(-)оптически активное производное триазолилового спирта

 

Сущность изобретения: продукт-(-)оптически активное производное триазолилового спирта ф-лы (1), где Х-Н или Cl, -обладающие фунгицидной активностью. Оптически активный изомер получают путем разделения диастереоизомерного сложного эфира, путем асимметрического восстановления с помощью (+)-ментола, или (+)-2-N,N-диметиламино-1-фенилэтанола, или (+)-2-N-бензил-N-метиламино-1-фенилэтанола или (+)-2-N-бензил-N-метиламино-1-фенилэтанола или (+)-Т-метилэфедрина. 5 табл. Структура соединения ф-лы (1):

Изобретение относится к оптически активному производному триазолилового спирта, имеющему оптическую активность (-) общей формулы (1): (I) где Х означает атом водорода или атом хлора, а звездочкой показан асимметрический углеродный атом, которое может быть использовано в качестве фунгицидного активного ингредиента.

Рацемические производные триазолилового спирта и их фунгицидные активности известны [1 и 2] Производные триазолилового спирта общей формулы (1) имеют оптические изомеры благодаря асимметрическому углеродному атому (*С). Производное триазолилового спирта (1), имеющее, как указано выше, оптическую активность (-). является оптическим изомером, который показывает оптическое вращение (-) при измерении в хлороформе на длине волны спектральной линии D натрия, и его называют (-)-производным триазолилового спирта. Соли производных триазолилового спирта также включены в объем изобретения. Эти соли являются солями кислот, которые физиологически допустимы для растений. Примеры таких кислот включают галоидоводородные кислоты, такие, как бромистоводородная кислота, хлористоводородная кислота и йодистоводородная кислота; карбоновые кислоты, такие, как уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, малеиновая кислота и янтарная кислота; сульфокислоты, такие, как пара-толуолсульфокислота и метансульфокислота; азотная кислота, серная кислота и фосфорная кислота. Эти соли получают обычным способом.

Подробно исследована полезность (-)-производных триазолилового спирта (I) и установлено, что фунгицидная активность (-)-производного триазолилового спирта выше, чем активность его рацемического производного, при этом открыт совершенно новый факт, что в отношении фунгицидной активности (-)-производные проявляют исключительные свойства.

Изобретение вносит большой вклад в ограничение заболеваний растений или в культивирование более стойких растений в сельском хозяйстве и в садоводстве. Например, применение более активного химического средства сопряжено с адекватным нанесением меньшего количества химического соединения, что приводит к улучшению экономики процессов изготовления, транспортировки и применения химикатов на полях, а также к ожидаемому уменьшению до минимума загрязнения окружающей среды и к большей безопасности препарата. При применении (-)-производных триазолилового спирта в качестве фунгицида не наблюдается вредного действия на растения, даже если из-за неправильного применения использования избыточное количество соединения и, следовательно, его можно безопасно использовать для ограничения вредных заболеваний растений.

Болезни растений, которые можно эффективно подавлять с помощью (-)-производных триазолилового спирта, включают пирикуляриоз и заболевание листовых влагалищ риса; рак растений, цветочную гниль, настоящую мучнистую росу, паршу, фруктовую пятнистость и грибковую листовую пятнистость яблонь; черную пятнистость, настоящую мучнистую росу, ржавчину и паршу песчаной груши; меланоз, паршу, антракноз и обычную зеленую плесень и голубую плесень цитрусовых; бурую гниль персика; спелую гниль, серую плесень, настоящую мучнистую росу и ржавчину винограда; корончатую ржавчину овса; настоящую мучнистую росу, ожог, полосатость листьев, рыхлую головню, твердую головню, снежную гниль и черную ржавчину ячменя; коричневую ржавчину, рыхлую головню, вонючую головню, пятнистость листьев, колосковую пятнистость, желтую ржавчину, стеблевую ржавчину и настоящую мучнистую росу пшеницы; настоящую мучнистую росу, серую плесень, клейкую стеблевую гниль, склеротинную гниль и антракноз дынь; листовую плесень, настоящую мучнистую росу и раннюю гниль помидоров; серую плесень, мутовчатое увядание и настоящую мучнистую росу баклажан; настоящую мучнистую росу душистого перца; серую плесень и настоящую мучнистую росу землянки; коричневую пятнистость и настоящую мучнистую росу табака; листовую пятнистость сахарной свеклы; и листовую пятнистость земляного ореха.

(-)-производные триазолилового спирта могут быть получены методами, используемыми для известных оптически активных веществ, такими, как асимметрическое восстановление и выделение диастереоизомера, полученного из рацената и оптически активного реакционного соединения. Ниже подробно описаны эти методы.

(1) Получение асимметрическим восстановлением Рацемат соединения по изобретению получают путем восстановления кетонного соединения общей формулы (II) металловодородным комплексом, таким, как алюмогидрид лития (LiAlH₄) или борогидрид натрия (NaBH₄) [1] где Х атом водорода или хлора. Асимметрическое восстановление обычно осуществляют, используя энантиоселективную реакцию, которая происходит, когда катонное соединение (II) восстанавливают хиральным металло-водородным комплексом. Некоторые из таких способов описаны ниже.

а) Обычно в качестве восстановительного хирального металло-водородного комплекса используют хиральный модифицированный алюмогидрид лития, полученный частичным разложением алюмогидрида лития оптически активным спиртом (Tetrahedron Letters том 29, 913 (1973); Bull. Soc.Chem. Fr. 1968- 3795; J. Org.Chem. 38 (10), 1973; Tetrahedron Letters 36, 3165 (1976).

Среди примеров оптически активных спиртов, используемых в изобретении, в качестве источника асимметрии можно указать (-)-ментол, (-)-борнеол, (-)-метилэфедрин и (-)-2-N, N-диметил-амино-1-фенилэтанол. Можно использовать любую из оптически активных форм других оптически активных спиртов, включая алкалоид углеводороды и аминоспирты, такие, как, например, хинин, цисмуртанол, 2-N-бензил-N-метиламино-1-фенил-этанол и 4-диметиламино- 3-метил-1,2-дифенил-2-бутанол. Получение хирального модифицированного алюмогидрид-литиевого восстановителя при использовании оптически активного спирта в качестве асимметрического источника можно осуществить путем добавления 1-3 эквивалентных частей оптически активного спирта к одной эквивалентной части алюмогидрида лития, суспендированного в подходящем растворителе. Обычно используют в качестве растворителя простой эфир, такой, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, несмотря на то, что можно также использовать ароматический углеводород, такой, как бензол или толуол, или алифатический углеводород, такой, как п-гексан или н-пентан.

в) Иногда выгодно использовать в качестве хирального металловодородного комплекса хиральный модифицированный алюмогидрид-литиевый восстановитель, полученный посредством реакции одной эквивалентной части оптически активного спирта, 2 эквивалентных частей N-замещенного анилина общей формулы (III) H (III) где R² означает группу низшего алкила или фенильную группу, и одной эквивалентной части алюмогидрида лития Tetrahedron Letters том 21, 2753 (1980).В качестве примера оптически активного спирта, используемого как асимметрический источник по изобретению, можно привести любую из оптически активных форм оптически активного аминоспирта, такую, как, например, (-)-N-метилэфедрин или (-)-2-N,N-диметиламино-1-фенилэтанол. Что касается N-замещенного анилина, желательный результат получают при использовании анилина, замещенного низшим алкилом, такого, как N-метиланилин или N-этиланилин или дифениламин. Получение такого хирального модифицированного алюмогидрид-литиевого восстановителя можно осуществить путем суспендирования одной эквивалентной части алюмогидрида лития (LiAlH₄) в подходящем растворителе и смешивания с одной эквивалентной частью оптически активного спирта с последующим добавлением 2 эквивалентных частей N-замещенного анилина. Аналогично можно использовать растворитель, описанный выше в (а).

Асимметрическое восстановление осуществляют путем добавления кетонного соединения (II), растворенного в подходящем растворителе, к хиральному модифицированному алюмогидриду лития, полученному, как описано выше в (а) или в (в). Растворитель используют такой, как описано в (а). Реакционная температура предпочтительно 0^оС или ниже, несмотря на то, что можно использовать температуру от -80^оС до температуры кипения растворителя. По окончании реакции комплексное соединение разлагают путем добавления разбавленного водного кислотного раствора и реакционную смесь очищают экстракцией, хроматографией на колонке силикагеля или перекристаллизацией, чтобы получить целевой продукт.

(2) Получение путем разделения диастереоизомеров
Известен способ разделения оптических изомеров с помощью диастереоизомерных сложных эфиров, полученных из рацемического спиртового соединения и оптически активного реакционного соединения (Org.Reaction том 2, 380). Смесь диастереоизомеров сложного эфира (IV) получают путем контактирования рацемата соединения триазолилового спирта (1) с реакционным производным оптически активной карбоновой кислоты в присутствии основания. Производное (-)-триазолилового спирта (I) получают путем разделения указанной диастереоизомерной смеси сложного эфира с помощью хроматографии или фракционной кристаллизации с выделением сложного эфира (-)-триазолилового спирта и последующим разложением указанного сложного эфира.

(В вышеуказанных формулах Х и звездочка имеют вышеуказанные значения).

Примерами оптически активных карбоновых кислот, используемых для этерификации рацемата триазолилового спирта (I), являются (-)-ментоксиуксусная кислота, (-)-N-трифтороацетилпролин, (-)-миндальная кислота, (-)-2-фенилпропионовая кислота, (-)-2-изопропил-4-хлорофенилуксусная кислота, (-)- -метокси- -трифторометилфенилуксусная кислота, (-)-цис-хризантемовая кислота и (-)-транс-хризантемовая кислота. Реакционные производные этих оптически активных карбоновых кислот включают галоидангидриды и ангидриды кислот. Как правило, оптически активную карбоновую кислоту превращают в галоидангидрид обычным способом и контактируют с рацематом триазолилового спирта (I), чтобы осуществить этерификацию. Реакцию проводят в обычном инертном растворителе (например, в ацетоне, ацетонитриле, тетрагидрофуране, в этилацетате, бензоле, толуоле, дихлорметане, в хлороформе или в четыреххлористом углероде) и в присутствии реагента, отщепляющего галоидоводород (например, триэтиламина, N-N-диметиланилина и пиридина). Обычно используют 1-5 молей галоидангидрида карбоновой кислоты и реагента, отщепляющего галоидоводород, на один моль рацемата триазолилового спирта (I). Пиридин также ведет себя как растворитель, если его используют в избытке. Реакционная температура заключена в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Можно получить диастереизомерный сложный эфир, используя ангидрид оптически активной карбоновой кислоты.

Если диастереоизомерная смесь сложного эфира триазолилового спирта (V), полученная, как описано выше, способна к кристаллизации, то ее разделяют повторной фракционной кристаллизацией, хотя, если она имеет форму масла, разделение осуществляют хроматографией на колонке с помощью высокоскоростной жидкостной хроматографии. Полученный таким образом сложный эфир (-)-триазолилового спирта разлагают в присутствии основания, такого, как гидрат окиси натрия или гидрат окиси калия, в подходящем растворителе, в таком, как вода или водный органический растворитель (как правило, используют этанол или метанол), чтобы получить производное (-)-триазолилового спирта (I).

При полевых применениях соединений по изобретению, полученных так, как описано выше, их можно использовать по отдельности или с добавлением других ингредиентов, либо в смесях с носителем, чтобы сделать их более удобными для использования в качестве фунгицида. Примеры обычных форм препарата включают дуст, смачиваемый порошок, масляную жидкость для опрыскивания, эмульсию, таблетку, гранулу, мелкую гранулу, аэрозоль и т.п. Эти препараты обычно содержат 0,1-95,0% предпочтительно 0,2-9,0 мас. активного соединения (включая другие активные ингредиенты). Подходящая норма нанесения 2-900 г/10 акров, а предпочтительная концентрация активного ингредиента для полевого применения 0,001-1,0% Однако концентрацию можно подходящим образом увеличить или уменьшить, не выходя за пределы указанного диапазона, поскольку норма нанесения и концентрация зависит от типа препарата, времени года, способа нанесения, места нанесения, от заболевания растений, которое нужно подавить, и от типа обрабатываемой культуры.

Для использования в качестве фунгицида, (-)-производное триазолилового спирта (I) можно смешать с другими фунгицидами с такими, например, как N-(3,5-дихлорфенил)-1,2-диметилциклопропан-1,2-дикарбо- ксимид, 3-н-бутиловый имидоэфир-3-пара-трет-бутил-бензилдитиокарбоновой кислоты, 0,0-диметил-0-(2,6-дихлоро-4-метил- фенил)фосфоротиоат, метил 1-бутилкарбамоил-1Н-бензимидазол-2-ил-карбамат, N-трихлорометилтио-4-циклогексен-1,2-дикар- боксимид, цис-N-(1,1,2,2-тетрахлорэтилтио)-4-циклогексен-1,2-дикарбоксимид, полиоксин, стрептомицин, этиленбисдитио- карбамат цинка, диметилтиокарбамат цинка, этиленбисдитиокарбамат марганца, бис(N,N-диметилтиокарбамоил)дисульфид, тетрахлоризофталонитрил, 8-оксихинолин, додепил- гуанидинацетат, 5,6-дигидро-2-метил-1,4-оксатиин-3-карбаксанилид, N'-дихлорофторометилтио-N,N-диметил-N'-фенилсульфа- мид, 1-(4-хлорфенокси)- 3,3-диметил-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол, 1,2-бис(3-метоксикарбонил-2-тиоурендо)бензол, метил N-(2,6-диметилфенил)-N-метоксиацетил-2-метилглицинат и этилфосфит алюминия.

Далее (-)-производное триазолилового спирта (I) можно использовать в сочетании с другими гербицидами и регуляторами роста растений. Такая смесь не уменьшает подавляющего действия каждого активного компонента, наоборот, от совместного применения можно ожидать синергического эффекта. Примеры таких реагентов включают гербициды фенокси-типа, такие, как 2,4-дихлорофеноксиуксусная кислота, 2-метил-4-хлорофенокси-масляная кислота, 2-метил-4-хлорофеноксиуксусная кислота, а также их сложные эфиры и соли; гербициды типа дефенилового простого эфира, такие, как 2,4-дихлорофенил 4'-нитрофениловый простой эфир, 2,4,6-трихлорофенил 4'-нитрофениловый простой эфир, 2-хлоро-4-трифторометилфенил 3'-этокси-4'-нитро- фениловый простой эфир, 2,4-дихлорфенил 4'-нитро-3'-метоксифениловый простой эфир, И 2,4-дихлорфенил 3'-метоксикарбонил-4'-нитрофениловый простой эфир; гербициды триазинового типа, такие, как 2-хлоро-4,6-биоэтиламино-1, 3,5-триазин, 2-хлоро-4-этиламино-6-изопропиламино-1,3, 5-триазин, 2-метилтио-4,6-бис-этиламино-1,3,5-триазин и 2-метилтио-4,6-бис-изопропиламино-1,3,5-триазин; гербициды типа мочевины, такие, как 3-(3,4-дихлорфенил)-1,1-диметилмочевина, 3-(3,4-дихлорфенил) 1-метокси-1-метилмочевина, 1-(, -диметил- бензил)-3-паратолилмочевина и 1-(2-бензотиазолил)-1,3-диметилмочевина; гербициды карбаматного типа, такие, как изопропил N-(3-хлорфенил)-карбамат и метил N-(3,4-дихлорфенил)карбамат; гербициды типа тиолкарбамата, такие, как 3-(4-хлорбензил) N, N-диэтилтиолкарбамат и 3-этил N,N-гексаметилентиолкарбамат; гербициды типа кислотного анилида, такие, как 3,4-дихлоропропион-анилид, 2-хлоро-N-метоксиметил-2',6'-диэтилацетанилид, 2-хлоро-2',6'- диэтил-N-(бутоксиметил)ацетанилид, 2-хлоро-2',6'-диэтил-N-(п-пропоксиэтил)ацетанилид и N-хлороацетил-N-(2,6-диэтилфенил) глипин этиловый сложный эфир; гербициды урацилового типа, такие, как 5-бромо-3-втор-бутил-6-метилурацил и 3-циклогексил-5,6,-триметиленуранил; гербициды типа соли пиридиния, такие, как хлористый 1,1'-диметил-4,4'-бипиридиний; гербициды типа фосфора, такие, как N-(фосфонометил)глицин, N,N-бис(фосфонометил) глицин, О-этил О-(2-нитро-5-метилфенил) N-втор-бутил фосфороамидотиоат, S-(2-метил-1-пиперидилкарбонилметил) О, О-ди-н-пропил- дитиофосфат и S-(2-метил-1-пиперидил-карбонилметил) О, О-дифенилдитиофосфат; гербициды толуидинового типа, такие, как , , -трифторо-2,6-динитро-N, N-дипро- пил-пара-толуидил; 5-трет-бутил-3-(2,4-ди-хлоро-5-изопропоксифенил)-1,3,4 -оксадиазолин-2-он, 3-изопропил-(1Н)-2,1,3-бензотиазин-(3Н)-он, 2,2-диоксид, -(-нафто- кси)пропионанилид, 4-(2,4-дихлоробензоил)-1,3-диметилпиразол-5-ил пара-толуолсульфонат; 3-(метоксикарбониламино)- фенил 3-метилфенил-карбамат и 4-амино-3-метил-6-фенил-1,2,4-триазин. Изобретение далее иллюстрируется примерами получения исследуемых и ссылочных соединений.

П р и м е р 1. Синтез ()-(Е)-1-(4-хлорофенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4-диметил- 1-пентен-3-ол путем разделения диастереоизомерного сложного эфира.

Смесь из 4,3 г (- )-(Е)-1-(4-хлорофенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4-диметил-1-пентен-3-ола и 8 г (-)-ментоксиацетилхлорида перемешивали в 50 см³ пиридина при 70^оС в течение 7 ч. Реакционную смесь вылили в 200 см³ ледяной воды и экстрагировали 400 см³ этилацетата. Органический слой промыли последовательно 0,5 н соляной кислотой, 200 см³ насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 200 см³ ледяной воды, затем высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Полученное маслянистое неочищенное вещество очищали хроматографией на колонке с силикагелем (150 г силикагеля; проявляющий растворитель: н-гексан/ацетон 30:1), получив 7,4 г ()-/(Е)-1-(4-хлорфенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4-диметил- 1-пентен-3-ил/-(-)-ментоксиацетат. При повторении хроматографии на другой колонке с силикагелем (250 г силикагеля; проявляющий растворитель: н-гексан/бензол/ацетон 20/20/1), получили 2,6 г (-)-/(Е)-1-(4-хлорофенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)- 4,4-диметил- 1-пентен-3-ил/-(-)-ментоксиацетата (n²⁵ 1,5265), в качестве первого элюата, 3 г диастереоизомерной смеси сложного эфира в качестве второго элюата, и 1,2 г (+)-/(Е)-1-(4-хлорофенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4-диметил-1 -пентен-3-ил/-(-)-ментоксиацетата (n_D²⁵ 1,5265) в качестве первого элюата 3 г. Диастереоизомерной смеси сложного эфира, в качестве второго элюата, и 1,2 г (+)-/(Е)-1-(4-хлорофенил)-2-(1,2,4-триазол)-1-ил)-4,4-диметил-1 -пентен-3-ил/-(-)-ментоксиацетата (n_D²⁵ 1,5281), в качестве конечного элюата.

Смесь 2,6 г (-)-/(Е)-1-(4-хлорофенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4-диметил-1 -пентен-3-ил/-(-)-ментоксиацетата и 40 см³ 95 водного раствора этанола, содержащего 0,4 г гидрата окиси калия, перемешивали при 30^оС в течение 1 ч. Реакционную смесь вылили в 200 см³ ледяной воды и экстрагировали 300 см³ этилацетата. Органический слой высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Полученные неочищенные кристаллы перекристаллизовывали из смеси четыреххлористого углерода-н-гексана, получив 1,2 г.

(-)-(Е)-1-(4-хлорофенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4-диметил-1 -пентен-3-ол; ()²⁴16,0 (с 1, СНСl₃); точка плавления 170-171^оС. Спектр ЯМР соответствовал спектру ЯМР рацемата (соединение 3).

П р и м е р 2. Синтез (-)-(Е)-1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4-диметил- 1-пентен-3-ола путем разделения диастереоизомерного сложного эфира.

Смесь из 4,0 г ()-(Е)-1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4- диметил-1-пентен-3-ола и 8 г (-)-ментоксиацетил- хлорида перемешивали в 50 см³ пиридина при 70^оС в течение 7 ч. Реакционную смесь обрабатывали по методике, описанной в примере 1. Полученное маслянистое вещество очищали хроматографией на колонке с силикагелем (150 г силикагеля; проявляющий раствор: н-гексан/ацетон 30:1). Получив 5 г ()-/(Е)-1-(2,4-дихлорфенил)- 2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4-диметил-1 -пентен-3-ил/-(-)-метоксиацетат. При повторении хроматографического разделения на другой колонке с силикагелем (250 г силикагеля; проявляющий раствор: н-гексан/бензол/ацетон 20/20/1). Получили 1,6 г (-)- /(Е)-(2,4-дихлорфенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4-диметил-1- пентен-3-ил/-(-)-ментоксиацетата (n_D²⁸ 1,5172) в качестве первого элюата, 2 г диастереоизомерной сложноэфирной смеси в качестве второго элюата и 0,7 г (+)-/(Е)-1(2,4-дихлорфенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4- диметил-1-пентен-3-ил/-(-)-ментоксиацетата (n_D²⁸ 1,5102) в качестве конечного элюата.

Смесь из 1,6 г (-)-/(Е)-1-(2-,4-дихлорфенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4-диметил- 1-пентен-3-ил/-(-)-ментоксиацетата и 30 см³ 95%-го водного этанола, содержащего 0,2 г гидрата окиси калия, перемешивали при 25^оС в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в 200 см³ ледяной воды и экстрагировали 300 см³ этилацетата. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, (-)-(Е)-1-(2,4-дихлорофенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4, 4 -диметил-1-пентен-3-ол: n_D²⁴ 31,7 (с 1, СНСl₃), точка плавления 160-161^оС. Спектр ЯМР соответствовал спектру ЯМР рацемата (соединение 4).

П р и м е р 3. Асимметрическое восстановление с помощью (+)-ментола.

К смеси 0,4 г (0,01 моля) LiAlH₄ и 30 см³ тетрагидрофурана добавили при 10^оС 30 см³ тетрагидрофуранового раствора, содержащего 4,4 г (0,028 моля) (+)-ментола. К смеси, которую перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, добавили при (-30)^оС 50 см³тетрагидрофуранового раствора, содержащего 2,0 г (0,007 моля) 1-(4-хлорофенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4- диметил-1-пентен- 3-она. Полученную смесь перемешивали 2 ч, поддерживая температуру при (-5)^оС. После добавления 5 см³ 1 н.соляной кислоты нерастворимые вещества удалили фильтрованием, а фильтрат вылили в 300 см³ ледяной воды и экстрагировали 500 см³ этилового эфира. Органический слой промыли последовательно 200 см³ насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 200 см³ ледяной воды. Промытый органический слой высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом, получив неочищенный продукт в виде масла. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (100 г силикагеля; проявляющий растворитель: н-гексан/ацетон 30:1), посредством чего выделили 0,5 г непрореагировавшего кетонного исходного материала и 1,0 г кристаллов (после кристаллизации из смеси четыреххлористого углерода-н-гексана) (-)-(Е)-1-(4-хлорофенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4-диметил-1- пентен-3-ола. ()_D²⁶ 6,0 (с1, СНСl₃).

П р и м е р 4. Асимметрическое восстановление с помощью (+)-2-N,N-диметиламино-1-фенилэтанола.

К смеси 0,4 г LiAlH₄ и 20 см³ этилового эфира при ледяном охлаждении добавили по каплям 50 см³ эфирного раствора, содержащего 1,75 г (S)-2-диметиламино-1-фенилэтанола. По окончании добавления смесь перемешивали 15 мин при отсутствии охлаждения. К смеси добавили по каплям 20 см³ эфирного раствора, содержащего 2,54 г N-этиланилина. После добавления смесь перемешивали 3 ч при комнатной температуре. К смеси добавили по каплям при (-70)^оС 50 см³ эфирного раствора, содержащего 1,13 г (Е)-1-(2,4-дихлорофенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4-диметил-1- пентен-3-она. Смесь перемешивали 3 ч при (-73)^оС, а затем оставили стоять в течение ночи при комнатной температуре. К смеси добавили 110 см³ 2 н.соляной кислоты, чтобы осуществить разложение. Органический слой отделили, промыли последовательно 100 см³ насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 100 см³ ледяной воды, затем сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом, получив 1,26 г кристаллического соединения триазолилового спирта: ()_D²⁴ 16,6 (с 1,0, СНСl₃). Кристаллическое соединение перекристаллизовывали из смеси циклогексана-метанола, получив 0,4 г (-)-(Е)-1-(2,4-дихлорофенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4-диметил-1- пентен-3-ол: ()_D²⁴ 28,8 (с 1,0, СНСl₃), точка плавления 160-161^оС.

П р и м е р 5. Асимметрическое восстановление в помощью (+)-2-N-бензил-N-метиламино-1-фенилэтанола.

К раствору 1,08 г (0,0284 моля) LiAlH₄ в 85 см³ этилового эфира при ледяном охлаждении добавили по каплям 22 см³ эфирного раствора, содержащего 6,86 г (0,0284 моля). (+)-2-N-бензил-N-метиламино-1-фенилэтано- ла, а затем 40 см³ эфирного раствора, содержащего 6,90 г (0,0564 моля) N-этиланилина. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч, смесь охладили до (-78)^оС. К смеси добавили по каплям 55 см³ эфирного раствора, содержащего 2,75 г (0,0095 моля) (Е)-1-(4-хлорофенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4-диметил-1-пентен-3-она. Смесь перемешивали при указанной температуре 3 ч и оставили стоять на ночь при комнатной температуре. Затем к смеси добавили 105 см³ 2 н. соляной кислоты, чтобы осуществить разложение. Органический слой отделили, промыли последовательно 100 см³ насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 100 см³ ледяной воды, затем высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под пониженным давлением, получив 2,83 г неочищенного продукта: ()_D²⁴ 6,44 (с 1,05 СНСl₃). 2,8 г навеску неочищенного продукта перекристаллизовали трижды из смеси циклогексана-метанола, получив 0,82 г (-)-(Е)-1-(4-хлорофенил)-2-(1,2,4-триазол-1- ил)-4,4-диметил- 1-пентен-3-ол: ()_D²⁴ 14,9 (с1,0, СНСl₃).

П р и м е р 6. Асимметрическое восстановление с помощью (+)-N-метил эфедрина.

К раствору 1,25 г (0,033 моля) LiAlH₄ в 40 см³ этилового эфира при ледяном охлаждении добавили по каплям 100 см³ эфирного раствора, содержащего 6,1 г (0,034 моля) (+)-N-метилэфедрина, в течение 30 мин. После добавления смесь перемешивали 15 мин, поддерживая температуру постоянной. Затем к смеси добавили по каплям 45 см³ эфирного раствора, содержащего 8,24 г (0,068 моля) N-этиланилина, в течение 30 мин. После добавления смесь перемешивали 2 ч при комнатной температуре. Затем к смеси добавили в течение 15 мин 60 см³ эфирного раствора, содержащего 2,9 г (0,01 моля) (Е)-1-(4-хлорофенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4-диметил-1- пентен-3-она при температуре (-70)^оС (-60)^оС. Смесь оставили стоять на 4 ч, поддерживая температуру при (-73)^оС, а затем смешали с 110 см³ 2 н. соляной кислоты, чтобы осуществить разложение. Органический слой отделили, промыли последовательно 100 см³ насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 100 см ледяной воды, а затем высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под пониженным давлением, получив 2,9 г кристаллов триазолилового соединения: ()_D²⁴ 10,1 (с 1,0, СНСl₃). 2,5 г навеску кристаллов перекристаллизовали дважды из смеси циклогексана-диоксана, получив 0,7 г (-)-(Е)-1-(4-хлорофенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4-диметил-1 -пентен-3-ол: ()_D²⁴ 15,8 (с 1,0 СНСl₃), точка плавления 170-171^оС.

П р и м е р 7. Синтез (-)-(Е)-1-(2,4-дихлорофенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4-диме- тил- 1-пентен-3-ол.

В 10 см³ эфирного раствора, содержащего 0,18 г (4,7 миллимоля) LiAlH₄, добавили по каплям в течение 30 мин при комнатной температуре 10 см³ эфирного раствора, содержащего 0,84 г (4,7 миллимоля) (+)-N-метилэфедрина и смесь перемешивали в течение 20 мин. К смеси при ледяном охлаждении добавили по каплям 10 см³ эфирного раствора, содержащего 1 г (9,4 миллимоля) N-метиланилина, в течение 30 минут и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. В реакционную смесь, охлажденную до (-15)^оС, добавили в течение 10 мин 10 см³ эфирного раствора, содержащего 1 г (3,1 миллимоля) (Е)-1-(2,4-дихлорофенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4- диметил-1-пентен-3-она, и смесь перемешивали в течение 2 ч при (-15)^оС. Затем смесь вылили в 100 см³ 1 н. соляной кислоты, экстрагировали 100 см³ эфира, промыли последовательно водным раствором бикарбоната натрия и ледяной водой, высушили над безводным сульфатом магния и отогнали растворитель под пониженным давлением. Кристаллический осадок собрали фильтрованием, используя 10 см³ н-гексана, для промывки, получив 0,98 г (98% выход) выделенного соединения ()_D²⁵ 28,0 (с 1, хлороформ).

Спектр ЯМР соответствует спектру ЯМР рацемата (соединение 4).

П р и м е р 8. Асимметрическое восстановление с использованием (+)-N-метил-эфедрина.

В раствор 1,25 г (0,033 моля) LiAlH₄ в 40 см³ н-гексана, охлажденный во льду, вводят 100 см³ раствора н-гексана, содержащего 6,1 г (0,034 моля) (+)-N-метилэфедрина в виде капель в течение 30 мин. После этого ввода смесь перемешивают 15 мин, поддерживая температуру постоянной. Затем к смеси добавляют по каплям 45 см³ раствора н-гексана, содержащего 8,24 г (0,068 моля) N-этиланилина в течение 30 мин. После этого ввода смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем в смесь вводят 60 см³ раствора н-гексана, содержащего 2,9 г (0,01 моля) (Е)-1-(4-хлорфенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4-диметил-1-пентен-3-она в течение 15 мин при (-70)^оС-(-60)^оС. Смесь выстаивается 4 ч при (-60)^оС и затем ее смешивают с 110 см³ 2 н. соляной кислоты с целью разложения. Органический слой отделяют, промывают последовательно 100 см³насыщенного водного раствора сульфата натрия и выпаривают в вакууме, в результате чего получается 3,0 г кристаллического триазолильного соединения ()_D²⁴ 8,7 (с 1,0 СНСl₃). 2,5 г этих кристаллов дважды перекристаллизовывают из смеси циклогексан диоксан, получая 0,5 г (-)-(Е)-1-(4-хлорфенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4-ди- метил-1- пентен-3-ола: ()_D²⁴ 13,5 (с 1,0; СНСl₃), точка плавления 170-171^оС.

Используя описанные выше методики, получают следующие соединения.

Соединение 1.

(-)-(Е)-1-(4-хлорофенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4-диметил-1- пентен-3-ол:
()_D²⁴ 16,0 (с 1, СНСl₃); точка плавления 170-171^оС.

Спектр ЯМР такой, как для рацемата соединение 5.

Соединение 2.

(-)-(Е)-1-(2,4-дихлорофенил)-2-(1,2,4-три- азол-1-ил)-4,4-диметил-1- пентен-3-ол: ()_D²⁴ 31,7 (с 1, СНСl₃), точка плавления 160-161^оС.

Спектр ЯМР такой, как и спектр рацемата соединение 6.

Соединение 3.

Рацемат (Е)-1-(4-хлорoфенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4-диметил-1-пентен- 3-она: температура плавления 153-155^оС.

Элементарный анализ: C% H% N% Cl%
Рассчитано для С₁₅Н₁₈N₃OCl 62,17 5,58 14,50 12,23 Найдено 62,32 5,60 14,41 12,20
Спектр ЯМР.

8,11 (1Н, синглет, протон, триазола), 7,90 (1Н, синглет,протон триазола), 7,15 (4Н, синглет, протон фенила), 6,99 (1Н, синглет, протон олефина), 0,99 (9Н, синглет, протон бутила).

(E)-1-(4-хлорофенил)-2-(1,2,4-триазол-1- ил)-4,4-диметил-1-пентен-3-ол:
Элементарный анализ: C% H% N% Cl%
Рассчитано для С₁₅Н₁₈N₃OCl 61,74 6,23 14,40 12,15 Найдено 61,82 6,38 14,38 12,15 Спектр ЯМР:
8,52 (1Н, синглет, протон триазола), 7,98 (1Н, синглет, протон триазола), 7,30 (4Н, синглет, протон фенила), 6,91 (1Н, синглет, протон олефина), 4,56 (2Н, широкий синглет, протон гидроксила и протон метиновой группы, несущей гидроксильную группу), 0,66 (9Н, синглет, протон бутила).

Соединение 4.

Рацемат (Е)-1-(2,4-дихлорофенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4-диметил- 1-пентен-3-ола: температура плавления 148-149^оС.

8,45 (1Н, синглет, протон триазола), 7,97 (1Н, синглет, протон триазола), 7,80 (3Н, мультиплет, протон фенила), 6,80 (1Н, синглет, протон олефина), 4,35 (2Н, широкий синглет, протон гидроксила и протон метина, несущего гидроксильную группу). 0,63 (9Н, синглет, протон трет-бутила).

Соединение 5.

(-)-(Е)-1-(4-хлорофенил)-2-(1,2,4-триазол)- 1-ил)-4,4-диметил- 1-пентен-3-ола: ()_D²⁶ 6,0 (с 1, СНСl₃). (Полученный асимметрическим восстановлением (+)-метанолом).

Соединение 6.

(-)-(Е)-1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1,2,4-три-азол-1-ил)-4,4-диметил- 1-пентен-3-ола: ()_D²⁴ 28,8 (с 1,0, СНСl₃), точка плавления 160-161^оС, полученный асимметрическим восстановлением с помощью (+)-2-N,N-диметиламино-1-фенилэтанола.

Соединение 7.

(-)-(Е)-1-(4-хлорофенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4-диметил- 1-пентен-3-ола: ()_D²⁴ 14,9 (с 1,0, СНСl₃). (Полученный асимметрическим восстановлением (+)-2-N-бензил-N-метиламино-1-фенилэтанолом.

Соединение 8.

(-)-(Е)-1-(4-хлорофенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4-диметил-1- пентен-3-ола: ()_D²⁴ 15,8 (с 1,0, СНСl₃), точка плавления 170-171^оС (полученный асимметрическим восстановлением (+)-N-метилэфедрином).

Соединение 9.

а) (-)-(Е)-1-(2,4-дихлорофенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4-диметил- 1-пентен-3-ол: ()_D²⁵-28,0 (с 1, хлороформ).

в) (-)-(Е)-1-(2,4-дихлорофенил)-4,4-диметил-2-(1,2,4-триазол-1-ил)- 1-пентен-3-ол, ()_D²⁵ 27,0 (с 1, хлороформ).

Соединение 10.

(-)-(Е)-1-(4-хлорофенил)-2-(1,2,4-триазол- 1-ил)-4,4-диметил-1- пентен-3-ола: ()_D²⁶ 5,0 (c 1, CHCl₃) (ср.соед.5).

Соединение 11.

Асимметрическое восстановление с использованием (+)-N-метилэфедрина. (-)-(Е)-1-(4-хлорфенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил) -4,4-диметил-1-пентен-3-ола: ()_D²⁴ 13,5 (c1,0; CHCl₃), точка плавления 170-171^оС.

Полезные свойства (-)-производных триазолилового спирта по изобретению ниже проиллюстрированы подробно со ссылкой на некоторые примеры испытаний, проведенных для (-)-(Е)-(4-хлорофенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил) -4,4-диметил-1-пентен-3-ола (соединение 1) и для (-)-(Е)-1-(2,4-дихлорофенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-4,4-диметил- 1-пентен-3-ола (соединение 2) используя, в качестве ссылочных образцов соответствующие рацематы, указанные выше как соединения N 3 и N 4.

И С П Ы Т А Т Е Л Ь Н Ы Й П Р И М Е Р 1. Подавление роста грибка.

Нагревали среду, содержащую 5 г полипептона, 20 г солодового экстракта, 20 г сахарозы и 20 г агара на 1 л воды, чтобы получить жидкий раствор. К ожиженной среде добавили заранее определенное количество разбавленного образца исследуемого соединения в виде эмульгируемого концентрата с тем, чтобы поддерживать концентрацию каждого образца в среде на заранее определенном уровне. После тщательного перемешивания среду вылили в чашку Петри, чтобы получить агаровую чашку. После того, как агар затвердел, его заражали суспензией колонии или конидия исследуемых грибков. Виды грибков и время инкубационного периода (период времени от заражения до наблюдения) были такими, как показано ниже. Температура инкубации 20^оС для Venteria indequalu и 28^оС для остальных грибков.

Вид грибка Сокращение Период
инкубации
(дни)
Helucinttu-
sporium granuneum Hg 6 Penicillium italicum Pi 6 Venturia muequalis Vi 7 Valsa mali Vm 4 Mycosphaerella melouis Mm 4 Diaporhe citri Dc 6 Ustilago nuola Un 6 Verticillium alboctrum Va 7 Septoria trihci St 7 Cercospora beticola Cb 7
Активность подавления роста грибков исследуемого соединения оценивали по концентрации, при которой подавляется 90% роста мицелия (ED₉₀). Как видно из результатов, приведенных в табл. 1, производные триазолилового спирта по изобретению (соединения 1 и 2) обладают значительно лучшим противогрибковым спектром действия по сравнению с (+)-производными триазолилового спирта (соединения 3 и 4) и с рацематами (соединения 5 и 6).

И С П Ы Т А Т Е Л Ь Н Ы Й П Р И М Е Р 2. Эффект ограничения листовой пятнистости земляного ореха.

85-миллилитровый пластиковый горшок, заполненный песчаным суглинком, засеяли земляным орехом (сорт полувертикальный) при норме 1 семян на горшок, и семена выращивали в теплице с кондиционированным воздухом при 25-30^оС в течение 12 дней, получив молодые сеянцы земляного ореха, выращенного до стадии третьего листа. На этой стадии листву опрыскивали эмульгированным концентратом каждого исследуемого соединения при норме 10 мл/горшок. После сушки на воздухе сеянцы заражали Cersospora personata, затем закрывали листом поливинилхлоридной пленки, чтобы поддерживать влажность, и оставляли стоять в теплице с кондиционированным воздухом при 25-30^оС. Для того, чтобы полностью проявилось заболевание, сеянцы культивировали еще в течение 10 дней в указанной теплице. Затем исследовали листву каждого сеянца для определения симптомов заболевания и степень заболевания рассчитывали следующим образом: появление повреждения на осмотренном листе оценивали одним из пяти индексов, т.е. 0, 0,5, 1, 2 и 4, а степень заболевания рассчитывали с помощью приведенного ниже уравнения. Индекс Вид повреж- повреждения дения 0 Не видно ни колонии,
ни повреждения. 0,5 На поверхности листа замет-
ны колонии или повреждения
на площади менее 5% от
полной площади листа. 1 На поверхности листа замет-
ны колонии или повреждения
на площадки менее 20% от
полной площади листа. 2 На поверхности листа
заметны колонии или
повреждения на площади
менее 50% от полной
площади листа. 4 На поверхности листа
заметны колонии или
повреждения на площади
свыше 50% от плотной
площади листа.

Степень заболевания (%)
Затем рассчитывали контрольное зна- чение по следующему уравнению:
Контрольное значение (%) 100 100
Как видно из данных табл. 2, результаты испытания показывают, что (-)-производное триазолилового спирта обладает намного более сильным эффектом ограничения по сравнению с рацематом.

И С П Ы Т А Т Е Л Ь Н Ы Й П Р И М Е Р 3. Эффект ограничения коричневой ржавчины пшеницы (лечебный эффект) в испытании на молодых сеянцах:
85 миллилитровый пластиковый горшок, заполненный песчаным суглинком, засеяли семенами пшеницы (сорт Норин N 61) при норме 10-15 семян на горшок и сеянцы культивировали в течение 7 дней в теплице с кондиционированным воздухом при 18-23^оС, чтобы вырастить сеянцы молодой пшеницы до стадии роста первых листьев. На этой стадии сеянцы заражали Puccimrecondita и оставляли стоять в увлажненной камере при 23^оС в течение 16 ч, чтобы они заразились грибком. Затем растения опрыскали разбавленной эмульсией исследуемого соединения при норме 10 мл на горшок. Горшок с сеянцами выдерживали в термостатированной камере при 23^оС, культивировали в течение 10 дней при облучении флюоресцентными лампами и отвечали симптомы заболевания на первом листе. Способ оценки симптомов и способ расчета контрольного значения были такими же, как в испытательном примере 2.

Как видно из данных табл.3, результаты испытания показывают, что (-)-производное триазолилового спирта проявляет намного более высокий лечебный эффект по сравнению с рацематом.

И С П Ы Т А Т Е Л Ь Н Ы Й П Р И М Е Р 4. Эффект ограничения яблоневой парши (лечебный эффект) в испытании на сеянцах:
85-миллилитровые пластиковые горшки, заполненные песчаным суглинком, засеяли 2 или 3 яблочными семечками и культивировали их в кондиционированной камере при 23-28^оС в течение 30 дней, получив сеянцы в стадии от пятого до шестого листа. Сеянцы в этой стадии заражали Venturia inalqualis и оставляли стоять в увлажненной темной камере (относительная влажность 90% или выше) при 15^оС, чтобы они заразились грибком. Через четыре дня после этого листву опрыскивали водной разбавленной жидкостью исследуемого соединения в виде эмульгируемого концентрата, которую наносили при норме 10 мл на горшок. Горшок стоял 20-21 дня в термостатируемой камере при 15^оС при освещении и увлажнении. Затем листву исследовали для определения симптомов заболевания. Определение степени заболевания и расчет контрольного значения осуществляли так же, как в испытательном примере 2.

Как видно из данных табл. 4, результаты испытания показывают, что лечебный эффект (-)-производного триазолилового спирта был намного выше, чем лечебный эффект рацемата.

И С П Ы Т А Т Е Л Ь Н Ы Й П Р И М Е Р 5. Испытание замедления роста пшеницы:
85-миллилитровый пластиковый горшок, заполненный песчаным суглинком, засеяли 10-15 семенами пшеницы (сорт Чикуго N 2), которые были пропитаны водным разбавленным раствором исследуемого соединения в форме эмульгируемого концентрата и семена культивировали при контролируемой температуре 18-23^оС в течение 7 дней. Затем измеряли длину листа и определяли процентное удлинение путем сравнения с длиной листа в контрольном горшке.

Удлинение, 100
Результаты испытания приведены в табл.5. Было найдено, что активность замедления роста растения (-)-производного триазолилового спирта намного ниже, чем соответствующая активность рацемата.

Формула изобретения

(-)ОПТИЧЕСКИ АКТИВНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ТРИАЗОЛИЛОВОГО СПИРТА общей формулы

где Х - водород или хлор;
звездочкой показан асимметрический атом углерода.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3