Способ получения рацемических или стереоизомерных производных нафталинили азанафталинкарбоксамидов

 

СВОЗ СОВЕТСКИХ

СоаЕЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУВЛИК

OQ> (11) с.р

Ю

/ с

kg. е

< ф « ге

« СН2 В +=H где АиВв

< группа

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3682598/23-04 (22) 23,12.83 (31) 8221758 (32) 24.12.82 (33) FR (46) 30.08.86е Бюл. Р 32 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Мари-Кристин Дюброюк, Repap

Роже Ле Фюр и Кристиан Луи Альбер

Рено (PR) (53) 535.781.785.07(088,8), (56) Бюлер K., Пирсон Д, Органичес= сие синтезы. Ч, Il, N.: Мир, 1973, с. 388. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКИУ ИЛИ СТЕРЕОИЗОМЕРНЫХ ГРОИЗВОДН11Х

НАФТАЛИН- ИЛИ АЗАНАФТАЛИНКАРБОКСАМИДОВ общей формулы 1 со NR в

А азот, линейная или р азв етвленная С, -Сб -алкилгруппа, фенильная группа, С>-Сбциклоалкилгруппа, фенилалкилгруппа, алкильная часть которой содержит

1-3 атома углерода, линейная или разветвленная С<-Сб-алкилгруппа, фенильная группа, С>Сб цикпоалкилгруппа фе нилалкилгруппа,алкильная ее часть которой содержит

1-3 атома углерода, или

Ю W С 07 В 215/50, 215/52, 239/„4

401/04, 401/06, 403/06, С р7 11 413/

/06 // А 61 K 31/535 где n=0,1,2 или 3, R< и R êðîìå того, могут образовывать вместе с атомом азота, с которым они соединены, гетероциклический радикал с 5, 6 или 7 звеньями, который может содержать другой гетероатом, выбранный среди азота и кислорода, и нести один или два заместителя, выбранных среди С< -C>-ал" килгрупп, гидроксигруппы, оксогруппы и гидроксиалкилгруппы, алкильная часть которых содержит 1-3 атома углерода, Z — фенильная группа, пиридил, ти-. азолил-2-или фенильная группа, замещенная одним или двумя заместителями, взятыми среди галогенатомов, С<-С -алкил, С,-С -алкокси и трифторметилгрупп, Х и У вЂ” водород или галоген, С<-С,— алкилгруппа, нитро- или трифторметилгруппа, либо А — группа СН,  — азот, Х, У, Z, R< и R имеют укаэанные значения, либо А и  — группы СН, R< — линейная или разветвленная Ср-Сб-алкилгруппа, фенил, С>-С,- -циклоалкил, фенилалкилгру па, алкильная часть которой содержит 1-3 атома углерода, Р— линейная или разветвленная

С,-С вЂ” ал;илгруппа, фенил, С>--Сб -циклоалкил, фенилалкилгруппа, алкиль ная часть которой имеет 1-3 атома углероде, или (СЩИ -Qg — Hãäå п имеет указанные значения<

1255050

СΠ— м1

R, и R, могут, кроме того, образовывать вместе с атомом азота, с которым они соединены, гетероциклический радикал с 5, б или 7 звенья ми, который может содержать другой гетероатом, выбранный среди азота и кислорода, и нести один или два заместителя, выбранных среди С -С -алкилгрупп, гидрокси-, оксо-, гидроксиалкилгрупп, алкильная часть которых содержит 1-3 атома углерода, Z Х и У имеют указанные значения, либо А — азот  — группа СН, Z

Х и У имеют указанные значения, R< фенильная группа, С -С -циклоалкил, фенилалкилгруппа, алкильная часть которой содержит 1-3 атома углерода, R — фенильная группа, С -Сб-циклоалкил, фенилалкилгруппа, алкильная часть которой содержит 1-3 атома yrлерояа, или (Cog-(N Нгие и имеет указанные значения, R< и R< могут, кроме того, образовывать вместе с атомом азота, с которым они соединены, пирролидинил, пнперидин морфолин, 1,2,3,6-тетрагидропиридил, 2,3,4,5,6,7-гексагидроацепинил, 4 — оксопиперидин или пиперидинрадикал, замещенный одной или двумя С<-Сэ-алкилгруппами, или гидроксигруппой в позиции 3 или 4, гидроксналкилгруппой, алкнльная часть которой содержит 1-3 атома углерода, или R< и R могут быть разными

С, -C -алкилгруппами, о т л и ч аю шийся тем, что для получен<<я соединения формулы 1, где А, В, К<р ЕФэ Хр Z H У имеют .Указанные

Изобретение относится к способу получения рацемических или стереоизомерных производных нафталин или аэанафталинкарбоксамидов, обладающих биологической активностью.

Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами. значения, осуществляют реакцию амина общей формулы II г" ц с соединением формулы III где У, У, Е, А, В, R< и К имеют указанные значения

W — алкоксигруппа с низшим алкилом, хлор или алкоксикарбонилоксигруппа с низшим алкилом, а для получения соединения формулы где А, В, Х, У, Z R имеют укаэанные значения,. à Rq — группа— (СЩд — ЗНрстщестеляют реакцию амина общей формулы IV

М1

HN N — СН -С6Н

СН g с соединением формулы V

СΠ— 4 х где Х, У, Z, А, Вр R <, и имеют указанные значения;

W — алкоксигруппа с низшим алкилом, хлор или алкоксикарбонилоксигруппа с низшим алкилом, и подвергают полученное таким обра" зом соединение дебенэилированию.

Пример 1 ° Получение N,N-Диэтил-2-фенил-4-хинолинкарбоксамида.

Доводят до кипения 30 r 2-фенил.-4-хинолинкарбоновой кислоты в

100 мл тионилхлорида. После кипячеI ния в течение 1 ч тионилхлорид выпаривают, остаток обрабатывают

100 мл толуола, который снова выпа1255050 4

Пример 4. 1 — f?-Фенил-4-хинолил) -карбонил-пиперидин получают согласно примеру 3 исходя из 8 r

2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты, 24 мл тионилхлорида и 8,16 г пиперидина, После перекристаллизации остатка из диизопропилового эфира выделяют

8,7 r 1-(2-фенил-4-хинолил)-карбонило

-пиперидина, плавящегося при 104 С.

Пример 5. 4-(2-фенил-4-хинолил1-карбонил-морфолин получают согласно примеру 3 исходя из 8 г 2-cbeHrUr-4-хинолинкарбоновой кислоты,.24 мл тионилхлорида и 8,3 г морфолина, После перекристаллизации из эта" нола получают 8 г 4-(2-фенил-4-хинолил)-карбонил-морфолина, плавящегося при 124 С, Пример 6, N,N-Диэтил-2-(4-хлорфенил|-4-хинолинкарбоксамид получают согласно примеру 3 исходя из 5 r 2-(4-хлорфенил) -4-хинолинкарбоновой кислоты, 15 мл тионилхлорида и 18 мл диэтиламина, После перекристаллизации полученного остатка из диизопропилового эфира выделяют 4,2 г N,N-диэтил-2-(4-хлорфенил-4)-хинолинкарбоксамида, плавящегося при 105 С.

2- (4-Хлорфенил) -4-хинолинкарбоновая кислота может быть получена по известному способу, ривают. К полученному остатку добав- ляют 100 мл толуола, затем при перемешивании добавляют 70 мл диэтиламина. Кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем выливают реакционную смесь в 500 мл воды.

Декантируют органическую фазу. Bодную фазу экстрагируют 3 раза 150 мл этилацетата. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. После кристаллизации полученного остатка из диэтилового эфира и перекристаллизации из изопропилового спирта получают 18 r N,N-ди- 5 этил-2-фенил-4-хинолинкарбоксамида, плавящегося при 110 С.

Пример 2. N,N-Диэтил-2-(2-пиридил| -4-хинолинкарбоксамид получают согласно примеру 1 исходя из 20

15 r 2- (2 — пиридил)-4-хинолин карбоновой кислоты, 45 мл тионилхлорида и 6 мл диэтиламина, После перекристаллизации остатка из диизопропилового эфира получают

14,5 r N,N-диэтил-2- (2-пиридил-4!.--хинолинкарбоксамида с т,пл. 100 С.

2- (2-Пиридил1 -4-хинолинкарбоновая кислота может быть получена по известному способу, 30

Пример 3, Получение 1- 2-(2-пиридил) -4-хинолил)-карбонил-пиперидина.

Кипятят с обратным холодильнйком в течение 1 ч 3 г 2-(2-пиридил)—

-4-хинолинкарбоновой кислоты и 10 мл тионилхлорида. Тионилхлорид выпаривают., остаток обрабатывают 100 мл толуола и снова выпаривают. Затем добавляют к полученному остатку

20 мл толуола, после чего по каплям и при перемешивании добавляют 3,5 мл пиперидина. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Геакционную смесь .затем выливают в 50 мл воды.

Органическую фазу декантируют и водную фазу экстрагируют три раза

100 мл этилацетата. Органические фа-. зы объединяют, про;ывают три раза по 30 мл водой, сушат над"сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении.

После перекристаллизации полученного остатка из этилацетата получают 2,9 г 1-(2-(?-пиридил)-4-хинолил J

-карбонил-пиперидина, плавящегося при

158 С.

Пример 7. N,N-Диэтил-2-(4-метокси-фенил)-4-хинолинкарбоксамид получают согласно примеру 3 исходя из 5 г 2-(4-метокси-фенил) -4-хинолинкарбоновой кислоты, 15 мл тионилхлорида и 18,4 мл диэтиламина.

После перекристаллизации остатка из диизопрогилового эфира выделяют

3,8 г N,N-диэтил-2- (4-метоксифенил1-4-хинолинкарбоксамида плавящегоо

У ся при 128 С.

2-f4-Метокси-фенил)-4-хинолинкарбоновая кислота может быть получена по известному способу, П р и и е р 8, При получении N,N-диэтил-2-(2-хлорфенил)-4 †хинолинкарбоксамида согласно примеру 3 исходя из 5 г 2-(2-хлорфенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты, 15 мл тионилхлорида и 12,7 мл диэтиламина.

После перекристаллизации остатка из диизопропилового эфира выделяют

3,2 r N,Идиэтил-.2-(2-хлорфенил)-41255050

3

-хинолинкарбоксамида, плавящегося при 130 С.

2- 12-Хлорфенил) -4-хинолинкарбоновая кислота может быть получена по известному способу.

Пример 9. N N-Диэтил-2-(3-трифторметил-фенил)-4-хинолинкарбоксамид получают по примеру 3 исходя из 6 г 2- 13-трифтор-метилфенил)-4-хинолинкарбоновой кислоты, 10

18 мл тионилхлорида и 1 8,5 мл диэтиламина.

После перекристаллизации остатка из диизопропилового эфира выделяют 5,2 r N,N-диэтил-2-(3-три- 15 фторметил-фенил1-4-хинолинкарбокс-. о амида, плавящегося при 100 С.

2-(3-Трифторметил-фенил)-4-хинолинкарбоновая кислота может быть получена по известному способу.

Пример 10. N,N-Диэтил-2-j4-фтор-фенил) -4-хинолинкарбоксаМид получают согласно примеру 3 исходя из 5 г 2- j4-фтор-фенил)-4-хинолин— карбоновой кислоты, 15 мл тионил- 25 хлорида и 19,2 мл диэтиламина.

После хроматографирования остатка на силикагеле с помощью элюента, образованного смесью гексана с этилацетатом (70:30), и перекристаллиза- 30 ции таким образом полученного продукта из диизопропилового эфира выделяют 0,86 г И,N äèýòèë-2-(4-фтор-фенил) -4-хинолинкарбоксамида, плавящегося при 114 С.

2- (4-Фтор-фенил1 -4-хинолинкарбоновая кислота может быть получена по известному способу.

Пример 11. 1-12-Фенил-4-хинолин) -карбонил-пирролидин получают согласно примеру 3 исходя из

10 г 2-фенил-4-хинолннкарбоновой кислоты, 30 мл тионилхлорида и

10,3 мл пирролидина. Таким образом выделяют после перекристаллизации ос-45 татка из изопропанола 5,6 r 1-12-фенил-4-хин олил) к ар б о нил- пир р олидин а, о плавящегося при 128 С.

Пример 12. N,N-Диэтил-6,7-диметокси-2-фенил-4-хинолинкарбокс- 50 амид получают согласно примеру 3 исходя из 2,5 г 6,7-диметокси-2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты, 8 мл тионилхлорида и 8,2 мл диэтиламина.

Таким образом получают 2,9 r N,N- 55

-диэтил-6,7-диметокси-2-фенил-4-хинолинкарбоксамида в виде масла, которое в ацетоне превращается в свой хлоргидрат путем добавления раствора соляной кислоты в эфире. После перекристаллизации и ацетона вещество (хлоргидрат) имеет точку плавления, равную 140 С.

6,7-Диметокси-2-фенил-4-хинолинкарбоновая кислота может быть получена по известному способу.

Пример 13. N,N-Диэтил-б-метил-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид получают согласно примеру 3 исходя из

3,2 r 6-метил-2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты, 15 мл тионилхлорида и 12,5 мл диэтиламина.

После перекристаллизации остатка из диизопропилового эфира получают

3,1 r N,N äèýòèë-6-метил-2-фенил-4-хинолинкарбоксамида, плавящегося при 120 С.

6-Метил †2 †ф-4-хинолинкарбоновая кислота может быть получена по известному способу.

Пример 14. N N-Диэтил-8-нитро-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид получают согласно примеру 3 исходя из

32 r 8-нитро-2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты, 9 мл тионилхлорида и

11,5 мл диэтиламина.

После перекристаллизации остатка из смеси циклогексана с этилацетатом (1:1) выделяют 2,45 г N,И вЂ” диэтил-8-нитро-2-фенил-4-хинолинкарбоксамида, о плавящегося при 138 С, 8-Нитро-2-фенил-4-хинолинкарбоновая кислота может быть получена по известному способу, Пример !5, N-Метил-N — 11-метил-пропил)-2- (2-хлорфенил) -4-хинолин-карбоксамид получают по примеру

3 исходя из 5,7 г 2-(2-хлорфенил -4-хинолинкарбоновой кислоты, 15 мл тионилхлорида и 15 мл И-метил-2-бутанамина, Получают после перекристаллизации остатка из диизопропилового эфира

5 г И-метил-N-11-метилпропил1-2- (2-.

"хлорфенил)-4-хинолинкарбоксамида, о плавящегося при 118 С, 1

Пример 16, N,N-Ди-(1 †метил-пропил1 2-1? -хлорфенил) -4-хинолин-карбоксамид получают согласно примеру 3 исходя из 2,83 г 2- (2-хлорфенил) -4-хинолинкарбоновой кислоты, 10 мл тионилхлорида и 5,16 г N-!1вЂ,метилпропил)-2-6утанамина, После первого хроматографирования остатка на силикагеле с помощью смеси циклогексана с этилацетатом

1255050

55 (1:1) в качестве элюанта, затем после второго хроматографирования под давлением на силикагеле с помощью смеси циклогексана с этилацетатом (7:3) в качестве элюанта получают

1,8 r N,N-ди-(1-метилпропил1-2-12-хлорфенил) -4-хинолинкарбоксамида, о плавящегося при 120 С.

Пример 17. N-Этил-N-(1 †метилпропил1-2- (2-хлорфенил!-4-хинолинкарбоксамид получают согласно примеру 3 исходя из 2,8 г 2-(2-хлор.фенил) -4-хинолинкарбоновой кислоты, 10 мл тионилхлорида и 4 г N-этил-2-бутанамина.

После перекристаллизации остатка из диизопропилового эфира получают

0,9 г N-этил-N- (1-метилпропил1-2— )2-хлорфенил)-4-хинолинкарбоксамио да, плавящегося при 95 С.

Пример 18. 1 — (2-(?-Хлорфенил)-4-хинолил)-карбонил-пиперидин получают согласно примеру 3 исходя из 2,8 r 2-(2-хлорфейил)-4-хинолинкарбоновой кислоты, 10 мл тионилхлорида и 3,4 г пиперидина.

После перекристаллизации остатка из этилацетата выделяют 2,1 г 1 †f2— (2 — хлорфенил) -4-хинолил) карбонило

-пиперидина, плавящегося при 129 С.

Пример 19. N,N-Диэтил-2- (?-тиазолил) -4-хинолинкарбоксамид получают согласно примеру 3 исходя из 0,8 г 2-(2-тиазолил) -4-хинолинкарбоновой кислоты, 20 мл тионилхлорида и 10 мл диэтиламина, После хроматографирования остатка на силикагеле, используя в качестве элюанта смесь хлороформа с этилацетатом (9:1), выделяют 0,3 г М,N-диэтил-2-(?-тиазолил -4-хинолино карбоксамида, плавящегося при 97 С, 2- f?-Тиазолил|-4-хинолинкарбоновую кислоту получают путем воздействия изатина (1,4"117 моль) на 2-ацетил-тиазол (1,3 10 моль) в среде, образованной 30 мл водного 6н. раствора гидроксида калия и 10 мл этанола, при температуре кипения с обратным холодильником. Она имеет т.пл. 250 С.

2-Ацетил-тиазол может быть получен по известному способу.

Пример 20. N N-Диэтил-3-фенил-1-нафталинкарбоксамид получают согласно примеру 3, используя

5 r 3-фенил-1-нафталинкарбоновой кислоты вместо 3 г 2-(2-пиридил -4-хинолинкарбоновой кислоты, 20 мл тионилхлорида вместо 10 мл тионилхлорида и 4,5 мл диэтиламина в 25 мл пиридина вместо 3 5 мл пиперидина в 20 мл толуола. После перекристаллизации из гексана получают 3,4 г

N N-диэтил-3-фенил-1-нафталинкарбоксо амида, который плавится при 65 С.

1-Фенил-1-нафталинкарбоновую ки-!

О слоту можно получать по известному способу. !

Т. р и м е р 21. N-Метил †- (1-метил-пропил) -3-фенил-1-нафталинкарбоксамид, получают согласно примеру 20

15 исходя из 4,3 г 3-фенил-1-нафталинкарбоновой кислоты, 20 мл тионилхлорида и 1,5 r N-метил-2-бутанамина в

20 мл пиридина. После перекристаллизации из петролейного эфира полу20 чают 2,8 г N-метил-N-(1-метилпропил)-З-фенил-!-нафталинкарбоксамида,плавящегося при 125 С, Пример 22. N N-Диэтил-2-12-хлорфенил) -4-хинолинкарбоксамид получают согласно примеру 3 исходя из 2,16 r 2; 2-хлорфенил)-4 -.хиназолинкарбоновой кислоты и 10 мл тионилхлорида, затем 10 мл диэтиламина в 20 мл толуола. После перекристаллиЗО зации из диизопропилового эфира получают 2,2 r N,N-диэтил-2-(2- хлорфе-. нил) -4-хиназолинкарбоксамида, плавяо щегося при 124 С, !

2- (2 — Ллорфенил) -4-хиназ олинкарбо-

35 новую кислоту можно получать следуюо щим образом, При 90 С в течение 1 ч

30 мин нагревают смесь 15 r N-фенил-2-хлор-бензамида и 11 мл тионилхло40 рида. Удаляют избыток тионилхлорида путем отгонки при пониженном давлении и добавляют 7 г этилцианоформиата и 18,2 г тетрахлорида олова. Доводят о до 140 С в течение 10 мин, охлажда45 ют, выливают реакционную смесь в смесь метиленхлорида и воды, промывают органическую фазу водой, высушивают ее над сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Путем хроматографирования остат50 ка на силнкагеле с помощью смеси циклогексан:этилацетат (9:1) в качестве элюанта выделяют 7 г продукта, который обрабатывают при кипении

10 мл 5н. гидроксида натрия и 30 мл этанола, Удаляют этанол путем отгонки при пониженном давлении, обрабатывают остаток водой и эфиром. Путем подкисления водной фазы получают 2,3 r

9 12550

2- 2-хлорфенил11 -4-хиназопинкарбоновой"кислоты, плавящейся при 171 С.

Пример 23. I- t2-Фенил-4-хи1 нолил1-карбонил-пиперазин получают . следующим образом, Кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч 30 г 2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты в 90 мл тионилхлорида, Тионилхлорид выпаривают, остаток обрабатывают 100 мл 10 диэтилового эфира и снова выпаривают. Остаток порциями добавляют в перемешиваемый раствор 51,6 r пиперазина в 250 мл метиленхлорида. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор затем обрабатывают 500 мл метилепхлорида и .400 мл воды..Органическую фазу отделяют и водную фазу промывают 3 раза 100 мл метиленхлорица. Органичес- 2р кие фазы объединяют, промывают

150 мл воды, высушивают над сут1ьфатом магния и выпаривают при пониженном давлении.

Остаток обрабатывают 200 мл вод- 25 ного О,lн. раствора уксусной кислоты. Нерастворившуюся часть отфильтровывают, промывают 3 раза по 20 мл водного О,lн. раствора уксусной кислоты. Фильтрат и промывные растворы объединяют и подщелачивают добавлением концентрированного раствора гидроксида калия, и экстрагируют

3 раза 150 мл метиленхлорида. Органическую фазу промывают 3 раза 60 мл воды, высушивают над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента смесь толуола с диэтиламином (9:1).

Таким образом полученное сырое основание растворяют в этаноле, затем превращают в его дихлоргидрат путем добавления раствора соляной кислоты в эфире. После перекристаллизации из этанола получают 2,4 г дихлоргидрата 1- (2-фенил-4-хинолил)-карбонил-пиперазина, плавящегося выше 250 С.

Пример 24. Получение N,N-диэтил-2-(4-метил-фенил)-4-хинолинкарбоксамида.

К 5,5 мл диэтиламипа в 50 мл без- 55 водного тетрагидрбфурана при комнатной температуре и в атмосфере азота добавляют 22,5 мл 1,6 М раствора

50 10 бутиллития в гексане. После перемешивания в течение 15 мин охлаждают до 0 С, затем медленно вводят 5,25r этил-2-(4-метил-фенил)-4-хинолинкарбоксилата. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем медленно при комнатной температуре и при перемешивании добавляют уксусную кислоту вплоть до обесцвечивания и по-. лучения желтого цвета раствора, После этого добавляют 100 мл воды, вы" паривают тетрагидрофуран при пониженном давлении и экстрагируют

3 раза 100 пп этилацетата. Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси циклогексан/этилацетат (80:20) в качестве элюанта, После перекристаллизации таким образом выделенного сырого продукта из диизопропилового эфира получают 1,1 г N,N-диэтил-2- f4-метил-фенил1-4-хинолино карбоксамида,плавящегося при 145 С.

Этил-2- (4-метил-фенил) -4-хинолинкарбоксилат может быть получен воздействием этанола на 2-14-метил-фенил1-4-хинолинкарбоновую кислоту в присутствии концентрированной серной о кислоты, Он имеет т ° пл. 52 С.

2-(4-Метил-фенил1 -4-хинолинкарбоновая кислота может быть получена по известному способу, Пример 25..N,N Äèýòèë-2-фе-нил-4-хиназ олинкарбоксамид получают— согласно примеру 24 исходя из 2,9 г этил-2-фенил-4-хиназолинкарбоксилата, 3 мл диэтиламина, 10 мл 1,6 M раствора бутиллития в гексане и 10 мл тетрагидрофурана. После перекристаллизации из этанола получают 2,2 r N,N-диэтил-2-фенил-4-хиназолинкарбоксо амида, плавящегося при 1?7 С.

Этил-2-фенил-4-хиназолинкарбоксилат может быть получен по известному способу, избегая гидролиза до кислоты. Он имеет т.пл. 55-56 С, 0

TI р и м е р 26. 1- ((2-Фенил-4-хиназолинил}-карбонил)-пирролидин получают по примеру 24 исходя из 3 г этил-?-фенил-4-хиназолинкарбоксилата, 3 мл пирролидина, 15 мл 1,6 M раствора бутиллития в гексане и 25 тетрагидрофурана. После перекристаллизации из этанола получают 2,1 г 1- ((2-фенил-4-хиназолинил)-карбонил)-пирролидина, плавящегося при 153 С °

1 I

Пример 27. 1 — ((2-Фенил-4-хиназолинил) -карбанил) -пиперидин получают па примеру 24 исходя из 3,3 r этил-2-фенил-4-хиназолинкарбоксилата, 2,5 мл пиперидина, 15 мл 1,6 M раст- вора бутиллития в гексане и 20 мл тетрагидрофурана. После перекристаллизации из этанола получают 2,6 г

1-((2-фенил-4-хиназолинил)-карбонил)— о

-пиперидина, плавящегося при 160 С. 10

Пример 28. 4 в ((2-Фенил-4-хиназолинил)-карбонил)-морфолин получают па примеру 24 исходя из 3,1 г этил-2-фенил-4-хиназолинкарбоксилата, 2 мл морфолина, 15 мл 1,6 М раствора 15 бутиллития в гексане и 20 мл тетрагидрофурана. После перекристаллизации из этанала получают 3 г 4— ((2-фенил-4 — хиназолинил)-карбонил)— о

-морфолина, плавящегося при 148 С, 20

Пример 29. 1 †(2 — Фенил-4-хиназолинил)-карбонил) -4-пиперидинол получают по примеру 24 исходя из 2 r этил-2-фенил-4-хиназолинкарбоксилата, 1,4 r 4-пиперидинала, 25

18 мл I 6 М раствора бутиллития в гексане и 30 мл тетрагидрафурана.

После перекристаллизации из смеси метанола с метиленхлоридом получают

2,1 г 1 в j(2-фенил-4-хиназолинил)—

-карбонил1 -4-пиперидинала, плавяще— о гася при 209 С.

Пример 30, 2,3,4,5,6,7-Гексагидра-1 в ((2 — фенил-4-хиназалинил)—

-карбонил) азепин получают по примеру 24 исходя из 3 г этил-2-фенил-4-хиназолинкарбоксилата, 2,8 мл

2,3,4,5,6,7-гексагидро-азепина, 15 мл 1,6 M раствора бутиллития в гексане и 20 мл тетрагидрофурана. 40

После перекристаллизации из этанала получают 2 г 2,3,4,5,6,7-гексагидро- lf(2-фенил-4-хиназолинил) -карбо,нил1-азепина, плавящегося при 140 С. о

Пример 31. 4-Метил-1-((2-фе- 45 нил-4-хиназалинил)-карбанил1-пиперидин получают по примеру 24 исходя из 3 r этил-2-фенил-4-хиназолинкарбоксилата, 2,95 мл 4-метил-пиперидина, 15 мл 1,6 М раствора бутиллития в гексане в 20 мл тетрагидрофурана. После перекристаллизации из этанола получают 1 r 4-метил-1(2-фенил-4-хиназолинил)-карбонил1— о

-пиперидина, плавящегося при 138 С. 7

Пример 32. Метил-1- 1(2-фенил-4-хиназолинил)-карбанил)-пиперидин получают по примеру 24 исходя

12 из 3 г этил-2-фенил-4-хиназолин карбоксилата, 3 MJI 3-метил-пиперидина, 15 мл 1,6 М раствора бутиллития в гексаче и 20 мл тетрагидрафурана. После перекристаллизации из диизопрапилавога эфира получают

1 r 3-метил-1 в ((2 — фенил-4-хиназоли— нил) -карбонил1 -липеридина, плавящегося при 116 С.

Пример 33. 2-Метил-1-((2—

-фенил-4-хиназолинил) -карбонил) -пиперидин получают по примеру 24 исходя из 3 r этил-2-фенил-4-хиназолинкарбоксилата, 3 мл 2-метил-пипе-. ридина, 15 мл 1,6 N раствора бутиллития в гексане и 20 мл тетрагидрофурана, После перекристаллизации из этанола получают 1,7 г 2-метил-1 — ((2-фенил-4-хиназалинил)-карбонил) -пиперидина, плавящегося при

150 С.

Пример 34, 1-((2-Фенил -4-хиназалинил) -карбанил)-3-пиперидин-метанол получают па примеру 24 исходя из 3 r этил — 2-фенил-4-хиназолинкарбоксилата, 2,9 r 3-пиперидин-метанола, 31 мл 1,6 М раствора бутиллития в гексане и 20 мл тетрагидрофурана. После перекристаллизации из этилацетата получают 1 r 1-j(2-фенил-4-хиназолинил) -карбонил1-3-пиперидин-метанола, плавяшегася при

142 С, Пример 35, Получение N,N-диэтил-6-хлор-2-j4-хлор-фенил|-4-хинолинкарбаксамида.

К 3 мл диэтиламина в 15 мл безводного тетрагидрофурана добавляют при комнатной температуре и в атмосфере азота 12,5 мл 1,6 Ы раствора бутиллития в гексане. После перемешивания в течение часа охлаждают до

-65 С, затем медленно вводят 3,4 r этил-6-хлор-2-(4-хлорфенил1-4-хиналинкарбоксилата в 15 мл тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 2,5 ч о при -65 С, затем вводят 4 мл ледяной уксусной кислоты, оставляют реакционную смесь для того, чтобы температура среды повысилась до — IO С, добао вляют 50 мл воды и оставляют температуру повышаться да комнатной. Вы паривают тетрагидрофуран, экстрагируют нерастворимую часть 3 раза

50 мл этилацетата. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении.

1?55050

Полученный остаток хроматографируют на силикагеле смесью циклогексан:хлороформ (50:50) в качестве элюанта. После перекристаллиэации из этилацетата таким образом полученного сырого продукта получают 1,1 г

N,N-диэтил-б-хлор-2-14-хлорфенил)—

-4-хинолинкарбоксамида, плавящегося при 173 С.

Этил-6-хлор-2- j4-хлорфенил) -4- 10

-хинолинкарбоксилат может быть получен воздействием этанола на 6-хлор-2-(4-хлорфенил1-4-хинолинкарбоновую ,кислоту в присутствии концентрированной серной кислоты, Он имеет т.пл.

130 С.

6-Хлор-2-14-хлорфенил) -4-хинолинкарбоновая кислота может быть синтезирована согласно известному способу.

П р и и е р 36, N,N-Диэтил-2- (3- 20

-хлорфенил)-4-хинолинкарбоксамид получают по примеру 35 исходя из 4,3 мл диэтиламина, ?О мл 1,6 М раствора бу-, тиллития в гексане и 3,2 г метил-2— (3-хлорФенил)-4-хинолинкарбоксилата. Б5

Тогда получают 3,4 г N N-диэтил-2-(3-хлорфенил| -4-хинолинкарбоксамида, который превращают в его хлоргидрат добавлением к раствору продукта в ацетоне раствора соляной кислоты в диэтиловом эфире. После перекристаллизации из смеси этанол:диэтиловый эфир (?:1) этот хлоргидрат имеет т.пл. 165 С.

Метил-2- (3-хлорфенил)-4-хинолин35 карбоксилат может быть получен воздействием метанола на 2- (3-хлорфенил1-хинолинкарбоновую кислоту в присутствии концентрированной серной о, кислоты. Он имеет т.пл. 101 (;. @

2- (3-Хлорфенил -4-хинолинкарбоновая кислота может быть получена по известному способу .

Пример 37. N,N-Диэтил-2-(З, 4-дихлорфенил)-4-хинолинкарбоксамид

$5 получают по примеру 35 исходя из

5 мл диэтиламина, 23 мл 1,6 М раствора бутиллития в гексане и 4 r этил-2-(3,4-дихлорфенил1-4-хинолинкарбоксилата. После трех перекри<таллизаций остатка из изопропанола выделяют 2,5 г N,N-диэтил-2- t3,4-дихлор-<вменил)-4-хинолинкарбоксамида, о плавящегося при 170 С.

Этил-2-(3,4-дихлорфенил14-хинолинкарбоксилат может быть получен воздействием этанола на 2-(3,4-дихлор-фенил) -4-хинолинкарбоновую кислоту в присутствии концентрированной серной кислоты, Он имеет т.пл.

74 С, 2-(3,4-Дихлор-фенил) -4-хинолинкарбоновая кислота может быть получена по известному способу.

Пример 38. N,N-Диэтил-2-(2-фторфенил)-4-хинолинкарбоксамид получают по примеру 35 исходя из

27 мл диэтиламина,12,5 мл 1,6 М раствора бутилития в гексане и 2 г этил-2-12-фторфенил) -4-хинолинкарбоксилата. После перекристаллизации остатка из диизопропилового эфира выделяют 2 r N,N-диэтил-2-(2-фторфенил| -4-хинолинкарбоксамида, плавяо щегося при 9?. С.

Зтил-2-(2-фтор-Женил)-4-хинолинкарбоксилат может быть получен воздействием этанола на 2- 1?-фтор-фенил) -4-хинолинкарбоновую кислоту в присутствии концентрированной а серной кислоты. Он имеет т,пл, 86 С.

2- t2-Фторфенил)-4-хинолинкарбоновая кислота может быть получена по известному способу.

Пример 39, Получение 1-It2-(2-хлорфенил)-4-хинолил)-карбонил)-2,6-диметилпиперидина, Кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч 5,7 г 2-(2-xпoрфенил)-4- хинолинкарбоновойкислоты и 15 мл тионилхлорида. Выпаривают тионилхлорид, остаток обрабатывают 40 мл толуола и снова выпаривают.

Затем добавляют к полученному остатку 50 мл толуола, после чего по каплям вводят 6„78 г 2,б-диметил-пипериднна при перемешивании. Перемешивают в течение часа при комнатной температуре, отфильтровывают осадок и фильтрат выпаривают при пониженном давлении, Остаток обрабатывают 50 мл воды и 50 мл хлороформа.

Органическую фазу декантируют и водную фазу экстрагируют 50 мл хлоро- форма. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении.

После перекристаллизации полученного ос атка из этилацетата получают

3,8 r 1- (?-(2-хлорфенил)-4-хинолин)-карбонил)-2,6-диметил-пиперидина, о плавящегося при 163 С.

Пример 40. Получение N N-диизобутил-2- (2-хлорфенил)-4-хинолинкарбоксамида.

)50 16

-4-хинолинкарбоновой кислоты. Перео мешивают в течение часа при О С, Раствор выпаривают при пониженном давлении, Остаток обрабатывают 100 мл метиленхлорида. Органическую фазу промывают 3 раза 100 мл воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении.

После перекристаллизации остатка из ацетонитрила выделяют 7,9 г N,N-диметил-?-фенил-4-хинолинкарбоксамида, плавящегося при 158 С.

Пример 43. N-Метил-N-(1-метилпропил) -2-фенил-4-хинолинкарбокс-. амид получают по примеру 42 исходя иэ 10,7 r хлоргидрата хлорангидрида 2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты и 10,5 г М -метил-2-бутанамина в 75 мл метиленхлорида. После перекристаллизации из ацетонитрила . выделяют 10,1 r N-метил-И- tl-метилпропил)2-фенил-4-хинолинкарбоксамио да, плавящегося при 146 С, Пример 44. 2-Фенил-4-((1,2, 3, 6-тетрагидро-1-пиридил) -карбонил)-хинолин получают по примеру 41 исходя из 10 г 1,2,3,6-тетрагидропиридина в 75 мл метиленхлорида и

2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты.

Полученное основание растворяют в диэтиловом эфире, затем превращают в его хлоргидрат добавлением раствора соляной кислоты в этаноле. После перекристаллизации из этанола выделяют 7 г 2-фенил-4-((1, 2, 3,6-тетрагидро-l-пиридил) -карбонил)-хинолина в виде хлоргидрата,имеющего нечеткую точку плавления между

130 и 140 С.

Пример 45. Р -Бензил-111-метил-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид получают по примеру 41 исходя из 14,5 г бензилметиламина в 100 мл метиленхлорида и 9,1 г хлоргидрата хлорангидрида 2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты, После перекристаллизации иэ ацетонитрила выделяют 7 r N-бензил-N-метил-2-фенил-4-хинолинкарбоксамида о

1 плавящегося при 106-110 С, 15 1 25.5(Кипятят с обратным холодильником в течение часа 2,8 r 2- (2-хлорфенил)—

-4-хинолинкарбоновой кислоты в 10 мл тионилхлорида. Выпаривают тионилхлорид, остаток обрабатывают 40 мл толуола и снова выпаривают. Тогда добавляют к полученному остатку

20 мл толуола и прикапывают при перемешивании раствор 5,16 к диизобутил-. амина в 20 мл толуола. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, выпаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают 50 мл хлороформа и 100 мл воды. Органическую фазу декантируют, высушивают 15 над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении.

Полученный остаток растворяют в

100 мл этилацетата, органическую фазу экстрагируют 100 мл lн. раствора 20 уксусной кислоты, промывают 4 раза

100 мл воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Полученный. остаток обрабатывают ацетоном и после добавления 25 раствора хлористого водорода в эфире выделяют 1,5 г хлоргидрата Г1,N-диизобутил-2-(2-хлорфейил)-4-хинолинкарбоксамида, плавящегося при 124 С.

Р

Пример 41. Получение N-метил-N-фенил-2-фенил-4-хинолинкарбоксамида.

K раствору 12,8 г 11 -метиланилина в 75 мл метиленхпорида, охлажденномудо 0 С, при перемешивании порциями о в течение 15 мин добавляют 10,7 r хлоргидрата хлорангидрида 2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты. Перемешивают 2 ч 30 мин при 10 С. Полученный раствор промывают 120 мл 40

20 -ного раствора уксусной кислоты в воде. Уксуснокислый раствор экстрагируют 100 мл метиленхлорида. Органи° ческие фазы объединяют, промывают ,3 раза 100 мл воды, сушат над суль-. фатом магния и выпаривают при пониженном давлении.

После перекристаллизации остатка из ацетонитрила, получают 9,1 N-метип-N-фенил-2-фениг-4-хинолинкарбоксо амида, плавящегося при 141 С.

Пример 42, Получение N N-диметил-2-фенил-4-хинолинкарбоксамида.

К перемешиваемому раствору 18,9 г

N,N-диметиламина в 100 мл метиленО хлорида, охлажденному до 0 С, в течение часа порциями добавляют 10,7 r хлоргидрата хлорангидрида 2-фенилПример 46. N-Циклогексил-N-метил-2-фенил-4-хинолинкарбоксамид получают по примеру 41 исходя из 9,1 г хлоргидрата хлорангидрида

2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты и 13,5 r И -метил-циклогексиламина в 100 мл метиленхлорида.

17 12550

После перекристаллнзации иэ ацетонитрила получают 9,3 г 11-циклогексил-N-метил-2-фенил-4-хиналинкарбоксамидар плавящегося при 168 С. о

r р и гл е р 47. Получение N-этил-N- t(4-пиперидил)-метил) -2-Фенил-4-хиналинкарбокаамида.

К перемешиваемому раствору 9,1 r хлорангидрида 2-фенил-4-хинолинкарбоновой кислоты и 8,4 мл триэтилами- 10 на в 100 мл толуола медленно при комнатной температуре добавляют раствор 7 r N -этил-(1-бензил-4-пиперидил1 -метанамина в 50 мл толуола. Перемешивают в течение ч при комнат- 15 ной температуре. Реакционную смесь выливают в 100 мл воды, талуол выпа. ривают при пониженном давлении. Затем добавляют 200 мл эфира. Оргапическуго фазу Декантируют, ваДную Фазу 20 экстрагируют 100 мл эфира. Органи" ческие фазы объединяют, прамьизают

2 раза 50 ил 1)адь1, =.атем экстра1 ируют 3 раза па 20 мл водным 2Н. раствором соляной кисти)гы. Водную кислую 25

t фазУ пг Омываю i ЯГ)и1- Ом р,t IÎE)ÎÄßT, pE1 да значат)ия 10 добавлением концентрирОва)пга ГО ра (твар11 1 11д1)оксида нат рия t1 экстра111р)1от 3 1)а))а 1 50 mx эфира, М и1)иую фазу п1)о)ргывагот 3 раза

50 мл вацы и концентрируют при пониженном Давлении Получают Tol"да

12 г N-.ý Tiië-1Ч- ((1-бензил-4-пипери,цил)"-ггетип -2-фенил-4-хинолинкарбокс-. амида. 35

11ибензили1)аграние осуществлл1от с)1едующим образам.

11агревагот до растворения 9,6 г

N"-этил--Ы--((1 бензил-4-пиперидил)-ME=

Щ тил1-2--фейил-4-хнналинкарбаксамида в ?00 мл этанала, Пас)ге охлаждения этот растьор добавлягот 9,2 мл 4 5 н ю э 1 а11011ьиага 1)аствора соллно11 кггслотыр 2„9 г содержащего 107, пал" ладил угля в ка гестве катализатора .и 1,7 r ацетата натрия. Гпдр11ру)от при пере11е111нв,-1ни11 при 60 С пац давлением нОДОРоДар Равны" ИОРмальномУ Давлен -Io (1 бар) в течение 5 ч. По истечении 5 t1 (тогда каличест1:о абсар-,5 бэиРОваииого НОДОРада составит 470 мп) р удаляют катализатор отфильтравываниемр выпарива)от этанол ОтганкОЙ при пониженном давлении, остаток обрабать вагот 200 мл воды, доводят рП 55 да 10 добавлением .концентрированного

E раствора гидроксида натрия H экстрагируют 3 раза 100 мл эфира. Органн50 18 ческую фазу промывают 3 раза 50 мл воды, сушат над еульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении.

Таким образом получают 5 r N-этил-N- ((4-пиперидил)-метил)-2-фенил-4-хинолинкарбоксамида, который растворяют в ацетоне и превращают в монохлоргидрат добавлением раствора солянои кислоты в эфире. Этот моноо хлоргидрат имеет т.пл. 219 С.

N-Этил-11-бензил-4-пиперидил)-метанамин может быть получен восстановлением N этил-1-бензоил-4-пиперидинкарбоксамида (Зр10 моль) с помощью алюминийгидрида лития (6 » 1,0 моль) в 100 мл тетрагидрофурана.

N-Этил-1-бензоил-4-пиперидинкарбоксамид может быть получен воздействием тионилхлорида (6,7 10 моль) на 1-бепзаил-4-пиперидинкарбойовую кислоту (4 5 10 моль) в 100 мл хлороформа и путем реакции таким образом полученного лорангидрида киспоты с 0,22 моль этиламина в

30 мл толуола.

1-Бензоил-4-пиперидинкарбоновая кислота может быть получена воздействием бензаилхпорида (0,85 моль) на 4-пиперидинкарбоиавую кислоту (0.85 моль) в присутствии 103-нога раствора карбоната калия(3300 мл).

Этот продукт имеет т.пл. 134 С.

JI р и м е р 48, получение N-этил"

-N- (4-пипер11дил) — 2-фенил-4-хинолинкарбоксамида.

Е перемешиваемай суспензии 17,5 r хлоранг11дрида 2-фенил-4-хинолинкарбанавой кислоты в 250 мл толуола добавляют медленно 16 мл триэтиламина. затем в течение 30 мин раствор

12рб г М -этил-1-бензил- 4-пиперидинамина í .50 мл толуола. Перемешива1от 4 ч при комнатной температуре.

Реакционную среду выливают в

250 мл воды, талуол выпарива)от путем отгоики пад вакуумом и добавляют

200 мл диэтиловаго эфира. Органическуго фазу декантируют, водную фазу экстрагируют 2 раза 200 мл диэтилового эфира. Органические Фазы объединяют, промывают 2 раза 50 мл воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют путем отгонки при по-. ниженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве,элюанта, смесь толуол:диэтиламин 19:1) . Таким образом полуN-Этил-1-бензил-4-пиперидинамин может быть получен восстановлением

N-ацетил-1-бензил-4-пиперидинамина (6,4 ° 10 моль) литийалюминийгидридом

-2 (0,128 моль) в 200 мл тетрагидрофурана. N-Анетил-1-бензил-4-пиперидин-55 амин может быть получен воздействием ацетилхлорида (1,15 10 моль) на

1-бензил-4-пиперидинамин (1,05>

19 I чаюг 25 г N этил-N t l бензин-4-пиле ридил) -2-фенип-4-хинолинкарбоксамида,.

Дебензилирование осуществляют следующим образом, К перемешиваемому раствору 17 г

М-этил-N- (1-бензил-4-пиперидил) -2-фенил-4-хинолинкарбоксамида в

340 мл толуола добавляют 8 г 2,2,2-трихлор-этил-хлорформиата. Кипятят с обратным холодильником в течение

6 ч, добавляют еще 1,6 г 2,2,2-трихлорэтилхлорформиата и кипятят 2 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь выливают в 300 мл воды, подщелачивают с помощью водного 2н, раствора гидроксида натрия и экстрагируют 3 раза 150 мл этилацетата, Органическую фазу промывают 2 раза

50 мл воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении.

К полученному маслу добавляют

450 мл этанола, затем 200 мл водного 6 н. раствора гидроксида калия. г

Перемешивают в течение нескольких минут, затем нагревают при темпера- туре кипения с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 ч.

После выпаривания этанола при пониженном давлении реакционную смесь обрабатывают 300 мл воды, затем

180 мл водного 6 н. раствора соляной кислоты и экстрагируют 3 раза

200 мл хлороформа. Органическую фазу промывают 2 раза 50 мл воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении, Остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюанта смесь толуол:метанол:диэтиламин (9:1:1}. Таким образом выделяют 3,3 г N-этил-N- (4-пиперидил) -2-фенил-4-хинолинкарбоксамида, Это соединение растворяют в этаноле, затем превращают его в монохлоргидрат добавлением раствора соляной кислоты в эфире. Монохлоргидо рат имеет т.пл. выше 250 С.!

О

) l" f I к 1,> моль) в 1(10 мл х;, ор< и орма в при

-t сутствии триэтиламина (1,05 10 молю.), 1I р и и е р 49, N- )òrUr-N — 1?- (4-пиперидил) -этил) — 2-фенил-4-хпнолинкарбоксамида.

К перемешиваемой суспензии 8,3 г хлорангидрида 2-фенил-4-хинолинкарбоновой «ислоты в 50 мл толуола добавляют 6,7 мл триэтиламина, затем в течение 30 мин раствор 6 r N -этилT — (1-белзил-4-пиперидил -этанамина в

50 мл толуола. Перемешивают 20 ч при комнатной температуре. Выливают реакционную смесь в 100 мл воды, выпарийают толуол путем отгонки при пониженном давлении, обрабатывают

200 мл диэтилового эфира, добавляют 0,8 мл триэтиламина. Органическую фазу декан:ируют, водную фазу экстрагируют 2 раза 100 мл диэтилового эфира. Органические фазы объединяют, промывают 2 раза 30 мл воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюанта, смесь циклогексан:диэтиламин (9:11 .

Таким образом получают 9,7 r N-этил-N- (2- 1-бензил-4-пиперидил)-этил)-2-фенил-4-хинолинкарбоксамида.

Дебензилирование осуществляют следующим образом.

К перемешиваемому раствору 5,8 г

N-этил-N-(2-1-бензил-4-пиперидил)—

-этил-2-фенил-4-хинолинкарбоксамида в 100 мл толуола добавляют 2,5 г

2,2,2-трихлор-этил-хлорформиата. Кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в 100 мл воды, подщелачивают с помощью водного 2н. раствора гидроксида натрия и экстрагируют 3 раза

100 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 2 раза 30 мл воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении.

К полученному маслу добавляют

150 мл этанола, затем при перемешивании 64 мл водного 6 н. раствора гидроксида калия. Нагревают 2 ч при температуре кипения с обратным холодильником, затем перемешивают 15 ч при комнатной температуре, Добавляют в реакционную среду 100 мл воды, этанол выпаривают отгонкой при пониженном давлении, добавляют еще

100 мл воды, затем экстрагируют 3 раза 150 мл диэтилового эфира и 150 мл

1255050

22 метиленхлорида, Органические фазы объединяют, экстрагируют 4 раза по

?5 мл водным 1 н. раствором уксусной кислоты. Уксуснокислую фазу доводят до рН 10 добавлением водного 2 н.

5 раствора гидроксида натрия и экстрагируют снова 3 раза 50 мл метиленхлорида. Органическую фазу промывают

30 мл воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном дав- 1Р ленин. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюанта смесь толуол:диэтиламин (9:1), Таким образом выделяют 2,2 r . N-этил-N- f2-(4-пиперидил)-этил)-2- 15

-фенил-4-хинолинкарбоксамида. Это соединение превращают в этаноле в его .монохлоргидрат, Последний имеет т.пл. равную 210 С.

N-Этил-1-бензил-4-пиперидил-этан- 2р амин может быть получен путем восстановления N- этил-(1-бензоил-4-пиперидил) -ацетамида (2,9 10 моль) литийалюминийгидридом (5,8 10 моль) в 100 мл тетрагидрофурана. 25

N-Этил- (1-бензоил-4-пиперидил)-ацетамид может быть получен воздействием тионилхлорида (6 10 моль) на (1-бензоил-4-пиперидил) -уксусную кислоту (4 10 моль) в 100 мл хлоро- Зр форма и воздействием таким образом полученного хлорангидрида кислоты на 0,2 моль этиламина в 130 мл толуола. (1-Бензоил-4-пиперидил)-уксусная кислота может быть получена воздействием бензоилхлорида (1,2 ° 10 моль) на калиевую соль (4-пиперидил)-уксусной кислоты (10 моль) при 0 С в воде (100 мл), Она имеет т.пл. 137 С.4р

Пример 50, N-Этил-N-(3-(4-пиперидил)-пропил) -?-фенил-4-хинолинкарбоксамид получают согласно примеру 48 исходя из 32 r хлорангидрида 2-фенил-4-хинолинкарбоновой ки- 45 .слоты в 250 мл толуола, 12,3 мл триэтиламина и 11,4 r N-этил-(i-бензил-4-пиперидил)-пропанамина в 50 мл толуола, Таким образом получают 21 г

М-этил-N-(3-(1-бензил-4-пиперидил)-пропил1-2-фенил-хинолинкарбоксамида.

Дебензилирование осуществляют как и в примере 48 исходя из 21 r N-этил-И- (3-1-бензил-(4-пиперидил)-пропил)-2-фенил-4-хинолинкарбоксами-55 да в 400 мл толуола, 9 r 2,2,2-трихлор-этилхлорформиата, затем

245 мл водного 6 н. раствора гидроксида калия в. 550 мл этанола. После хроматографии остатка на силикагеле, используя в качестве элюанта смесь толуол:диэтиламин (9:1), выделяют 10 r N-этил-N-(3-(4-пиперидил)-пропил) -2-фенил-4-хинолинкарбоксамида, который превращают в этаноле в его метансульфонат добавлением этанольного раствора метансульфокислоты. Метансульфонат имеет а т,пл. 164 С, N-Этил- (1-бензил-4-пиперидил) -пропанамин может быть получен восстановлением N-этил-CT бензоил-4-пиперидил)-пропионамида (3,4» 10 моль) с помощью литийалюминийгидрида (6,9 10 моль) в 200 мл тетрагидрофурана.

N Ýòèë-(1-бензоил-4-пиперидил)—

-пропионамид может быть получен воз-г действием ионилхлорида 8,6 10 моль) на (1-бензоил-4-пиперидил)-пропионовую кислоту в 150 мл хлороформа, и действием таким образом полученного хлорида к :.слоты на 2,85 моль этиламина в 150 мл толуола.

N-Бензоил-4-пиперидин-пропионовая кислота может быть получена по известному способу, Пример 51. Получение N-метил-N- (1-метилпропил) -3-фенил-1-изохинолинкарбоксамида. ,/

К 2,4 г 3-фенил-1-изохинолинкарбоновой кислоты в 100 мл хлороформа добавляют 1,1 г триэтиламина. Охлажо дают до 10 С и добавляют 1,21 г этилхлорформиата. После перемешивания в течение 40 мин добавляют 1,1 r

11-метил-2-бутанамина и перемешивают 4 ч при комнатной температуре °

Промывают органическую фазу водным насыщенным раствором карбоната натрия, высушивают ее над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси циклогексан:этилацетат (7:3) в качестве элюанта и рекуперированный продукт перекристаллизуют из диизопропилового эфира. Таким образом получают 1,36 r N-метил-N- (1-метилпропил) -3-фенил-1-изохинолин0 карбоксамида, плавящегося при 125 С после перекристаллизации из диизо пропилового эфира.

3-Фенил-1-изохинолинкарбоновая кислота может быть получена из 1-метил-3-фенил-изохинолина. С помощью N-бромсукцинимида сначала полу23 l чают 1-дибромметил-3-фенил-изохинолин, который затем окисляют с помощью нитрата серебра сначала в нейтральной среде, затем в основной о среде. Эта кислота имеет т.пл. 134 С

Пример 52. Получение 1. — ((2-фенил-4-хиназолинил)-карбонил)-4-пиперидин-этанола.

Нагревают при 150 С в течение о

4 ч 1,7 r этил-фенил-4-хиназолинкарбоксилата и 8 г 4-пиперидин-этанола, После oxs:àæäåíèÿ добавляют воду и экстрагируют этилацетатом.

Сушат органическую фазу над сульфатом магния и выпаривают ее досуха при пониженном давлении. Хроматографируют остаток на силикагеле с помощью этилацетата в качестве элюанта и перекристаллизуют рекуперированный продукт из диизопропилового эфира, Получают продукт 0 5 r 1- ((2-фенил-4-хиназолинил)-карбонил)-4-пиперидинэтанола, плавящегося при

146 С, Пример 53. Получение 1-((2-фенил-44-хиназ олинил) -карбонил) -4-пиперидинона. о

В атмосфере азбта и при 0 С 37 мл

1,6 M раствора бутиллития в гексане добавляют к 7,5 мл 1,5-диокса-8-аза-спиро(4,5) -декана в 30 мл безводного тетрагидрофурана. Спустя

30 мин добавляют этил 8 r 2-фенил-4-хиназолинкарбоксилата в виде раствора в 30 мл безводного тетрагидрофурана. После 2 ч при комнатной температуре добавляют воду и экетрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу промывают вбдой, высушивают ее над сульфатом магния и выпаривают ее досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 100 мл ацетона и 20 мл концентрированной .соляной кислоты и перемешивают 5 ч при комнатной температуре.

Разбавляют водой, экстрагируют водную фазу метиленхлоридом, промывают органическую фазу 1 н, раствором гидроксида натрия, затем водой, вы-! сушивают ее над сульфатом магния и выпаривают ее досуха при пониженном давлении. Получают 1 r продукта, который хроматографируют на силикаге» ле с помощью смеси толуол:диэтил:амин (95:5) в качестве элюанта. Рекуперируют 4,5 r продукта, который перекристаллизуют иэ смеси циклогексан:этилацетат (1:Ij. Таким об!

35 где С вЂ” используемая концентрация з

Н-диаз епама;

К вЂ” константа сродства, характерная для диазепама, LC о — концентрация продукта, необходимая для получения

50%-ного ингибирования связывания Н-диаэепама. э

Сродство соединений формулы I к рецепторным перебральным участкам б нзодиазецинов определяется на мембранах головного мозга крысы по методу MÎHLKR и др.

Сродство соединений формулы к рецепторным участкам периферического типа определяется на мембранах почки крысы.

Получены следующие результаты:

Сродство к рецепторным участкам перебрального типа

Продукты по К;(рМ) примеру

0,05

0,16

255050 24 разом получают 2,3 r 1-12-фенил-4-хиназолинил) -карбонил -4-пиперио динона, плавящегося при 161 С.

Пример 54. N N-Диэтил-2-фенил-8-трифторметил-4-хинолинкарбоксамид получают согласно примеру 4 исходя из 10 r 2-фенил-8-трифторметил-4-хинолинкарбоновой кислоты, 30 мл тионилхлорида и 16,2 мл диэтил10 амина.

После хроматографирования на силикагеле смесью циклогексан:этилацетат (70:30) в качестве элюанта и перекристаллизации иэ смеси диизо15 пропилового эфира с петролейным эфиром (8:3) выделяют 9,2 г N,N-диэтил-2-фенил-8-трифторметил-4-хинолинкарбоксаьптда, плавящегося при 114 С.

Р

2-Фенил-8-трифторметил-4-хинолин20 карбоновая кислота может быть получена по известному способу.

Данные элементного анализа приведены в таблице, Фармакологические свойства. Средство к рецепторным участкам бензо" диазепинов измеряется способностью продуктов заменять содержащий тритий диазепам (Н-диазепам) íà его участ3 ке (месте) связывания и выражается

З0 величиной К1 в микромолях (pM) которая рассчитывается по формуле

ЬС т

Х = — --—

1+С/К

25

1255050

0,04

0,09

0,21

0,13

0,33

0,39

0,09

0,07

0,31

0,40

0,27

30 тарный анализ, Ж

99,7

99,7

5

11

24

26

27

38

49

53

Хлордиазепоксиды 0,08

Сродство к рецепторным участкам периферического типа

Продукты по К;(аМ) примеру

8 0,117 !

О 0,160

15 0,031

16. 0,072

17 0,009

18 0,360

20 0,002

21 0,058

22 0i 270

37 0,1Л

39 0,054

43 0,100

51,. 0,045

Диазепам 0,043

Rî 5 4864 0,004

Токсикологические свойства .. Острые токсичности соединений формулы

1 определяли у самца мьппи перорально. LD рассчитывали после трех дней наблюдения по кумулятивному методу J.J,REED Mohleretal.

Соединения формулы 1 ведут себя как относительно мало- токсичные вещества по отношению к мыши, поскольку 1.П соединений составляет 2001000 мг/кг.

Терапевтическое использование.

Предлагаемые лекарственные средства, содержащие соединение формулы 1 или смесь стереоизомерных соединений, отвечающих формуле f ипи соль такого соединения, или смесь стереоизомерных соединений с фармацевтически совместимой кислотой, ассоциированные с фармацевтически приемлеьым зксципиентом, могут быть использованы в терапии человека для лечения тревожных состояний и легочных, почечных, сердечно-сосудистых или циркуляторных расстройств. Они.могут

10 быть выполнены в виде таблеток, капсул, желатиновых капсул, суппозиторий, растворов для инъекции или для перорального применения и т.д.

Дозировка зависит от искомых эф15 фектов и используемого пути введения.

Например, перорально она может составлять 10-500 мг активного вещества в день с унитарными дозами, доходящими до 2-100 мг активного вещества.

20 Сродство к рецепторным центрам ! церебрального типа

Соединения по К;(рМ) примеру

2 0,39

7 0,49

13 1

23 0,17

28 1

29 0,64

32 0,43

34 1,05

36 0,57

50 0,52

Сродство к рецепторным центрам

35 периферического типа

Соединения по К;(М) примеру

19 0,90

29 0,90

40 30 0,54

31 1,44

32 0,38

33 0,33

36 0,29 5 44 0,90

45 0,21

46 1,62

52 2

27

1255050

99,7

99,8

99,6

99,7

99,9

99,5

99,6

100,2

99,0

99,6

99,3

99,4

18

99,4

20

22

24

100,3

100,4

100,2

100,0

100,3 ииолалжеиие таелицы

Рассчитано: С 65,59, Н 5,47;

N 13,50 0 5,14, S 10,29

Найдено: С 65,4, Н 5,5; N 13,4;

05,2, S 103

Рассчитано: С 83,17, H 6,93;

N 4,62, 0 5,28

Найдено: С 83,2, Н 6,9 N 4,5;

0 5,5

Рассчитано: С 83, 28, Н 7, 26, N 4,42, 0 5,05

Найдено: С 83,2, Н 7,3, Н 4,4;

0 5,2

Рассчитано: С 67,16, Н 5,30, N 12,37, CE 10,46

Найдено: С 66,9, Н 5,3, Н 12,4;

Cg 10,6

1255050

99,4

99,8

99,7

99,2

100,2

99,6

99,8

100 9

99,8

34

99,7

99,7

100,6

99,4

38

99,7

40

99,9

99,7

43

45

100,1

100, 6

100,3

99,5

99,3

99,6

99,0

100,0

100,4

100,2

100,4

100,3

Продолжение таблицы

1255050

Продолжение таблицы

99,7

Редактор А.Лежннна

Заказ 4730/59 Тираж 660 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 (г

Рассчитано: С 67,74, Н 5,11, N 7,53 F 15,32

Найдено: С 67,5, Н 5,1, N 7,4, F 15,2 I

Составитель Г.Жукова

Техред И.Попович Корректор М.Самборская