Имидазобензодиазепины или их аддитивные соли с кислотами

 

Использование: в химии гетероциклических активных веществ, в частности имидазобензодиазипина с фармакологическими свойствами. Сущность изобретения: имидазобензодиазипины ф-лы 1 R₁-R₃, где радикалы X, Y имеют соответствующие значения. 2 табл.

Предметом данного изобретения являются соединения формулы I где R₁ группа фенил, группа циклоалкил с 4-6 атомами углерода или группа формулы II: где R₄ атом водорода или радикал алкил с 1-5 атомами углерода.

R₅ атом водорода или радикал алкил с 1-5 атомами углерода, и R₆ атом водорода, радикал алкил с 1 -5 атомами углерода, радикал фенил, атом галогена, радикал алкоксикарбонил с 2-5 атомами углерода, группа циано, группа амидо или моно- или диалкиламино группировка, где радикал алкил содержит 1-5 атомов углерода, R₂ и R₃ одинаковые или различные атом водорода, радикал алкил с 1-5 атомами углерода или радикал циклоалкил с 3-5 атомами углерода, или R₂ и R₃ вместе группа алкилен с 3-5 атомами водорода и Х и Y одинаковые или различные атом водорода, атом галогена, радикал нитро, группа азидо, нитрил или трифторметил или радикал алкил или алкокси с 1-3 атомами углерода, и их аддитивных солей с кислотами.

Термин "радикал алкил с 1-5 атомами углерода", обозначает прямолинейную и разветвленную группу алкил, например, группы метил, этил, пропил, бутил, пентил, изопропил, изобутил или трет-бутил.

Термин "атом галогена" подразумевает, например, атомы фтора, хлора и брома.

Термин "группа алкоксикарбонил с 2-5 атомами углерода" подразумевает, например, группы метоксикарбонил, этоксикарбонил и пропоксикарбонил.

Термин "группа моно- или диалкиламидо, где группы алкил содержат 1-5 атомов углерода, обозначает, например, группы монометиламидо, диметиламидо, моноэтиламидо, диэтиламидо, монопропиламидо и дипропиламидо.

Аддитивные соли с кислотами могут быть те, которые образованы с минеральными или органическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистый водород, иодистый водород, азотная, серная, фосфорная кислоты, пропионовая, муравьиная, бензойная, малеиновая, фумаровая, янтарная, винная, лимонная, щавелевая, глиоксиловая или аспарагиновая кислоты, или алкансульфокислоты, такая как метансульфокислота или арилсульфокислоты, такая как бензолсульфокислота.

Предпочтительными соединениям, согласно изобретению, являются соединения формулы 1 и их аддитивные соли с кислотами, где R₁ группа циклопропил и R₂, R₃, X и Y имеют определенное выше значение.

Особенно предпочтительными соединениями являются соединения формулы 1 и их аддитивные соли с кислотами, где R₂ и R₃ одинаковые или различные атом водорода или группа метил, и R₁ группа циклопропил, и Х и Y одинаковые или различные атом водорода, фтора или бром.

Особенно замечают следующее соединение: 3-/5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4Н-ими- дазо/1,5 а/ /1-4/- бензодиазепинил/ циклопропилметанон.

Соединения согласно изобретению формулы I_A; где R₂, R₃, X и Y имеют определенное выше значение и R₁ группа циклоалкил с 4-6 атомами углерода, группа фенил или группа формулы II, где R₄ атом водорода и R₅ и R₆- каждый атом водорода или группа алкил с 1-5 атомами углерода, получают путем взаимодействия соединения формулы Y: где X, Y, R₂ и R₃ имеют определенное выше значение, с соединением формулы VI: HN где R_a радикал метил,
или с его аддитивной солью с кислотой, для получения соединения формулы III:
где R₂, R₃, X. Y и R_a имеют определенное выше значение, которое подвергают взаимодействию с соединением формулы iV:
M-R₁¹ где М атом щелочного металла (например, атом лития)
или группа Mg-HaI, где HaI атом хлора, брома или иода и R₁' имеет определенное выше значение.

Реакция соединения формулы III с соединением формулы IV предпочтительно ведется в безводных условиях и в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран.

Реакция между соединением формулы V и соединением формулы VI обычно ведется в таком растворителе как диметилформамид.

Соединения формулы V могут получаться, например, как это описано в Европейском Патенте N 109921.

Соединения формулы I_A могут быть получены также взаимодействием соединения формулы VIII:
где X. Y, R₂ и R₃ и имеют определенное выше значение, с соединением формулы IV, которое получено выше, для получения соединения формулы VII:
где R, R₂, R₃, X и Y имеют указанное выше значение, которое подвергают окислению.

Окисление соединения формулы VII предпочтительно ведется при помощи двуокиси марганца, азотной кислоты, хлористого железа или двуокиси хрома, в присутствии пиридина, окислением Оппенауера или дегидрогенизированием в присутствии медного катализатора.

Реакция соединения формулы VIII c cоединением формулы IV предпочтительно ведется в безводных условиях и в органическом растворителе, такой как тетрагидрофуран.

Соединение формулы VIII могут быть например, получены как это показано в опубликованном европейском патенте (применение) N 0 027 214.

Соединения формулы I_B:

(l_в) где R₂, R₃,R₄, R₅, X и Y имеют определенное выше значение и R₆' атом водорода, атом галогена, радикал алкил с 1-5 атомами углерода, радикал алкоксикарбонил с 2-5 атомами углерода, группа фенил, группа циано или группа формулы:
-N где R б и R'б могут быть одинаковые или различные, атом водорода или радикал алкил 1-5 атомов углерода, могут быть получены: либо взаимодействием соединения формулы III, такой как она определена выше, с соединением формулы X:
M-= CH-R₅ где M, R₄ и R₅ имеют определенное выше значение, для получения соединения формулы IX:
где R₂, R₃, R₄, R₅, X и Y имеют определенное выше значение, либо взаимодействием соединения формулы VIII, такой как она определена выше, с соединением формулы Х, такой как она определена выше, для получения соединения формулы XI:
где R₂, R₃, R₄, R₅, X и Y имеют определенное выше значение, которое подвергают действию агента окисления для получения соединения формулы IX, которое подвергают реакции с соответствующим агентом циклизации, для получения соединения формулы I_B, где R₆' атом водорода, атом галогена, радикал алкил с 1-5 атомами углерода, радикал алкоксикарбонил с 2-5 атомами углерода или группа фенил, по желанию подвергают это соединение, где R₆' группа алкоксикарбонил, омылению, для получения соединения формулы XIII:
где R₂, R₃, R₄, R₅, X и Y имеют определенное значение и подвергают это последнее взаимодействию с соединением формулы XII:
H-N где R б и R'б имеют определенное выше значение, для получения соответствующего соединения формулы I_В, где R₆' группа формулы --N и когда R б и R'б атом водорода, то по желанию, обезвоживают это соединение для получения соответствующего соединения формулы I_B, где R₆' группа CN.

Реакция соединений формул III и VIII с соединением формулы Х предпочтительно ведется в безводных условиях и в органическом растворителе, такой как тетрагидрофуран.

Окисление соединения формулы XI предпочтительно ведется при помощи двуокиси марганца, азотной кислоты, трихлорида железа или окиси хрома, в присутствии пиридина, или окислением Оппенауера или дегидрогенизацией в присутствии медного катализатора.

Агентом циклизации должно быть сред- ство, могущее ввести группу chr поперек виниловой двойной связи.

Когда желают получить соединение формулы I_B, где R₄ радикал алкил с 1-5 атомов углерода и R₅ атом водорода и R'₆ атом водорода или радикал алкил с 1-5 атомами углерода, то циклизацию выгодно вести при помощи йодистого триалксилсульфоксония в присутствии органического растворителя, такой как диметилформамид.

Когда желают получить соединение формулы I_B, где R₄ атом водорода, R₅ радикал алкил с 1-5 атомами углерода, и R₆' атом водорода или радикал алкил с 1-5 атомами углерода, то циклизацию выгодно вести при помощи тетрафторбората диметиламиноалкилфенилоксосульфония в присутствии органического растворителя, такой как диметилформамид.

Когда хотят получить соединение формулы I_B, где R₄ атом водорода и R₆' группа алкоксикарбонил или группа фенил, то циклизацию выгодно вести при помощи ацетата диметилсульфуранилидена или аниона бензилдиметилсульфония в присутствии органического растворителя, такой как хлороформ.

Когда хотят получить соединение формулы I_B, где R₄ атом водорода и R₆' атом галогена, то циклизацию выгодно вести при помощи галогенометилилида диметиламинофенилоксосульфония в присутствии органического растворителя, такой как диметилформамид.

Омыление соединения формулы I_B, где R₆' группа алкоксикарбон предпочтительно ведется в гидроокиси щелочного металла, такой как едкий натр.

Реакция соединения формулы I_B с соединением формулы XII предпочтительно ведется в безводном органическом растворителе в присутствии карбонилдиимидазола.

Дегидратация соединения формулы I_B предпочтительно ведется при помощи ангидрида сильной кислоты, такого как ангидрид трифторуксусной кислоты, в присутствии органического растворителя, такой как дихлорметан.

Соединения формулы I проявляют щелочной характер и следовательно по желанию они могут быть превращены в их аддитивные соли с кислотами.

Аддитивные соли с кислотами соединений формулы I могут быть получены взаимодействием в приблизительно стехиометрических количествах минеральной или органической кислоты с соединением формулы I. Соли могут быть получены без промежуточного выделения соответствующего основания.

Соединения, полученные по способу изобретения, обладают очень интересными фармакологическими свойствами, можно, в частности, отметить слабые противоположные агонистические свойства некоторых соединений и более продолжительное действие всех соединений по отношению к действиям, отмеченных для имидазобензодиазепинов. Кроме того, некоторые соединения обладают успокаивающими свойствами.

Принимая во внимание фармакологические свойства, соединения, полученные по способу изобретения, могут применяться в качестве лекарств.

Соединения, полученные по способу изобретения и которые предпочтительны для применения в качестве лекарств, являются те, в которых в формуле I, R₁ группа циклопропил и R₂, R₃, X и Y имеют определенное выше значение.

Особенно предпочтительными соединениями, полученными по способу изобретения для применения в качестве лекарств, являются те, в формуле I которых R₁ группа циклопропил, R₂ и R₃ одинаковые или различные атом водорода или радикал метил, X и Y одинаковые или различные атом водорода или фтора или брома.

Особенно можно отметить применение в медицине в качестве лекарства следующего соединения:
3-/5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4Н-ими- дазо/1,5a/ /1,4/бензодиазепинил/ циклопропилметанон и его фармацевтически приемлемые аддитивные соли с кислотами.

Эти лекарства могут употребляться, например, при лечении расстройств памяти, в частности, в гериатрии, и при расстройстве мозговой деятельности и при старении. Некоторые соединения могут быть применяемы при лечении тучности и в качестве легких успокаивающих лекарств при лечении некоторых возбужденных или раздражительных состояний, и некоторых видов эпилепсии.

Обычная доза изменяется в зависимости от применяемого соединения лечимого больного и от лечимой болезни и, например, может изменяться от 0,1 до 200 мг активного вещества в день, через рот.

Соединения, полученные по изобретению, могут употребляться для приготовления фармацевтических составов, содержащих в качестве действующего начала по меньшей мере одно из соединений формулы I, такой как она определена выше или одну из их фармацевтических приемлемых аддитивных солей с кислотами.

Таким образом, в качестве лекарств соединения формулы I и фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот могут быть введены в фармацевтические составы для применения через рот или парентеральным путем.

Эти фармацевтические составы, например, могут быть жидкими или твердыми и выпускать в формах, обычно употребляемых в медицине, например, в форме таблетки, драже, капсул, желатиновые капсулы, гранул, свечей, растворов для инъекций, эти препараты могут быть приготовлены обычными способами. Действующее начало или действующие начала могут употребляться вместе с обычно употребляемыми в фармацевтических составах эксципиентами, такими как, например, тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные носители, животные или растительные жиры, парафиновые производные, гликоли, различные смачиватели, дисперганты, эмульгаторы или консерванты.

Следующие промежуточные соединения, полезные при получении соединений формулы I, являются новыми:
Соединение формулы VII:
где R₁, R₂, R₃, X и Y имеют указанное выше значения,
Соединение формулы XI:
где R₂, R₃, R₄, R₅, X и Y имеют указанное выше значения,
Соединение формулы IX:
где R₂, R₃, R₄, R₅, X и Y имеют указанное выше значение,
Соединения формулы III
где R₂, R₃, R_a, X и Y имеют указанное выше значение,
Соединение формулы XIII:
где R₂, R₃, R₄, R₅, X и Y имеют указанное выше значение.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но не имеют ограничивающего характера.

П р и м е р 1. 3-/5,6-дигидро-5-метил-6-окси-4Н-имидазо /1,5a/ /1,4/ бенздиазепинил/-циклопропилметанон
Стадия А:
3-/5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4Н-ими- дазо/1,5a/ /1,4/ бензодиазепинин/-циклопропилметанол.

К 1,82 г (7,55 ммоль) 5,6-дигидро-4,5-метил-6-оксо-4Н-имидазо (1,5a) (1,4) бензодиазепин-2-карбоксальдегида в 50 мл безводного тетрагидрофурана, капля по капле и при перемешивании при комнатной температуре прибавляют раствор 0,5 М циклопропилбромимидамагния в 22,7 мл тетрагидрофурана. После нагревания с рефлюксом в течение 30 мин прибавляют еще 11,4 мл циклопропилового реактива Гриньяра и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч. Полученную суспензию выливают на лед (вода/100мл), фильтруют на Целите и тетрагидрофуран отгоняют в вакууме.

После экстракции хлороформом (3 х 70 мл), промывания экстрактов при помощи раствора хлористого натрия и сушки на MgSO₄ получают 2,5 г желтого масла. Быстрая хроматография (SIO₂, CHCl₃ + 4% MeOH) дает 1,47 г чистого продукта (69% выхода) т.пл. 126-128^оС (этиловый эфир уксусной кислоты (петролейный эфир 60-80^оС).

ЯМР (CDCl₃) 8,05 (д.д.), 7,86 (с), 7,61 (д.т.), 7,49 (д.т.), 7,40 (д.д. ), 4,30-4,68 (плечо, 2Н), 4,19 (д.д), 3,24 (SiMeN), 1,39 (м), 0,68 и 0,50.

(2 х м, 2 х 2Н)
И. К. (KBr) 3360 плечо, 1640, 1630, 1495, 1395, 1225, 1033, 942, 760 см^-1.

Стадия Б:
3-/5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4Н-ими- дазо/1,5a/ /1,4/ бензодиазепинил -циклопропилметанон.

1,67 г (6,61 ммоль) 3-/5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4Н-имидазо- /1,5a/ /1,4/ бензодиазепинил/-циклопропилметанола в 120 мл хлористого метилена смешивают с 5,75 г окиси IV марганца. После 1 ч еще прибавляют 5,75 г MnO₂ и по истечению 2 ч раствор фильтруют на цеолите и промывают 10%-ным метанолом в СН₂Cl₂. Сырой продукт концентрируют в вакууме и очищают быстрый хроматографией (SiO₂, CHCl). Кристаллизация в горячем этиловом эфире уксусной кислоты дает белые блестящие пластинки с выходом в 68% (1,27 г), т.пл. 191-193^оС.

ЯМР (CDCl₃) 8,05 (д.д.), 7,88 (с), 7,63 (д.т.), 7,53 (д.т.), 7,41 (д.д. ), 5,28 и 4,33 (2 х плечо, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 3,18 (м), 1,25 (плечо, 2Н), и 1,08 (плечо, 2Н).

И.К. (KBr) 3100, 1735, 1565, 1495, 1390, 1250, 1230, 755 см^-1, С₁₆H₁₅N₃O₂
Вычислено, C 68,31; H 5,37; N 14,94
Найдено, C 68,38; H 5,43; N 14,94.

П р и м е р 2. /8-хлор-5,6-дигидро-5-метил-6-окси-4Н- имидазо /1,5-a/ /1,4/ бензодазепин-3-ил/циклопропилметанон.

Стадия A:
Метил /8-хлор-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4Н-имидазо /1,5-a/ /1,4/ бензодиазепин 3-ил/ N метил карбогидроксамат (Приготовление примера А).

К растворенным в 70 мл диметилформамида 4,26 г (1,46 ммоль) 8-хлор-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4Н-имидазо /1,5-a/ /1,4/ -бензодиазин-3-карбоновой кислоты, прибавляют 7,12 г (эквивал.3) 1,1-карбонилдиимидазола. После перемешивания в течение 3 ч при 50^оС реакцию охлаждают на ледяной бане. Белый осадок фильтруют и получают 3,79 г имидазолида (выход 76%), которые используют в следующей стадии.

Таким образом, полученный имидазолид (3,79 г, 11,1 ммоль) в 75 мл диметилформамида нагревают до 60^оС с хлоргидратом N,O-диметилгидроксиламина (3,25 г, 33,4 ммоль). По истечении 1,5 ч реакции выливают в 300 мл воды и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты (3 х 100 мл). После сушки на MgSO₄, фильтрации и концентрации в вакууме получают 2,89 г кристаллизованного продукта. Последовательная концентрация дает второй сбор в 255 мг (выход 85%).

Стадия Б:
/8-хлор5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4Н-имидазо/ /1,5-a/ /1,4/ бензодиазепин-3-ил/ циклопропилметанон.

К раствору 14,1 ммоль бромида циклопропилмагния в 20 мл безводного тетрагидрофурана прибавляют 20 мл раствора метил /8-хлор-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4Н-имидазо /1,5-a/ /1,4/ бензодиазепин-3-ил/ N-метилкарбогидроксамата в безводном тетрагидрофуране, с охлаждением на водяной бане. После перемешивания при комнатной температуре течение 80 мин реакцию охлаждают при помощи раствора хлористого аммония и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат на MgSO₄, упаривают до получения масла и очищают быстрой хроматографией в хлористом метилене (этиловом эфире уксусной кислоты). Кристаллизация в этиловом эфире уксусной кислоты дает 704 мг (выход 48%) белых кристаллов, т.пл. 230-232^оС.

Следующие производные N-метил-карбогидроксамата получают как указано на стадии А:
Получение пример Б:
/5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4Н-имида- зо/1,5-a/ /1.4/-бензодиазепин /-3-ил/ N-метилкарбогидроксамат.

Получение пример В:
/5,6-дигидро-8-фтор-5-метил-6--оксо-4Н-имидазо/ /1,5-a/ /1,4/ бензодиазепин 3-ил/ N-метилкарбогидроксамат.

Получение пример Г:
/8-бром-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо- -4Н-имидазо/1.5-a/ /1,4/- бензодиазепин 3-ил/ N-метилкарбогидроксамат.

Следующие производные циклопропилметанона получают как указано в примере 2.

П р и м е р 3. /5,6-дигидро-8-фтор-5-метил-6-оксо-4Н-имидазо /1,5-a/, /1,4/ бензодиазепин 3-ил/ циклопропилметанон.

П р и м е р 4./8-бром-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4Н- имидазо-/1,5-a/ /1,4/ бензодиазепин-3-ил/ циклопропилметанон.

Следующие производные фенилметанона получают как указано в примере 2, употребляя бромид фенилмагния вместо бромида циклопропилмагния:
П р и м е р 5. /5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4Н-имидазо/ 1,5-a/- /1,4/ бензодиазепин -3-ил/ фенилметанон.

П р и м е р 6. /5,6-дигидро-8-фтор-5-метил-6-оксо-4Н-имидазо/ 1,5-a/ /1,4/ бензодиазепин-3-ил/ фенилметанон.

П р и м е р 7. /8-хлор-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4Н-имидазо /1,5-a/ /1,4/ бензодиазепин-3-ил/ фенилметанон.

П р и м е р 8. /8-бром-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4Н-имидазо/ 1,5-a/ /1,4/ бензодиазепин -3-ил/ фенилметанон.

Характеристики полученных соединений приведены в табл.1.

П р и м е р 9. Получают таблетки, следующего состава:
соединение примера 1 20 мг
эксципиент для одной
таблетки в 150 мг
(Эксципиент: лактоза, крахмал, тальк, стеарат магния).

Фармакологическая активность
Соединения являются средствами, которые взаимодействуют с рецепторами бензодиазепина в мозгу, а некоторые из них могут быть полезными для лечения тучности или расстройств мыслительной способности и наконец некоторые из них могут оказаться полезными в качестве легких успокаивающих средств.

Экранирование связи рецептора бензодиазепина (BRB) (по-английски) велось по способу, описанному в gВ 2128989.

Способность соединений произвести сокращение гиоидной мышцы крыс была изучена по способу В.В.Жамес и К.Р.Гарднер (J.Pharmacol (1985), 113, 233).

Сравнение по активности было проведено с известным соединением, описанным в заявке на европейский патент N 0027214 фирмы Гоффман Ля Рош, которое имеет формулу:

A
Используемый тест "FRB" означает тест, называемый Flunitrazepam Receptor.

Речь идет об очень известном испытании под этим названием. Это испытание, в частности, было описано в заявке на английский патент 2128989. Речь идет о немного модифицированном испытании, которое предварительно было описано в работе: Nature, 19770 266, 732.

Следует учесть, что фармакологи на основе теста FRB пришли к выводу, что только продукты, обладающий сильной активностью в тесте RRB, представляют реальный терапевтический интерес.

Поэтому, если продукт имеет активность, превышающую 1000 в тесте FRB, то нет необходимости проводить другие испытания, так как в этом случае имеет значительно меньший интерес с точки зрения исследуемой активности.

Результаты приведены в табл.2.

Результаты показывают, что продукты примеров 2, 3 и 4 являются намного более активными, чем контрольный продукт А.

Формула изобретения

1. Имидазобензодиазипины общей формулы

где R₁ фенил, циклоалкил с 4 -6-атомами углерода или группа общей формулы

где R₄ водород или группа C₁-C₅-алкил;
R₅ водород или группа C₁-C₅-алкил;
R₆ водород или C₁ C₅-алкил, фенил, галоген, алкоксикарбонил с 2 5 атомами углерода, циано, амидо, моно- или диалкиламидо, в которой алкил содержит 1 5 атомов углерода;
R₂ и R₃, одинаковые или различные, водород, C₁ - C₅-алкил или цикло-C₃-C₅-алкил или R₂ и R₃ вместе C₃-C₅-алкилен;
X и Y, одинаковые или различные, водород, галоген, нитро, азидо, нитрил, трифторметил, алкил или алкокси с 1-3 атомами углерода,
или их аддитивные соли с кислотами.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3