопропилового эфира, высушивают и получают 32 г 6-(5-метил-2-пиридил)—

-5,7-диоксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло— (3,4-Ь)-пиразина, т.пл. 240 С. о 55

Пример 10. Аналогично примеру

9 иэ 2, 2 г 6- (5-метил-2-пиридил) -7-оксо-5- (1-пиперазинилоксикарбонил)—

-6, 7-дигидро-5Н-пирроло- (3, 4-Ь)—

-пираэина, 2,62 г бензоилхлорида в 60

60 смЭ безводного хлористого метилена в присутствии 6 сме безводного пиридина получают 2,07 г 5-(4-бенэоил-1-пиперазинилоксикарбонил)-6 †(5-метил-2-пиридил)-7-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-b)-пиразина, т.пл.194 С.

Вычислено %: С 62,87; Н 4,84>

N 18,33.

Найдено,Ъ! С 62,8; Н 4,9i N 17,95.

Пример 11. Аналогично примеру

7 из 14,35 г 6-(5-метил-2-пиридил)—

-7-оксо-5-(1-пипераэинилоксикарбонил)—

-6,7-дигидро-58-пирроло-(3,4-Ъ)-пираэина, 3,2 г акриловой кислоты и 9,25 г дициклогексилкарбодиимида в 350 см безводного хлористого метилена полу- чают 2,45 г 5-(4-акрилоил-1-пипераэинилоксикарбонил)-6-(5-метил-2-пиридил)-7-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло— (3,4-b.)-пиразина, т.пл. 221 С.

Вычислено, Ъ: С 58,82; Н 4,93;

N 20,58.

Найдено,Ъ: С 59,15; Н 4,70!

N 20,85, Пример 12. Аналогично примеру 9 из 6 r 6-(7-хлор-2-хинолил)-7-оксо-5-(1-пипераэинилоксикарбонил)—

-6,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-b)-пираэина и 3,3 г хлористого ацетила в

160 см безводного хлористого метилена и в присутствии 1Ь см безводного пиридина получают 4,5 r 5-(4-ацетил-1-пиперазинилоксикарбонил)-6-(7-хлор-2-хинолил)-7-оксо-6 7-дигидрс-5НФ е.

-пирроло-(3,4-Ь)-пиразина,т.пл. 270 С.

Вычислено, Ъ: С 56,60; Н 4,10;

N 18,00.

Найдено, Ъ| С 56,55; Н 4,20;

N 18,15.

Пример 13. К раствору 2,12 г

2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3— †(1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинона-1 и 2,06 г дициклогексилкарбодиимида в 50 см беэводного хлористого метилена добавляют 0,46 г муравьиной кислоты.

Перемешивают 18 ч при 20"С.

Осадок отфильтровывают и промывают

10 см хлористого метилена. Фильтрат упагивают досуха. Остаток промывают

25 см воды. Осадок отфильтровывают и высушивают.

После перекристаллизации из 250 см8 ацетонитрила получают 1,3 r 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-формил-1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинона-1, т.пл. 260 С.

Вычислено, Ъ: С 58,58; Н 4,01;

N 15,50.

Найдено, В: С 59,0; Н 4,2; N 15,06.

Пример 14. К суспензий 2,12 r

2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(1-пипераэинилоксикарбонил)-изоиндолинона-1 и 5 см безводного пиридина в

50 см безводного хлористого метиле3 на добавляют в течение 3 мин 1,33 см хлорида. е

Перемешивают 30 мин при 20 C„ добавляют 25 см воды.. Декантируют, промывают водную фазу 30 см хлористого

3 метилена, объединяют органические фазы, промывают 25 см воды, высушивают над 10 г безводного сульфата магния, фильтруют, упариваит досуха.

Ос атбк промывают на фильтре

10 см> диизопропилового эфира, высу15

6731

Г>5 шивают и перекристаллизовывают иэ

35 см ацетонитрила.

После второй перекристаллизации из того же растворителя. получают

1,3 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -3-(4-пропионил-1-пиперазинилоксикарбонил)-иэоиндолинона-l, 5 т.пл. 221о C.

Вычислено, % г С 60 07) Н 4 62;

Найдено,Ъ; С 60,04 Н 4,6; N 14,8.

Пример 15. Аналогично примеру 14 из 2, 12 r 2- (7-хлор-l, 8-нафтИридин-2-ил) -3- (1-пиперазинилоксикарбонил) -изоиндолинона-l, 5 см безводного пиридина в 50 смЗ без водного хлористого метилена и 1,6 r бутирилхлорида получают после перекристаллизации из 15 см ацетонитЪ рила 1 г 3- (4-бутирил-1-пиперазинилокаикарбонил) -2- (7-хлор-l, 8-нафти-" ридин-2-ил) -изоиндолинона-l, т. пл.

202 С.

Вычислено, %: С 60,79; Н 4,89;

N 14, 18 ;

Найдено, Ъ: С 61,2; Н 4,86;

М 14,16.

Пример 16. Аналогично примеру 14 из 2,12 г 2-(7-хлор-1,825

-нафтиридин — 2-ил) -3- (l-пиперазинил-. оксикарбонил) -иэоиндолинона-l, 5 см безводного пиридина в 50 см беэводЬ ного хлористого метилена и 1,6 г изобутирилхлорида получают после перекристаллиэации из 150 см> ацетонитрила

2 r 3-(4-иэобутирил-1-пиперазинилоксикарбонил)-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-. 2-ил)-иэоиндолинона-l, т.пл. 254 С.

Вычислено, %: С 60,79; Н 4, 89; 35

N 14,18.

Найдено, Ъ: С 61,4; Н 4,93; N 14,23.

Пример 17. Проводят опыт, как в примере 13, исходя иэ 4 23 г

2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3†(1-пиперазинилоксикарбонил)-иэоиндолинона-l, 3,1 г дициклогексилкарбоимида в 100 см безводного хлористого метилена и 1,92 r циклогексилкарбоновой кислоты. После фильтрования раствор промывают 20 смз8%-ного раствора бикарбоната натрия, высушивают над

10 r безводного карбоната калия, фильтруют, упаривают досуха, остаток пере-кристаллиэовывают из 300 см8 этанола и йолучают 3,7 г 2-(7-хлор-l,8-нафтиридин-2-ил) -3-(4-циклогексилкарбонил-1- пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинона-l, т.пл. при 240 С.

Вычислено, %: С 62,98; Н 5,29;

N 13,12. 55

Найдено, %: С 62,6; Н 5,35;

N 13,25.

Пример 18.. Аналогично примеру 14 из 2,12 r 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -3-(1-пипераэини1 оксикар- 60 бонил)-изоиндолинона-l, 5 см безводного пиридина в 50 см безводного хлористого метилена и 1,7 г хлорацетилхлорида получают продукт, перекристаллизовывают его из 150 см5 ацетонитрила,растворяют при 40 С в о

16

100 диметилформамида Фильтруют ь э

I разбавляют 300 см воды, осадок от фил ьт ровывают, промывают 10 см воды и сушат.

Получают 1, 4 r 3- (4-хлорацетил-1-пиперазинилоксикарбонил) -2 — (7-хлор— 1, 8-нафтиридин-2-ил) -изоиндолинона-l, т. пл. 222-224 С. . -- - - Вычислено, %: С 55, 21; Н 3, 83;

14,17.

Найдено, %! С 55,8; Н 3,8; N 14,1.

Пример 19. Аналогично примеру 13 иэ 2,12 r 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(1-пипераэинилоксикарбонил)-изоиндолинона-l, 2,05 г дициклогексилкарбодиимида в 50 см3 безводного хлористого метилена и 1,71 r трифторуксусной кислоты получают продукт, отфильтровывают, промывают

50 смЪ эфира, растворяют в 110.см хлористого метилена, фильтруют, упаривают досуха, остаток промывают

45 смЪ эфира и получают 0,91 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-трифторацетил-1-пипераэинилоксикарбонил)-иэоиндолинона-l, т.пл. 218 С.

Вычислено, %: С 53,14; Н 3,30)

N 13,47, :Найдено, %: С 53,7; Н 3,54;

N 13,4.

Пример 20. Аналогично примеру 1 из 4,24 r 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(1-пипераэинилоксикарбонил)-иэоиндолинона-l, 5,34 r хлоргидрата изоникотиноилхлорида, 4,04 г триэтиламина и 10 см безводного пиридина в 100 смзбезводного хлористого метилена получают 3, 7 r

2- (7-хлор-l, 8-нафтиридин-2-ил) -3- — (4-изоникотиноил-1-пиперазинилоксикарбонил) -изоиндолинона-l, т. пл. 185 С.

Вычислено, %: С 61,31; Н 4,00;

N 15,89.

Найдено, Ъ: С 61,55; Н 4,1(15,55.

Пример 21. Аналогично примеру l на 4,24 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(1-пипераэинилоксикарбонил)-изоиндолинона-l, 3,12 г кротоноилхлорида и 10 см безводного пиридина в 100 смЭбеэводного хлористого метилена получают 1,7 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-2-(4-кротоноил-1-пиперазинилоксикарбонил)-иэоиндолинона-l, т.пл. 220-222 С.

Вычислено, %; С 61,04; Н 4,51)

N 14,23.

Найдено, Ъг С 61,5; Н 4,6; N 14,45.

Пример 22. К раствору 4,24 r

2-(7-хлор-l, 8-нафтиридин-2-ил) -3†(1-пиперазинилоксикарбонил)-изоинцолинона-1 и 3,1 r дициклогексилкарбодиимида в 100 см безводного хлористого метилена добавляют 1,3 r метакриловой кислоты, перемешивают 2 ч при

20 С, дициклогексилмочевину отфильтроо выв-аю и промывают 20 см хлористого мемияен .

673173

18

Элюируют хлористым метиленом (25x х100 см5), затем хлористым метиленом с 10% этилацетата (12х100 смз).

Фракции 32-37 объединяют и упарнвают.

Остаток перекристаллизовывают из кипящего ацетонитрила.

Фильтрат упаривают досуха в вакууме, остаток растворяют в 200 смЪкипящего этанола, охлаждают, кристаллы отфильтровывают, промывают 10 см эта3 нола и 25 см диизопропилового эфира.

После перекристаллизации из 250 смз этанола получают 3, 3 г 2- (7-хлор-1,8- 5

-н афтириди н- 2-ил ) -3- (4-мет акрил сил-1-пиперазинилоксикарбонил) -изоиндолинона-l, т. пл. 165 С (потом 200 C) .

Вычислено, Ъ: С 61,04; Н 4,51i

N 14,23. 10

Найдено, %: С 61,1; H 4,6; N 13,9.

Пример 23, К суспензии 4,24 г

2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинона-1 и 0,81 r окиси магния в 13 см

3 дистиллированной воды добавляют раствор 3, 12 см трет-бутоксикарбонилазида в 30 см диоксана, нагревают при 40 С в течение 23 ч, охлаждают, добавляют 100 см воды и 100 см

3 . 3 хлористого метилена.

Водную фазу отделяют декантацией, промывают 3х25 см воды.

Органические фазы объединяют,промывают декантацией 2х25 см воды, высушивают над сульфатом натрия в при- 25 сутствии активированного угля,фильтруют и упаривают досуха в вакууме.

Маслянистый остаток растворяют в 25 см дииэопропилового эфира, оса-док отфильтровывают и промывают 30

20 см диизопропилового эфира, высушивают и получают 5,3 r продукта, который растворяют в 25 см хл ристого . ацетилена и фильтруют через 105 г силикагеля (колонка диаметром 2,8 см). 35

Элюируют 450 см> хлористого метилена, затем 200 см> смеси хлористый метилен-этилацетат (90:10). Эти элюаты отбрасывают.

Потом элюируют 700 см смеси хло- 40 ристый метилен-этилацетат (90:10), элюат упаривают досуха в вакууме.

Перекристаллизацией остатка из

120 см смеси ацетонитрил-диизопропиловый эфир (17:83) получают 2,4 г

2- (7-хлор-l, 8-нафтиридин-2-ил) -3— (4-трет-бутоксикарбонил-1-пипераэинилоксикарбонил) -изоиндолинона-l, т.пл. 195 С.

Вычислено, Ъ: С 59,60; H 5,00;

N 13,36, Найдено, Ъг С 60,1; Н 5,2;

N 13,5.

Пример 24. Аналогично примеру 22 из 4,24 г 2-(7-хлор-1,8-нафти- 55 ридин-2-ил)-3-(1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинона-1, 3,1 г дйциклогексилкарбодиимида и 1,05 г пропиоловой кислоты в 100 см безводного хлористого метилена получают 60

3,5 r 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-пропиолоил-1-пиперазинил-оксикарбонил)-изоиндо)тинона-1, т.пл. 265 С.

Вычислено, %: С 60,57; Н 3,81;

N 14,72.

Найдено, %: С 60,7; Н 4,1; N 14,7.

Пример 25. Аналогично примеру 22 из 4,24 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(1-пиперазинилоксикарбонил)-изоиндолинона-l, 3,1 r дициклогексилкарбодиимида и 1, 5 г 3,3-диметилакриловой кислоты в 100 см безводного хлористого метилена получают

3,5r 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-(3-метилбутен-2-сил)-1-пиперазинилоксикарбонил)-иэоиндолинона-i, т.пл. 205 С.

Вычислено, %: С 61,72; Н 4,78>

N 13,84.

Найдено, Ъ: С 61,45; Н 4,75;

N 13,85.

Пример 26 ° Аналогично примеру 13 из 2,25 r 6-хлор-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) =3-(1-пипераэинилоксикарбонил)-изоиндолинона-1, 1,5 r дициклогексилкарбодиимида в

48 см безводного хлористого метилена и 0,52 г акриловой кислоты получают смесь, от которой отделяют осадок органическую фазу проьывают 30 см воды, 30 смз 4Ъ-ного раствора бикарбоната натрия и 30 смэ воШа, высушивают над 5 г безводного карбоната калия, фильтруют, упаривают досуха.

Получают 3 r сырого продукта, который хроматографируют на 75 г силикагеля.

Элюируют хлористым метиленом (211х х100 cM ) хлористым метиленом с 5Ъ этилацетата (47x100 см3) и хлористым метиленом с 10Ъ этилацетата (бlх х100 см ).

Фракции 120-320 объединяют и упа ривают досуха.

Получают 1,4 г продукта, который перекристаллизовывают из 400 см3 кипящего ацетонитрила. Получают 0,41 r

3-(4-акрилоил-1-пиперазинилоксикарбонил)-6-хлор-2-(7-хлор-1 8-нафтиридин1 о

-2-ил)-изоиндолинона-l, т.пл. 272 С.

Вычислено, Ъг С 52,26; Н 3,74;

N 13,67.

Найдено, Ъз С 56,35; Н 4,0у N 13,0.

Пример 27. Аналогично приме13 из 2,25 г б-хлор-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(1-пиперазинилоксикарбонил)-иэоиндолинЬна-1, 1,5 г дициклогексилкарбодиимида в 48 см беэводного хлористого метилена и 0,62 г метакриловой кислоты получают. смесь, которую фильтруют, промывают 4%-ным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают над безводным карбонатом калия, фильтруют, упаривают досуха и получают 3,2 r сырого продукта,который хроматографируют на 75 г силикагеля, 19

673173

30

ПолУчают ) г 6-хлор-2- (7-хлар-1, 8-нафтиридин-2-ил) -3- (4-метакрилоил-1-пипераэинилоксикарбонил)—

-иэоиндолинона-l, т. пл. 211 С, Вычислено, Ъ: С 57 05; Н 4,02;

N 13,30.

Найдено, %: С 57,05; Н 4,0; 5 Ы 13,25;

Пример 28. К профильтрованному раствору, полученному иэ 4,3 г

2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -3†(1-пипераэинилоксикарбонил)-изоиндо- )p линона-l в 86 см хлористого метилена, после охлаждения до 2-3 С добавляют по каплям раствор 1,08 г этилтиоформиата в 10 см хлористого метилена.

Позволяют температуре подняться до 20 С и оставляют на 16 ч.

Осадок отфильтровывают, высушивают и перекристаллиэовывают иэ

35 см диметилформамида. Получают

1,8 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)—

-3- (4-тиоформил-1-пиперазинилоксикарбонил) -иэоиндолинона-l, т. пл.

295 С (раэл. ) .

Вычислено, %: С 56,47; Н 3,88;

N 14,97., 25

Найдено, Ъi С 55,5; Н 3,8; Ы 15,35.

Пример 29. К суспензии 3,8 г

6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-оксо-5-(1-пиперазинилоксикарбонил)—

-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-оксатиино— (1,4) (2,3-с)-пиррола в 85 см хлористого метилена и 8,5 смЗ пиридина добавляют 2, 35 г пройионилхлорида, о наблюдая раэогревание смеси до 40 С, Спустя 20 мин добавляют 50 см> воды.

Через 30 мин органическую фазу декантируют и водную фазу промывают

25 см хлористого метилена.

Органические фазы объединяют, промывают 2х50 см воды и высуши-вают над сульфатом магния.

После упаривания растворителя остаток перекристаллизовывают иэ смеси

50 см дихлорэтана и 100 см этанола, 45 высушивают и получают 1,9 г б-(7-хлор;I,8-нафтиридин-2-ил)-7-оксо-5-(4-пропионил.-l-пиперазинилоксикарбонил)—

-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-оксатиино-(1,4)(2,3-c)-пиррола, т.пл.240ОC.

Вычислено, %: С 52,43; H 4,40>

N 13,90.

Найдено, %: С> 51,55; Н 4,70;

М 14,05.

6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)—

-7-оксо-5-(1-пиперазинилоксикарбонил)-2,3-6,7-тетрагидро-5H -оксатий= но-(1,4)(2,3-cl ïèððîë получают из

16,2 г 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2- ил)

-7-оксо-5-феноксикарбонилокси-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-оксатиино-(1,4) (2,3-с) -60

-пиррола и 15, г беэводнбго пипео разина в 90 см ацетонитрила при 25 С в течение 8 ч. После хроматографирования получают 14 г 6- (7-хлор-l, 865

-нафтиридин-2-ил)-7-оксо-5-(1-пйперазинилоксикарбонил)-2,3,6,7-тетрагидРо-5Н-оксатиино-(1,4)(2,3 -с)

-пиррола, т.пл. 285 С (разл.).

Пример 30. К суспензии 3 г

6 †(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ия)-7-оксо-5-(l-пиперазинилоксикарбонил)—

-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-оксатиино— (1,4)(2,3-с)-пиррола и 1,52 r дициклогексилкарбодиимида в 70 смЗ безводного хлористого метилена добавляют раствор 0,52 г пропиоловой кислоты в 10 см безводного хлористо3

ro метилена, перемешивают ),5 ч при о

25 С, дициклогексилмочевину отфильтровывают и промывают Зх5 смЗ хлористого метилена.

Фильтрат упаривают досуха в вакууме, остаток обрабатывают 100 см кипящего этанола, охлаждают, осадок отфильтровывают и промывают 20 см этанола, растворяют в 200 см% хлористого метилена, раствор промывают декантацией 50 см 0,1 н.метансульфокислоты и 2х50 см> воды, высушивают и фильтруют через 45 r силикагеля (колонка диаметром 2,2 см).

Элюируют 1000 см хлористого метилена. Этот элюат отбрасывают.

Затем элюируют 350 см3смеси.хлористый метилен-метанол (99,5 0,5) и целевой элюат упаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст). Остаток растворяют в 300 см> смеси хлористый метилен-метанол (90:10), фильтруют и упаривают досуха в вакууме. Получают

0,8 г 6 †(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-оксо-5-(4-пропинил-1-пиперазинилоксикарбонил) -2,3,6,7-тетрагидро-5Н-оксатиино-(1,4)(2,3-c)-пиррола, т. пл. 302 С (разл.).

Вычисленб, %: С 52,43; Н 3,63;

N 14,01.

Найдено, Ъ: С 51,55; Н 3,71

N 13,66.

Пример 31. Аналогично примеру 30 иэ 3 r 6 †(7-хлор-1,8-нафти ридин-2-ил) -7-оксо-5-(1-пиперазинилоксикарбонил) — 2,3,6,7-тетрагидро-5H-оксатиино-(1,4)(2,3-с)-пиррола, 0,53. г акриловой кислоты и 1,52 г дициклогексилкарбодиимида в 80 смЭ безводного хлористого метилена получают l, 1 г 5-(4-акрилоил-1-пиперазинилоксикарбонил) -б-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил.)-7-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-оксатиино-(1,4)(2,3-с)—

-пиррола, т.пл. 287 С (раэл.) .

Вычислено, %: С 52,64; Н 4,02r

N 13,95 °

Найдено, %: С 51,96; Н 4,03;

N 13,75.

Пример 32. Аналогично примеру 30 из 3 г 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-оксо-5-(1-пиперазинилоксикарбонил) -2,3,6,7-тетрагидро-5H-оксатиино-(1,4)(2,3-c)-пиррола, 0,34 г муравьиной кислоты и 1,52 r дициклогексилкарбодиимида в 80 см безводного хлористого метилена получают 2,3 г 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2 ил) -5-(4-формил-1-пипераэинилокси673173

22 карбонил) -7-оксо-2, 3, 6, 7-тетрагидро-5Н-оксатиино- (1, 4) (2,3 — с) -пиррола, т.пл,305 С.

Пример 33. К суспензии 2,50 г

6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-оксо-5-(1-пипераэинилоксикарбонил)—

-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-дитиино-.(1,4) 5 (2,3-с)-пиррола и 1,67 г дициклогексилкарбодиимида в 50 см безводного хлористого метилена добавляют 0,71.г масляной кислоты, перемешивают 1 ч при 20 С, отфильтровывают дицикло- 10 гексилмочевину, промывают 15 см хлористого метилена и упаривают растворитель.

Остаток (3,8 г) промывают 35 см> кипящего этанола, перекристаллизовывают иэ смеси 110 см ацетонитрила и 11 см3 этанола.

Получают 1,95 r 5-(4-бутирил-1-пиперазинилоксикарбонил)-6-(7-хлор-1.8-нафтиридин-2-ил)-7-оксо-2 3.6.7- 20

-тетрагидро-5Н-дитииío- (1,4)(2,3-с)—

-пиррола, т.пл. 248 С.

Вычислено, %: С 51,73; Н 4,53;

N 13, 11.

Найдено, %: С 52,1; Н 4,45;

13 5 . 25

Исходный 6- (7-хлор-1, 8-нафтиридин-2-ил ) -7-оксо-5- (1-пи пер аз инилоксикарбонил) -2, 3, 6, 7-тетрагидро-5Н-дитиино- (1,4) (2,3-с)-пиррол,получают следующим образом. ЗО

В течение 20 мин 3, 40 г 5 (4-третбутилоксикарбонил-1-пи перазинилоксикар бонил) -6 — (7-хлор-1, 8-н афтиридин-2-ил) -7-оксо-2, 3, 6, 7-тетрагидро-5H-дитиино- (1, 4) (2, 3-с) — пиррола до- 35 бавляют к 14 см3трифторуксусной кислоты, охлажденной до (-5) — (-10) С, выдерживают 30 мин при этой же температуре, выливают;.в 140 см ледяной

Ь воды, осадок отфильтровывают, промы- 40 вают 2 раза (всего 50 см) дистиллированной водой и растворяют в 100 см

2 н. едкого натра и 150 см хлористого метилен а.

Органическую фазу промывают 3 раза 45 (всего 150 см ) дистиллированной водой, высушивают над безводным сульфа-том натрия, обрабатывают 2 г активированного угля и упаривают, кристаллы промывают 40 смэ кипящего ацетонитри50 ла и получают 2, 20 г 6 — (7-хлор-1, 8-нафтиридин-2-ил) -7-оксо-5- (1-пиперазинилоксикарбонйл)-2,3,6|7-тетрагидро-5Н-дитиино-(1,4)(2,3-с)-пиррола, т.пл. 300 С.(раэл.).

5-(4-трет-Бутиоксикарбонил-1-пипе55 раэинилоксикарбонил) -6- (7-хлор-1, 8нафтиридин-2-ил)-7-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-дитиино- (1, 4) (2, 3-с)—

-пиррол получают обработкой 40,5 г

6- (7-хлор-1, 8-нафтиридин-2-ил) -5- | 60

-окси-7-оксо-2, 3, 6, 7-тетрагидро-5Ндитиино- (1,4) (2, 3-с) -пиррола 31,5 г рида натрия в 400 см безводного диметилформамида при 2 С и добавляют раствор 45,0 г 4-хлорформил-третбутилоксикарбонил-1-пипераэина в

200 см безводного диметилформамида. о, Выдерживают 2 ч при 2 С и выливают в 3000 см ледяной воды.

Осадок отфильтровывают, промывают

3 раза (всего 600 см ) дистиллиро- . ванной водой и сушат в токе теплого ьоздуха (60 С).

Полученный Продукт (71,0 г), т.пл.

200 С, растворяют в 1500 см хлористого метилена, фильтруют ереэ 71,0 r силикагеля (колонка диаметром 5,8 см).

Элюируют 4000 см хлористого метилена. Этот элюат удаляют.

Затем элюируют 2000 см хлористого метилена, 2000 см смеси хлористый метилен- метанол (99,5:0,5) и 6000 см% смеси хлористый метилен-метанол (99:

:1), Эти элюаты объединяют и упаривают досуха в вакууме (20 мм рт.ст),.

Остаток (51,0 г) перекристаллиэовывают из 850 см ацетонитрила.

Получают 38,0 г 5-(4-трет-бутилоксикарбонил-1- пипераэинилоксикарбо нил)-6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)—

-7-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-дитиино— (1,4)(2,3-c)-пиррола, т.пл. 242 С.

6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)—

-5-окси-7-оксо-2,3,6|7-тетрагидро-5Н-дитиино-(1,4)(2,3-c)-пиррол получают следующим образом.

13,0 г 5,7-диоксо-6-(7-окси-1,8-нафтиридин-2-ил)-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-дитиино-(1, 4) (2, 3-с) -пиррола, т.пл, 342 С, получают взаимодействием 8,0 r 2-амино-7-окси-1,8-нафтиридина с 18,8 г ангидрида 5,6-дигидро-1,4-дитиино-1,3-дикарбоновой кислоты в 150 см смеси дифенила и дифенилового эфира (26,5 : 73,5 по весу) при 230 С в течение 2 ч в присутствии 0,4 см безводной уксусной кислоты.

9,7 г 6-(7-хлор -1,8-нафтиридин-2-ил) -5, 7-диоксо-2, 3, 6, 7-тетрагидро-5Н-дитиино-(1,4)(2,3-с)-пиррола, т.пл. 250 С, получают взаимодействием 45 см хлорокиси фосфата с

10,6 г 5,7-диоксо-6-(7-окси-1,8-нафтиридин-2-ил)-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-дитиино-(1,4)(2,3-с)-пиррола при 100 С в течение 105 мин в присутствии 1,9 см безводного диметилфсрмамида.

1,4- г 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-5-окси-7-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-дитиино-(1,4)(2,3-с)-пиррола, т.пл. 135 С, .получают взаимодействием 0,4 r боргидрида калия с

1,7 г 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-5,7-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-5H-дитиино-(1,4)(2,3-с)-пиррола в

16 см безводного метанола при 25-30 С.

4-Хлорформил-1-трет-бутоксикарбонилпипераэин получают одновременным добавлением при-5 С в 100 см без3 водного толуола растворов 40,8 г

1-трет-бутоксикарбонилпиперазина в

2.00 см безводного тоулола и 11,2 г зинилоксикарбонилокси)-6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-дитиино-(1,4)(2,3-c)—

-пиррол, т.пл. 271 С.

Пример 37.К суспенэии 11,0 r

6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-75 -оксо-5-(1-пипераэинилоксикарбонил)—

-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-дитиино-(1,4) (2,3-с)-пиррола и 7,35 г дициклогексилкарбодиимида в 220 см безводного хлористого метилена добавляют 2,68 см> пропионовой кислоты, перемешивают 1 ч при 25оС, )1ициклогексилмочевину отфильтровывают, промывают 30 см9хлористого метилена и упаривают растворитель.

Полученный продукт (18,0 г) промывают 150 см9 кипящего этанола, перекристаллизовывают из 400 см% ацетонитрила и получают 7,9 r 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-оксо-5-(4-пропионил-1-пиперазинилоксикарбонил)—

-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-дитиино-(1,4) (2,3-с)-пиррола, т.пл. 222оС.

Пример 38. К суспензии 7,0 r-6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -5-окси-7-оксо-2,3, 6,7-тетрагидро-5Й-дитиино-(1,4)(2,3-с)-пиррола и 8,9 r 1-хлоркарбонил-4-пропионилпиперазина в 70 см9 безводного хлористого метилена и 35 см безводного пиридина при 10 С добавляют 2,8 смз O

30 триэтиламина, перемешивают при 20 С .в течение 2 ч, разбавляют 150 см Ь хлористого метилена.

Органическую фазу промывают 5 раз (всего 300 см9) дистиллированной водой, высушивают над безводным сульфа-, том магния и упаривают.

Остаток (11,0 r) промывают 25 см

9 зтанола, растворяют 300 см диметил3 формамида при 100 С и добавляют 15 см9. этанола.

После охлаждения в течение 1 ч при 2 С кристаллы отфильтровывают, промывают 2 раза (всего 10 см )

9 охлажденным этанолом и высушивают в вакууме (0,2 мм рт.ст.).

Получают 7,9г 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-оксо-5-(4-пропионил-1-пиперазинилоксикарбонил)-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-дитиино-(1,4)(2,3-с)-пиррола, т.пл. 222 С. о

Во всех примерах, кроме специально оговоренных случаев, состав смесей растворителей дан в объемных стях. ча

Формула изобретения

55 Способ получения гетероциклических соединений общей формулы

О

-Net

Rg () — СО -М 3(- g-g и

z е, Z

R u R образуют с пирролиновым ядром изоиндолиновое, возможно за23 673173 фосгена в 150 смо безводного толуола, После перемешивания в течение 1 ч при 2 С образовавшийся 1-трет-бутоксикарбонилпипераэин отфильтровывают и промывают 2х200 мл безводного толуола. Фильтрат упаривают досуха в вакууме (20 мм.рт.ст.). Выход 24,8 г, т.пл. 98 С. После перекристаллиэации из диизопропилового эфира т.пл. 99 С.

1-трет-Бутоксикарбонйлйййеразин получают нагреванием в .течение 8 ч при 45 С раствора 310,0 г безводного пиперазина в 306 см9смоляной кислоты (d 1,19) и 1000 см9 дистйллированной воды и раствора 259,0 r третбутилаэидоформиата в 2000 см9 диокСана.

Смесь фильтруют, упаривают до четверти ее объема в вакууме (20 мм рт.ст,), .отфильтровывают 173,0 r

1,4-бис-трет-бутоксикарбонилпиперазина, т.пл. 166 С. о

Фильтрат промывают 120 см хлороформа, подщелачивают 10 н.едким натром.

Масло экстрагируют 500 см хлористого метилена, водную фазу насыщают хлористым натрием и снова экстрагируют 2 раза (всего 600 сИ) эфиром.

Объединенные экстракты высушивают над. безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме (50 мм рт.ст.).

Получают 46,2 г 1-трет-бутоксикарбонилпипераэина, т.ил. 41 С.

Пример 34. Аналогично примеру 33 и 2,50 r 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -7-оксо-5-(1-пипераэинилоксикарбонил);2,3,6,7-тетрагйдро-5Н-дитиино-(1,4)(2,3-с) -пиррола, 1,67 r дициклогексилкарбодиимида и 0,70 r метакридовой кислоты в 50 см без9 вбдного хлористого метилена получают

1,87 г б-(7-хлор"1,8-нафтиридин-2-ил)

-5-(4- метакрилоил-1-пипераэинилоксик арбонил) -7-оксо-2, 3, б, 7-тетрагидро— 5Н-дитиино-(1,4) (2,3-с) пиррола,,т.пл. 240ОС.

Вычислено, %: С 51,92; Н 4,17;

N 13,16.

Найдено, %: С 51,2; Н 4,05;

N 13,3.

Пример 35. Аналогично примеру 29 нэ 6,0 г 6-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-оксо-5-(1-пипераэинилоксикарбонил)-2;3,6,7-тетрагидро-5H-дитиино-(1,4) (2,3 — с) -пиррола, 4 0 r дициклогексилкарбодиимида

3 и 1,4 г акриловой кислоты в 120 см безводного хлористого метилена полу чают 1 52 r 5-(4-акрилоил-1-пипераI

I эинилоксикарбонил)-б-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-7-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-5Í-дитиино-(1,4)(2,3-c)—

-пиррола, т.пл. 250 C.

Вычислено, %: C 51,01; Н 3,90;

N 13,52.

Найдено, %: С 50,7; Н 3,8; N 13,1

Пример 36. Аналогично примеру получают 5-(4-ацетил- -пипера6731

R-6 -Х

il

Z где 2 - кислород, а Х - галоген, окси- или азидогруппа нли OCOR, или

Z — сера, а Х вЂ” C -C4-оксиалкил

)p в инертном органическйм растворителе.

-Het 1

О-СО-Ю ХН

Составитель В.Ковтун

Техред M. Петко Корректор С. Шекмар

Редактор Т.Шарганова

Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ ГосударственноГо комитета СССР,по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Заказ 3739/56

Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул. Проектная, 4 мещенное галогеном, 6,7-дигидро-5Н -пирроло-(3,4-Ь)-пиразиновое, 2,3,6,7-тетрагидро-5Н-оксатиино-(1,4) (2,3-с)-пирроловое или 2,3,6,7-тет- рагидро."5Н-дитиино-(1,4)(2,3-с)-пирроловое ядро;

Не1 - 2-пиридил, 2-хинолил или 8

1,8-нафтиридин-2-ил, которыЯ может быть эамещен галогеном или С -С4-алкилом с прямой или разветвленной цепью)

2 - кислород или сера;

R - водород или С вЂ” С4-алкил ( с прямой или разветвленной цепью, возможно замещенный 1-3 атомами гало,гена, С>- Сд- алкенил, CZ- C4-алкинил, 16

С -С.8-циклоалкилу С -С4-алкилоксигруппа с прямой или разветвленной цепью, фенил или пиридил, о т л ич а ю шийся тем, что соединение общей формулы

R, 73

26 где Q, R

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методй эксперимента в органической химии. М., Хими г, 1968, с,431.

Приоритет по признакам

07.11.74 при:. В и В образуют с пирролиновым ядром иэойндолиновое ядро, возможно замещенное галогеном;

Het — 1,8-нафтиридин-2-ил, возможно замещенный; Z — кислород.

04.09.75 при R u RZ вместе с пирролидиновым ядром, все другие эйачения кроме изоиндолина; 2 — кислород.